Колоректальный рак — это рак толстой и прямой кишки, иногда собирательно называемый колоректальным раком. Это третий по распространенности рак в США с точки зрения заболеваемости и смертности. В Китае заболеваемость колоректальным раком в 2012 году оценивалась в 16,9 на 100 000 мужчин и 11,6 на 100 000 женщин, а смертность — 9,0 на 100 000 и 6,1 на 100 000 соответственно; и показатели заболеваемости и смертности будут продолжать расти.
Колоректальный рак чаще встречается у мужчин старше 50 лет, а семейный анамнез, курение, ожирение, употребление алкоголя и отсутствие физических упражнений являются факторами риска развития колоректального рака. Всемирная организация здравоохранения недавно объявила переработанное мясо (мясо, которое было посолено, вяленое, ферментированное, копченое и т.д.) канцерогенным из-за убедительных доказательств того, что оно может вызывать рак толстой кишки.
Для того чтобы снизить риск развития колоректального рака, некоторые факторы риска могут быть устранены путем изменения образа жизни, затем следует раннее выявление заболевания с помощью расширенных скрининговых тестов, таких как фекальная оккультная кровь и колоноскопия, также большой интерес представляет использование лекарственных препаратов для профилактики колоректального рака.
Одним из самых обсуждаемых препаратов для профилактики колоректального рака является аспирин. Молекулярный механизм, с помощью которого аспирин предотвращает колоректальный рак, неясен, но преобладает мнение, что он связан с уменьшением выработки простагландиноподобных провоспалительных веществ путем ингибирования циклооксигеназы. Некоторые исследования показывают, что аспирин может снизить заболеваемость колоректальным раком, однако применение аспирина может также повысить риск развития кровотечений. Чтобы проиллюстрировать роль и риск аспирина в профилактике колоректального рака, приведем несколько примеров из литературы.
I. Общая популяция
Роль аспирина в общей популяции без истории колоректального рака, семейного аденоматозного полипоза или синдрома Линча разделяет последний отчет о систематическом обзоре, предоставленный Kaiser Permanente для Целевой группы по профилактическим услугам США (USPSTF) в сентябре 2015 года (PMID: 26491758). В отчет вошли 14 рандомизированных контролируемых исследований и 7 когортных исследований. Результаты этих исследований позволили ответить на такие вопросы, как.
1. снижает ли регулярное применение аспирина в общей популяции смертность от колоректального рака или общую смертность.
Для оценки влияния аспирина на общую смертность было использовано 11 рандомизированных контролируемых исследований по профилактике ишемической болезни сердца. В этих исследованиях медиана продолжительности наблюдения составила от 4,2 до 8,2 лет, применяемая доза аспирина — от 75 мг/день до 1200 мг/день, а продолжительность применения — от 1 до 10,5 лет. Обобщение результатов этих исследований показало снижение общего риска смерти на 6% в течение первых 10 лет применения аспирина.
Для оценки влияния аспирина на смертность от колоректального рака были использованы результаты четырех рандомизированных контролируемых исследований по профилактике ишемической болезни сердца. В эти исследования были включены 14 033 пациента, и их результаты показали, что длительное применение аспирина (от 0 до 20+ лет) снижает смертность от колоректального рака примерно на 33%. Ограниченные данные позволяют предположить, что на этот эффект аспирина влияет в основном продолжительность приема, а не доза.
Для пациентов с предшествующими аденомами толстой кишки влияние аспирина на общую смертность и смертность от колоректального рака не может быть определено из-за малого количества или отсутствия исследований, которые можно было бы включить.
2. снижает ли регулярное употребление аспирина в общей популяции заболеваемость колоректальным раком.
Для оценки влияния аспирина на заболеваемость инвазивным колоректальным раком в общей популяции было использовано шесть рандомизированных контролируемых исследований, которые включали в общей сложности 75 980 пациентов. Указанные дозы аспирина в этих исследованиях варьировались от 75 мг/день до 1200 мг/день, а средний период наблюдения составил 6 лет.
Четыре исследования показали отсутствие изменений в заболеваемости колоректальным раком в течение первых 10 лет применения аспирина. Три исследования показали, что применение от 100 мг до 1200 мг аспирина ежедневно или через день снижает заболеваемость колоректальным раком примерно на 40% через 10 лет. В целом, длительное применение аспирина (от 0 до 20+ лет) снижает заболеваемость колоректальным раком примерно на 20-24%.
Кроме того, аспирин в основном снижает риск развития рака проксимального отдела толстой кишки, а не дистального. Нет существенной разницы в дозе аспирина, если она превышает 75 мг в день или каждый второй день; поэтому низкая доза аспирина (менее 325 мг) является достаточной, и увеличение дозы может не потребоваться.
Влияние аспирина на заболеваемость колоректальным раком у пациентов, у которых были аденомы толстой кишки, невозможно определить из-за небольшого количества исследований, которые можно было включить, и противоречивых результатов.
