В настоящее время рак легких является одной из самых смертоносных опухолей во всем мире, причем 80% пациентов страдают от немелкоклеточного рака легких (NSCLC). Благодаря разработке и применению химиотерапии и молекулярно-направленных препаратов, а также разработке многопрофильной и комплексной модели лечения, результаты лечения NSCLC улучшились, но общий прогноз пациентов все еще плохой. В последние годы, благодаря углубленному изучению молекулярной биологии опухолей, лечение NSCLC становится все более индивидуализированным. Мультидисциплинарное лечение играет все более важную роль.
Адъювантная химиотерапия при немелкоклеточном раке легкого
В 1995 году исследовательская группа NSCLC Research Collaborative Group (1) опубликовала мета-анализ восьми клинических исследований 1 394 пациентов, получавших послеоперационную комбинированную химиотерапию, который выявил общее отношение рисков (HR) 0,87 (p=0,08) для платиносодержащих схем, т.е. снижение риска смерти на 13%, и показал увеличение 2-летней выживаемости на 3% (95% доверительные границы: 0,5%-7%) для пациентов, получавших химиотерапию. Полученные результаты вызвали обеспокоенность онкологов относительно возможности химиотерапии снизить риск смерти. Эти результаты вызвали интерес онкологов к адъювантной химиотерапии при НСКЛК, и с тех пор был проведен ряд клинических испытаний для оценки роли адъювантной химиотерапии. В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании адъювантной химиотерапии 979 больных аденокарциномой легких I стадии, проведенном Исследовательской группой по раку легких(2) (LCRG) в Японии, 5-летняя выживаемость составила 84,9% и 75,3% в адъювантной и контрольной группах больных I B стадии, соответственно, при отсутствии статистически значимого улучшения 5-летней выживаемости в адъювантной группе больных I A стадии.
Начиная с 2003 года, серия крупных рандомизированных клинических исследований III фазы подтвердила ценность адъювантной платиносодержащей химиотерапии после полной резекции НСКЛК. Исследование IALT (3) впервые продемонстрировало[w1], что послеоперационная двухлекарственная платиносодержащая химиотерапия второго поколения увеличила 5-летнюю выживаемость пациентов, перенесших операцию, на 4,1%, затем последовали исследования JBR10 (4) и ANITA (5)[w2], соответственно. Исследование CALGB9633[w3] (6) улучшило 4-летнюю выживаемость пациентов с IB стадией NSCLC на 12% с помощью схемы паклитаксел+карбоплатин. Окончательный результат исследования 5-летней выживаемости при последующем наблюдении, хотя и был отрицательным, составил 59% для пациентов в группе адъювантной химиотерапии и 57% в группе только хирургического лечения (P=0,375), при этом медиана выживаемости составила 95 месяцев против 78 месяцев (P=0,10). Это удар по адъювантной химиотерапии при НСКЛК на ранней стадии, особенно при НСКЛК стадии IB. Нужна ли адъювантная химиотерапия при NSCLC стадии IB? Исходя из современных доказательных медицинских данных, адъювантная химиотерапия не должна быть стандартом лечения НСКЛК стадии IB. Однако в стратифицированном исследовании CALGB9633 был сделан вывод, что адъювантная химиотерапия полезна при НСПКЛ IB стадии с первичными опухолями более 4 см, но это лишь ретроспективный анализ данного клинического исследования, и окончательный вывод сделать нельзя, а для подтверждения этого необходимы более целенаправленные рандомизированные клинические исследования III фазы.
Мета-анализ Pignon et al. (7) пяти рандомизированных контролируемых исследований показал, что адъювантная химиотерапия на основе цисплатина значительно увеличивала выживаемость пациентов, причем степень пользы коррелировала со стадией опухоли, наибольшая польза наблюдалась у пациентов со II-IIIA стадией, где 5-летняя послеоперационная выживаемость увеличилась с 43,5% до 48,8%, в то время как у пациентов с IA стадией пользы не было, а эффективность не коррелировала с типом комбинации цисплатина. Не было выявлено корреляции между эффективностью и типом комбинации цисплатина. Мета-анализ также впервые установил важность дозы цисплатина, которая должна превышать 300 мг в сумме; режим винкристин + цисплатин в настоящее время является наиболее оптимальным режимом адъювантной химиотерапии при НСКЛК.
Достижения в минимально инвазивном хирургическом лечении немелкоклеточного рака легкого на ранних стадиях
Минимально инвазивные методы в хирургическом лечении ранней стадии рака легких: Минимально инвазивные методы являются одной из горячих точек в развитии хирургии. При хирургическом лечении рака легких традиционный заднелатеральный открытый разрез требует рассечения мышцы latissimus dorsi и даже передней зубчатой мышцы, что является весьма травматичным, и пациенты испытывают боль после операции, а качество их жизни страдает в той или иной степени. В ходе комплексного лечения рака легких всегда следует придерживаться принципа равного внимания к выживанию и качеству жизни. Минимально инвазивные методы быстро развиваются в лечении ранних стадий NSCLC, а успешное минимально инвазивное лечение не только не снижает выживаемость пациентов, но и значительно улучшает качество их жизни. Хирургия открытой грудной клетки с малым разрезом и сохранением мышц грудной стенки является широко используемым минимально инвазивным хирургическим подходом. В зависимости от расположения опухоли и косметических требований может быть выбран вертикальный подмышечный разрез, боковой передний грудной разрез и задний боковой разрез с сохранением передней зубчатой мышцы (8), при этом длина разреза составляет около 10-15 см. Торакотомия с малым разрезом менее травматична для мышц грудной стенки, разрез быстро заживает, у пациента быстро восстанавливается дыхательная функция и двигательная функция верхних конечностей, сокращается срок пребывания в стационаре. Направление развития хирургических операций при раке легкого (9).
С 1990-х годов телевизионные торакоскопические методики быстро развиваются, и их применение уже не ограничивается лечением доброкачественных внутригрудных заболеваний и местным иссечением опухолей, но также имеет определенное значение в хирургическом лечении ранней стадии рака легких, особенно рака легких I стадии. Разрез грудной клетки при этой процедуре еще больше уменьшается, мышцы грудной стенки остаются в значительной степени неповрежденными, а ребра защищены от внешних тянущих сил. Предварительные исследования показали (10), что телевизионная торакоскопическая лобэктомия при раке легкого I стадии является удовлетворительной, менее инвазивной и приводит к быстрому восстановлению пациента. При стандартной торакоскопической лобэктомии она должна включать полную лобэктомию и раздельное лигирование бронхов, а также сосудов, как это делается при процедуре открытого сердца (11). Показанием для торакоскопической хирургии с телевизионной поддержкой (VATS) является первичный рак легкого I стадии, и Mckenna (11) предполагает, что пожилые пациенты с раком легкого и пациенты с плохим общим состоянием переносят лобэктомию VATS лучше, чем обычную открытую торакотомию. Типичными противопоказаниями к VATS являются: опухоли размером более 6 см, пациенты, получавшие предоперационную адъювантную химиотерапию или предоперационную адъювантную лучевую терапию, патологоанатомически подтвержденные метастазы в подвздошные лимфатические узлы и центральный рак легкого. Существуют споры о том, лучше или хуже операция на открытом сердце, чем VATS, причем противники VATS утверждают, что это небезопасная процедура, нарушающая принцип отсутствия опухоли и не дающая никаких преимуществ перед операцией на открытом сердце. Demmy и Curtis (12) обнаружили, что пациенты, которым проводилось лечение с помощью VATS, имели более короткое пребывание в больнице и быстрее удаляли грудные трубки. . Рандомизированное клиническое исследование из Германии(13) показало значительное снижение послеоперационных осложнений после VATS по сравнению с традиционной открытой грудной клеткой. Японское исследование также пришло к выводу, что стоимость VATS, а также послеоперационная боль были снижены по сравнению с операцией на открытом сердце(14). Отделение торакальной хирургии Шанхайской пульмонологической больницы Университета Тунцзи накопило более зрелый опыт благодаря раннему выполнению лобэктомии VATS, и в своем недавнем отчете они обнаружили(15), что при VATS было меньше осложнений и меньше продолжительность пребывания в стационаре, чем при традиционной открытой грудной клетке. Однако систематическое удаление средостенных лимфатических узлов труднодостижимо в торакоскопической хирургии, а ее долгосрочные результаты требуют дальнейшего изучения и в настоящее время не могут заменить открытые операции на грудной клетке. Минимально инвазивная хирургия рака легких требует небольшой операбельной области для хирурга и сложной интраоперационной анатомии и управления осложнениями, что требует серьезных операционных навыков; требования к хирургической анестезии высоки, и пациенты должны находиться в хорошем состоянии мышечной релаксации во время операции; требуется хорошая аппаратура и оборудование, а стоимость лечения высока.
Новые достижения в молекулярно-направленной терапии
Молекулярная таргетная терапия рака легкого быстро развивалась в последние годы, начиная с небольших молекулярных ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) гефитиниба и эрлотиниба, а затем крупномолекулярного моноклонального антитела к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) бевацизумаба, оба из которых показали многообещающие результаты при распространенном НСКЛК.
Можно ли синергично использовать традиционные цитотоксические препараты и новые таргетные терапевтические средства в адъювантном лечении НСКЛК для устранения микрометастазов и повышения эффективности хирургического вмешательства? Kris и др. (16) отобрали пациентов с I и II стадией NSCLC, которые были операбельны и прошли биопсию тканей для выявления экзонов 18-24 EGFR, после чего принимали пероральный гефитиниб в течение не менее 21 дня до хирургической резекции. Если предоперационное лечение окажется эффективным или если у пациентов обнаружатся мутации EGFR, они будут продолжать получать гефитиниб в течение 2 лет после операции. В исследование было включено 23 пациента, и результаты еще отслеживаются.
Комплексное мультидисциплинарное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии
I. Химиорадиотерапия при местнораспространенном NSCLC
За последние 15 лет был достигнут консенсус в отношении того, что комбинированная химиолучевая терапия лучше, чем только лучевая терапия, а одновременная химиолучевая терапия лучше, чем последовательная химиолучевая терапия в лечении местнораспространенного НСКЛК. В исследовании LAMP (17), основанном на еженедельной химиотерапии паклитаксел + карбоплатин/радиотерапия[w4], сравнивались эффекты индукционной химиотерапии с последующей одновременной химиорадиотерапией, одновременной химиорадиотерапии с последующей консолидирующей химиотерапией и только последовательной химиорадиотерапии. В исследовании SWOG9504[w5] (18), в котором использовалась одновременная химиолучевая терапия полной дозой этопозида + цисплатина (режим EP) с последующей консолидирующей терапией доцетакселом, была достигнута медиана выживаемости 26 месяцев и 5-летняя выживаемость 29%, что было лучше, чем в историческом контрольном исследовании SWOG9019 с консолидирующей терапией режимом EP.
Однако два рандомизированных контролируемых исследования III фазы не пришли к такому же выводу. CALGB 39801 (19) сравнил эффективность одновременной химиорадиотерапии с паклитакселом + карбоплатин с одновременной химиорадиотерапией после индукционной химиотерапии паклитакселом + карбоплатин и не выявил существенной разницы в медиане выживаемости между двумя группами. Медиана выживаемости составила 26,7 месяцев против 16,1 месяцев, а 3-летняя выживаемость — 34% против 23%. Таким образом, место индукционной и консолидирующей химиотерапии в лечении местно-распространенного NSCLC еще предстоит доказать в большем количестве клинических исследований.
Роль хирургии в лечении NSCLC стадии IIIA-N2
Хирургия когда-то считалась важным методом лечения НСКЛК стадии IIIA-N2, но 5-летняя выживаемость пациентов после операции неудовлетворительна. Выживаемость широко варьируется между пациентами со стадией N2 NSCLC, при этом в многочисленных группах пациентов с массивным N2 5-летняя выживаемость составляет 5-8%, по сравнению с почти 35% для пациентов с визуализируемым одностадийным или микроскопическим N2. У пациентов, перенесших тотальную пневмонэктомию, наблюдается высокая частота послеоперационных осложнений и высокий уровень смертности. В последние годы, поскольку несколько исследований показали, что пациенты со стадией N2, которые были стадированы до N1 или N0 после предоперационной индукционной терапии, могут достичь долгосрочной выживаемости, и что у пациентов с неоперабельным местнораспространенным НСКЛК значительно улучшаются результаты при сочетании химиотерапии и радиотерапии, возникла необходимость пересмотреть место хирургии в лечении НСКЛК стадии IIIA-N2.
В исследовании INT0139 (RT-OG9309)[w7] (21) 429 пациентам с НХЛК стадии IIIA-N2 было проведено 2 цикла химиотерапии EP в сочетании с одновременной радиотерапией до 45 Гр. Пациенты со стабильным заболеванием были случайным образом разделены на группы хирургии и радиотерапии, причем группа радиотерапии продолжила радиотерапию до 61 Гр, после чего пациенты обеих групп получили 2 цикла режима EP для консолидации химиотерапии. Результаты последующего наблюдения показали, что операция после химиорадиотерапии улучшила безпрогрессивную выживаемость по сравнению с химиорадиотерапией у пациентов со стадией IIIA-N2 (11,7% против 22,4%, P=0,017), но не 5-летнюю выживаемость (20,3% против 27,2%, P=0,10). Углубленный анализ исследования показал, что в популяцию с преимуществом в выживаемости вошли пациенты с пониженным стадированием лимфатических узлов и те, кому была выполнена лобэктомия. 46% пациентов в группе хирургического лечения, которым после химиолучевой терапии было выполнено понижение стадирования до N0, имели 40% 5-летнюю выживаемость, что было значительно выше, чем у пациентов без понижения стадирования (24%, P=0,0001). Медиана выживаемости составила 34 месяца для тех, кто перенес лобэктомию после химиорадиотерапии, и 22 месяца для тех, кто продолжил радиотерапию, при этом 5-летняя выживаемость составила 36% и 18% соответственно, что является статистически значимой разницей (P=0,002). Этот метод лечения не подходит для пациентов, перенесших тотальную пневмонэктомию.
Исследование EORTC08941[w8] (22) отличалось от исследования INT0139 тем, что 572 пациента с НГХЛ стадии IIIA-N2, признанной торакальными хирургами неоперабельной, сначала прошли 3 цикла индукционной химиотерапии платиносодержащими препаратами, а 333 пациента, достигших ремиссии, затем были рандомизированы в группы хирургического лечения и радиотерапии. Результаты показали, что у пациентов с NSCLC стадии IIIA-N2, получавших индукционную химиотерапию, не улучшилась выживаемость без прогрессирования или общая выживаемость при хирургическом вмешательстве по сравнению с радиотерапией. Как и исследование INT0139, EORTC08941 показало, что пациенты, перенесшие тотальную пневмонэктомию, имели плохой прогноз, при этом медиана и 5-летняя выживаемость были вдвое ниже, чем у пациентов, перенесших лобэктомию (13,4 и 25,4 месяца; 12% и 27%, соответственно, p=0,009). Поэтому Европейская организация по изучению и лечению рака (EORTC) рекомендует отдавать предпочтение комбинированной химиорадиотерапевтической модели нехирургического лечения при НХЛК стадии IIIA-N2, не подлежащей хирургической резекции или имеющей высокую опухолевую нагрузку.
На основании данных этих исследований эксперты пришли к единому мнению, что радикальная лобэктомия после индукционной терапии является безопасной и эффективной, а тотальной пневмонэктомии следует избегать. В настоящее время считается, что план лечения NSCLC стадии IIIA-N2 должен определяться в соответствии с опухолевой нагрузкой конкретного пациента. При микроскопических или единичных небольших N2 операция может быть проведена сразу или после индукционной терапии; при множественных группах саркоидных N2 и гигантских N2 сначала рекомендуется индукционная терапия, а те, кто не справляется или прогрессирует, продолжают курс лечебной химиорадиотерапии, в то время как те, у кого N2 значительно уменьшается и соответствует критериям для лобэктомии, могут также выбрать Радикальная операция также является вариантом для пациентов со значительно уменьшенным N2, которые соответствуют критериям для лобэктомии.
Достижения в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого
В последнее десятилетие двухпрепаратная платиносодержащая химиотерапия стала стандартной первой линией лечения распространенного ННХЛ, особенно для пациентов с хорошими показателями физического статуса (PS), для продления выживаемости и улучшения качества жизни. Однако эффективность обычной химиотерапии достигла плато, и несколько рандомизированных клинических испытаний III фазы, крупные исследования совместных групп и мета-анализы показали, что эффективность различных новых платиносодержащих схем сходна.
Для дальнейшего улучшения лечения распространенного НСКЛК в нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследованиях оценивалась эффективность и безопасность молекулярно-направленных агентов в комбинации с химиотерапией в первой линии лечения распространенного НСКЛК.
Результаты четырех рандомизированных контролируемых исследований EGFR-TKI гефитиниба или эрлотиниба в сочетании с химиотерапией были отрицательными и не подтвердили, что химиотерапия в сочетании с EGFR-TKI улучшает выживаемость. Бевацизумаб, анти-VEGF моноклональное антитело, использовался в сочетании с химиотерапией с обнадеживающими результатами. В исследовании ECOG4599[w9] (23) лечение первой линии несквамозного НСПК бевацизумабом в комбинации с паклитакселом + карбоплатином значительно улучшило показатели объективной ремиссии (27% против 10%, P<0,0001) и выживаемости без прогрессирования (6,4 месяца против 4,5 месяца, P<0,0001) по сравнению с химиотерапией только паклитакселом + карбоплатином, а также значительно продлило выживаемость пациентов, Медиана выживаемости составила 12,5 месяцев и 10,2 месяца, соответственно (P=0,007). Поэтому Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) рекомендует паклитаксел + карбоплатин в сочетании с бевацизумабом в качестве первой линии лечения распространенного несквамозного НСКЛК без противопоказаний (кровотечения в анамнезе и метастазы в мозг). Даулати опубликовал результаты анализа прогностических факторов исследования ECOG4599 (23)[w10], предположив, что молекулы межклеточной адгезии (ICAM) оказывают значительное влияние на прогноз. Пациенты с низкими базальными значениями ICAM до лечения имели лучший прогноз, чем пациенты с высокими базальными значениями, с показателями ремиссии заболевания 29% и 13% (P=0,03) и 1-летней выживаемости 65% и 25% (P=0,04), соответственно. Это исследование предполагает, что пациенты с низкими базальными значениями ICAM получают больше пользы от бевацизумаба в сочетании с химиотерапией. FDA США рекомендует доцетаксел или пеметрексед в качестве стандарта лечения во второй линии при лечении NSCLC, не прошедшего первичную терапию, с аналогичной эффективностью, но пеметрексед обладает меньшим токсическим действием. Клинические исследования II фазы показали, что как EGFR-TKI гефитиниб, так и эрлотиниб имеют хорошие показатели ремиссии и продолжительной выживаемости в качестве препаратов второй линии, но клинические исследования III фазы, сравнивающие каждый из них с плацебо, показали разные результаты. что эрлотиниб продлевал выживаемость у всех пациентов. Гефитиниб был запущен в Китае в 2005 году, зарегистрированное клиническое исследование продемонстрировало объективную частоту ремиссии 27%, частоту контроля заболевания 54,1%, 1-летнюю выживаемость 44% и медиану выживаемости 10 месяцев. Лучше ли гефитиниб, чем применяемая в настоящее время химиотерапия в первой и второй линиях лечения распространенного NSCLC в восточных популяциях? Результаты показывают, что монотерапия гефитинибом была сравнима с химиотерапией в первой линии лечения в небольшом неселективном исследовании в восточной популяции и лучше химиотерапии в небольшом селективном исследовании, с эффективностью 54,5%-61,6%. Ретроспективное исследование, сравнивающее эффективность гефитиниба и доцетаксела во второй линии лечения некурящих пациентов с НСКЛК, было представлено японскими авторами на ежегодном собрании ASCO 2006 года[w11] (26). Объективная эффективность составила 36% в группе гефитиниба (69 случаев) и 10% в группе доцетаксела (39 случаев), а время выживания без прогрессирования опухоли составило 148 дней в группе гефитиниба и 43 дня в группе доцетаксела (p=0,002), что свидетельствует о терапевтическом преимуществе гефитиниба перед доцетакселом у некурящих пациентов с NSCLC. Эти результаты должны быть подтверждены крупным рандомизированным контролируемым исследованием фазы III.