3. снижает ли регулярное применение аспирина в общей популяции частоту возникновения колоректальных аденом.
Только одно когортное исследование было включено для общей популяции и только три рандомизированных контролируемых исследования были включены для пациентов с предыдущими аденомами. Из-за небольшого количества включенных исследований отчет не является окончательным в этом отношении.
4. Каковы риски регулярного применения аспирина в общей популяции.
Желудочно-кишечные кровотечения являются одним из рисков длительного применения аспирина. 11 соответствующих исследований были включены в данный отчет, большинство из которых показали повышенный риск кровотечений из ЖКТ при применении аспирина. Из-за различий в определениях кровотечения и критериях включения в исследования, обобщить эти результаты не представлялось возможным.
К тяжелым желудочно-кишечным кровотечениям относили те кровотечения, которые требовали переливания крови, госпитализации, приводили к смерти или хирургическим операциям и т.д. Объединение восьми исследований, включенных в этот отчет (всего 37 451 случай), показало, что риск тяжелого кровотечения из ЖКТ был на 94% выше в группе аспирина, чем в контрольной группе. В отличие от этого, на риск фатального желудочно-кишечного кровотечения аспирин не оказал существенного влияния.
Внутричерепное кровоизлияние и геморрагический инсульт были другими рисками, связанными с применением аспирина. В отчет вошли 11 из 12 исследований РКИ (84 681 случай), которые показали более высокий или равный риск внутричерепного кровоизлияния в группе аспирина по сравнению с контрольной группой. В результате комбинированной оценки риск внутричерепного кровоизлияния в группе аспирина был повышен на 53% по сравнению с контрольной группой.
В 11 РКИ сообщалось о риске геморрагического инсульта, и почти все эти исследования показали более высокий риск геморрагического инсульта в группе аспирина по сравнению с контрольной группой. В совокупности включенные исследования показали, что аспирин повышает риск геморрагического инсульта примерно на 47%.
II. Пациенты с диагнозом колоректального рака
Мы хотели бы поделиться с вами четырьмя недавними работами о том, могут ли пациенты с диагнозом колоректального рака получить пользу от применения аспирина.
1. Аспирин и рецидив колоректального рака
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании Ishikawa H et al. (Gut. 2014 Nov;63(11):1755-9) изучалось влияние аспирина на частоту рецидивов после трансэндоскопической резекции колоректальных аденом и аденокарцином. В исследование были включены 311 пациентов, группа аспирина получала 100 мг/день аспирина в течение 2 лет подряд. Исследование показало, что применение аспирина снижает риск рецидива колоректальных опухолей (аденомы и карциномы) примерно на 40%. Интересно, что дальнейший анализ показал, что применение аспирина снижает риск рецидива опухоли на 63% у некурящих, но увеличивает риск рецидива опухоли более чем в два раза у курящих. Особо следует отметить азиатскую (японскую) популяцию в этом исследовании.
2. Аспирин и метастазирование колоректального рака
Rothwell PM и др. (Lancet. 2012 Apr 28;379(9826):1591-601.) проанализировали данные пяти британских исследований по аспирину. Анализ 775 таких пациентов с опухолями показал, что в группе аспирина метастазировало на 41% меньше опухолей, чем в контрольной группе, причем в группе аспирина метастазировало на 64% меньше опухолей, чем в контрольной группе пациентов с колоректальным раком. Для пациентов с опухолями, которые не имели отдаленных метастазов на момент первой диагностики опухоли, у пациентов в группе аспирина риск последующего метастазирования опухоли был снижен на 55% по сравнению с контролем, при этом риск последующего метастазирования у пациентов с колоректальным раком в группе аспирина был снижен на 74%. Низкодозовый аспирин с медленным высвобождением и высокодозовый аспирин были сопоставимы в снижении метастазирования опухоли.
3. аспирин и риск смерти у пациентов с колоректальным раком
Li P и др. (Gut. 2015 Sep;64(9):1419-25.) в своем мета-анализе сравнили влияние применения аспирина до и после диагностики колоректального рака на выживаемость пациентов. Объединение 11 исследований, включенных в их исследование, показало, что у пациентов с колоректальным раком, которые использовали аспирин после постановки диагноза, общий риск смерти был на 16% ниже; однако значительного влияния на риск смерти от колоректального рака в зависимости от заболевания не наблюдалось. Применение аспирина до диагностики не изменило общий риск смерти или специфический для заболевания риск смерти от колоректального рака после постановки диагноза.
Ye XF et al. (Br J Cancer. 2014 Nov 25;111(11):2172-9) в своем мета-анализе, с другой стороны, обнаружили, что применение аспирина после диагностики колоректального рака снижает общий риск смерти на 26%. Этот анализ также показал, что применение аспирина после постановки диагноза снижает общий риск смерти, независимо от того, применялся ли аспирин до постановки диагноза. Однако при приеме аспирина не наблюдалось снижения риска смерти от колоректального рака, специфического для данного заболевания.
III. Пациенты с наследственным колоректальным раком
Наиболее распространенными наследственными формами колоректального рака являются семейный аденоматозный полипоз (FAP) и синдром Линча. Семейный аденоматозный полипоз (FAP) — это наследственное заболевание, вызванное мутацией в гене APC на хромосоме 5 и проявляющееся множественными аденоматозными полипами в толстой кишке. Без вмешательства почти у всех пациентов полипы со временем перерождаются в злокачественные и становятся колоректальным раком. Синдром Линча — это наследственный неполипозный колоректальный рак, вызванный мутациями в гене белка восстановления несоответствия, проявляющийся в виде семейного скопления колоректального рака и других сопутствующих опухолей.
1. Аспирин и полипы при ФАП
Злокачественная трансформация колоректальных аденом происходит почти у 100% пациентов с FAP без вмешательства, а пациенты с FAP составляют около 1% больных колоректальным раком. Из-за небольшого количества пациентов с ФАП очень мало известно об эффективности аспирина при ФАП.
В работе Burn J et al (Cancer Prev Res (Phila). 2011 May;4(5):655-65.) в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании (CAPP1), исследователи оценили роль аспирина и резистентного крахмала (неперевариваемый углевод, который действует как субстрат для ферментации пробиотиков в кишечнике) в уменьшении кишечных полипов при FAP. В исследовании приняли участие 133 пациента в возрасте от 10 до 21 года с ФАП, не перенесших колоректальную операцию. Пациенты в группе аспирина принимали аспирин в дозе 600 мг/день в течение от 1 до 12 лет, при этом явного эффекта аспирина в уменьшении количества и размера полипов у пациентов с ФАП не наблюдалось. Результаты анализа подгрупп показали значительное уменьшение среднего максимального диаметра аденомы в группе аспирина (3 мм) по сравнению с контрольной группой (6 мм) только у тех пациентов, которые принимали препарат в течение >1 года (p=0,02). В отличие от этого, никакого влияния резистентного крахмала на аденомы у пациентов с FAP обнаружено не было.
В другом рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 34 пациента с FAP, опубликованном Ishikawa H et al. (Cancer Med. 2013 Feb;2(1):50-6), пациенты в группе аспирина получали 100 мг/день аспирина в течение 6-10 месяцев. Полученные ими результаты свидетельствуют о том, что аспирин может помочь замедлить рост и развитие колоректальных аденом у пациентов с FAP, однако побочные эффекты в виде язв и кровотечений требуют повышенного внимания.
2. Аспирин и колоректальный рак при синдроме Линча
В другом международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании (CAPP2), проведенном Burn J et al. (Fam Cancer. 2013 Dec;12(4):707-18.), исследователи оценивали роль аспирина и устойчивого крахмала в профилактике рака у пациентов с синдромом Линча. Всего в исследовании приняли участие 746 пациентов, несущих причинный ген синдрома Линча, средний период наблюдения составил 55,7 месяцев, пациенты в группе аспирина принимали аспирин в дозе 600 мг в день. Результаты показали, что аспирин существенно не снижал заболеваемость колоректальным раком в течение среднего периода лечения 29 месяцев; однако аспирин снизил заболеваемость колоректальным раком на 63%, когда срок наблюдения был продлен до 4 лет. Влияние резистентного крахмала на развитие рака у пациентов с синдромом Линча не обнаружено.
В другом ретроспективном исследовании, включавшем 1858 пациентов (J Natl Cancer Inst. 2015 Jun 24;107(9). pii: djv170.), исследователи обнаружили, что применение аспирина или ибупрофена в течение от 1 месяца до 5 лет снижает риск развития колоректального рака на 51% и 62%, соответственно, и что риск колоректального рака снижается примерно на 75% при длительности применения более 5 лет, изучив историю опухолей и историю приема лекарств включенных в исследование людей.
Итого: 1. Для снижения риска заболеваемости и смерти от колоректального рака в общей популяции аспирин может потребоваться применять более 10 лет, а применение аспирина сопровождается повышенным риском желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений. Поэтому врачам лучше взвесить все за и против использования аспирина для профилактики колоректального рака в зависимости от пациента.2. Для пациентов с диагнозом колоректального рака аспирин может помочь уменьшить количество рецидивов и метастазов, а также снизить общий риск смерти. Поэтому можно рассмотреть возможность долгосрочного применения аспирина, если нет явных противопоказаний к его использованию.3. Действие аспирина у пациентов с FAP и синдромом Линча менее изучено, но учитывая потенциальную пользу аспирина даже в общей популяции и высокий риск колоректального рака у этих двух групп пациентов, можно также рассмотреть возможность долгосрочного применения. При любом применении аспирина следует помнить о риске осложнений, таких как желудочно-кишечные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния.