Среди различных молекулярных маркеров только статус мутации EGFR предсказывал эффективность поддерживающей терапии эрлотинибом, в то время как мутации KRAS и амплификация EGFR в основном не влияли на эффективность поддерживающей терапии эрлотинибом, с тенденцией к большей пользе для некурящих и тех, у кого развилась сыпь. Поддерживающая терапия эрлотинибом надежно продлевает выживаемость у пациентов с EGFR дикого типа, одновременно обеспечивая отличную ремиссию и выживаемость у пациентов с мутациями EGFR, предоставляя новый важный вариант для оптимизации терапевтических рамок в прогрессирующем NSCLC.
I. Место EGFR-TKI в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого
Рак легких — одно из самых распространенных онкологических заболеваний во всем мире, ежегодно регистрируется 1,2 миллиона новых случаев, из которых на немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) приходится около 80%. Рак легких является наиболее распространенным онкологическим заболеванием в Китае, с ежегодным уровнем заболеваемости 35/100 000 (т.е. 35 на 100 000 человек). В период с 2000 по 2005 год количество случаев рака легких в Китае увеличилось на 30,5%. Эпидемиологические обзорные исследования показали, что рак легких стал раком номер один по смертности в Китае, ежегодно от него умирают 600 000 пациентов.
Для лечения распространенной немелкоклеточной карциномы начался переход от абсолютного доминирования традиционных химиотерапевтических препаратов к нынешней новой фазе сочетания традиционной химиотерапии с новыми таргетными препаратами. Эрлотиниб подавляет рост и пролиферацию опухолевых клеток, ингибируя тирозинкиназу рецептора эпидермального и длинного фактора (EGFR-TK), тем самым останавливая рост опухолевых клеток. По сравнению с обычной химиотерапией, Эрлотиниб позволяет избежать сильных побочных эффектов обычной химиотерапии, таких как снижение лейкоцитов, тошнота и рвота, и требует только однократного ежедневного перорального приема, значительно улучшая качество жизни пациентов. В крупном рандомизированном контролируемом исследовании III фазы (BR21) эрлотиниб сравнивался с плацебо у пациентов с НЗХЛ, которые не прошли предыдущее лечение первой или второй линии. 731 пациент был распределен в соотношении 2:1 на группу лечения эрлотинибом и группу плацебо. Результаты показали увеличение эффективности в группе, получавшей эрлотиниб, по сравнению с группой плацебо (8,9% против <1%, p<0,001), более длительную выживаемость без прогрессирования (2,2 месяца против 1,8 месяца, p<0,001) и более длительную медиану выживаемости (6,7 против 4,7 месяца, HR=0,70, p<0,001). Риск смерти пациентов снизился на 27%. Являясь единственным в мире целевым противораковым препаратом, который, как было показано, значительно продлевает выживаемость пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких, эрлотиниб продается в более чем 80 странах, и в настоящее время более 200 000 пациентов во всем мире прошли лечение эрлотинибом. Достаточное количество данных по безопасности подтверждает, что это низкотоксичное и хорошо переносимое лечение рака легких с явной эффективностью при распространенном NSCLC, что делает его хорошим выбором для применения во второй и третьей линии. В 2005 году в Китае была опубликована китайская версия руководства NCNN по немелкоклеточному раку легкого, содержание которой было приведено в соответствие с международными стандартами и в сочетании с эмпирическими данными китайских особенностей, что позволило впервые включить ингибитор тирозинкиназы рецептора фактора роста поверхности целевого препарата (EGFR-TKI) в руководство по лечению немелкоклеточного рака легкого. В 2004 году во всем мире было проведено крупное открытое клиническое исследование IV фазы (Trarceva Lung Cancer Suivival Treatment, исследование TRUST) с целью дальнейшего изучения опыта клинического применения эрлотиниба для лечения большего числа пациентов, в котором приняли участие 11 500 пациентов в 57 странах. На этом конгрессе также были представлены данные о выживаемости в китайской подгруппе пациентов TRUST. Результаты показали более высокий уровень контроля заболевания (68% против 44%) и более длительную выживаемость без прогрессирования (13 недель против 9,7 недель) по сравнению с группой лечения исследования BR21, при этом глобальных данных о медиане выживаемости пока нет. Эрлотиниб помог более чем 6 000 китайским пациентам с раком легких с момента его запуска в Китае в марте 2007 года, через год после начала продаж. II. EGFR-TKI в местнораспространенном и метастатическом немелкоклеточном раке легкого во второй/третьей линии лечения в популяции льготников Ученые из Канады и Гонконга представили на встрече актуальные исследования зарубежных ученых последних лет, посвященные изучению предикторов лечения EGFR-TKI и выбору наиболее благоприятной популяции. Что касается клинических характеристик, исследование BR21 показало, что все подгруппы, включая пациентов разного пола, гистологических типов и статуса курения, получили преимущества в выживании при лечении эрлотинибом во второй/третьей линии по сравнению с плацебо. Кроме того, исследование BR21 показало, что выживаемость пациентов с различной степенью сыпи после лечения эрлотинибом увеличилась по сравнению с пациентами без сыпи: медиана выживаемости составила 11,1 месяца для пациентов с 2 и более степенями сыпи, 7,1 месяца для пациентов с 1 степенью сыпи и 3,3 месяца для пациентов без сыпи, при этом статистическая разница между тремя группами была достоверной. данные исследования TRUST в Китае показали, что Эрлотиниб продлил медиану выживаемости без прогрессирования опухоли у китайских пациентов в среднем на 5,65 месяцев, при этом показатель контроля заболевания составил 79%, что намного лучше, чем глобальные результаты. Эти результаты позволяют предположить, что азиатские пациенты получат больше пользы от лечения EGFR-TKI. Что касается молекулярно-биологических маркеров, то ряд ретроспективных исследований подтвердил, что мутации экзонов 19 и 20 EGFR являются важными предикторами эффективности EGFR-TKI. Дальнейшие исследования показали, что мутации EGFR чаще всего встречаются у некурящих, женщин, азиатов и пациентов с аденокарциномой, и что частота ремиссий у таких пациентов, получающих терапию EGFR-TKI в клинической практике, выше. Также было установлено, что существуют этнические различия в мутациях в этом гене, причем распространенность мутаций у пациентов из Азии составляет 25% 50%, что значительно выше, чем в странах Северной Америки и Западной Европы (10%), что может быть связано с различным генетическим фоном разных популяций. Кроме того, данные современных исследований свидетельствуют о том, что опухолевые клетки с мутациями K-rax, мутациями ERBB2, мутациями экзона 20 EGFR и сверхэкспрессией C-met (de novo или приобретенной) также не получают пользы от терапии EGFR-TKI. Однако данных доказательной медицины недостаточно, чтобы рекомендовать использование биологических маркеров для принятия решения о целесообразности применения EGFR-TKI. III. попытки использования EGFR-TKI отдельно или в комбинации с химиотерапией в качестве терапии первой линии На конференцию также были приглашены клинические эксперты, занимающиеся исследованиями рака легких в Китае, профессор Тэнси из Онкологической больницы Университета Сунь Ятсена и профессор Чжоу Цай Цун из Шанхайской пульмонологической больницы, которые выступили с докладом о возможности использования таргетной терапии в качестве первой линии лечения. На данном этапе показания к таргетной терапии EGFR-TKI, одобренные в нескольких странах, могут быть использованы только для пациентов с немелкоклеточным раком легкого средней или поздней стадии, которые не прошли химиотерапию первой линии, в то время как на самом деле пациенты с немелкоклеточным раком легкого средней или поздней стадии могут не переносить обычные платиносодержащие схемы химиотерапии первой линии по различным причинам, таким как физическое состояние и возраст после постановки диагноза, и в последние годы предпринимаются попытки использовать EGFR-TKI отдельно или в комбинации с химиотерапией в качестве первой линии. В последние годы в качестве первой линии лечения пытались использовать EGFR-TKI отдельно или в сочетании с химиотерапией. Как объяснить эффективность двухсторонних триплетов по отдельности, но не синергизм при их объединении, стало горячей темой исследований в последние годы. Среди возможных причин этого можно назвать следующие. 1. Влияет ли химиотерапевтический препарат на фармакокинетику EGRF-TKI? 2. возможно ли, что существуют определенные группы, которым выгодно сочетание EGFR-TKI и химиотерапевтических препаратов? 3. Существует ли антагонистический эффект EGRF-TKI с химиотерапевтическими препаратами? Во-первых, исследование TALENT показало, что химиотерапевтические средства не влияют на фармакокинетику EGRF-TKI. Таким образом, нет достаточных доказательств того, что химиотерапевтические препараты влияют на фармакокинетику EGRF-TKI. Во-вторых, статус мутации EGFR был связан с эффективностью в исследовании TRIBUTE: общая эффективность эрлотиниба в комбинации с химиотерапией составила 53%, стабилизация заболевания - 33% и прогрессирование заболевания - 13% в популяции пациентов с мутацией EGFR, а общая эффективность - 18%, стабилизация заболевания - 30% и прогрессирование заболевания - 52% в популяции пациентов без мутации. Похоже, что мутировавшая популяция получила больше преимуществ от комбинированной терапии, но это объективное преимущество в эффективности в мутировавшей популяции не переросло в преимущество в выживаемости при рассмотрении времени выживания пациентов в обеих группах. В мутантной популяции не было разницы в выживаемости между группой с комбинацией и группой, получавшей только химиотерапию. Поэтому мутации EGFR могут быть только прогностическим показателем, но не предиктором. Кроме того, анализ подгрупп, проведенный в этих двух исследованиях, позволяет предположить, что некурящие люди получают пользу от комбинированной химиотерапии EGFR-TKI, и вопрос о том, можно ли использовать некурение в качестве клинического показателя для скрининга преимущества, подлежит дальнейшему клиническому изучению. Исходя из данных текущих клинических исследований, нет ответа на вопрос, существует ли популяция, получающая определенную пользу от комбинации EGFR-TKI и химиотерапевтических препаратов. Наконец, вопрос о том, существует ли антагонистический эффект EGFR-TKI и химиотерапевтических препаратов, является одним из недавно изученных вопросов. Хорошо известно, что сигналинг EGFR увеличивает гидродинамику белка D клеточного цикла, ключевого белка контрольной точки в фазе G1. Эрлотиниб вызывает остановку клеток в фазе G1, тогда как многие химиотерапевтические препараты действуют в других клеточных циклах, например, доцетаксел вызывает остановку клеток в фазе M и апоптоз, поэтому при сочетании этих двух классов препаратов может наблюдаться антагонистический эффект (например, вызванный эрлотинибом арест в фазе G1 позволяет меньшему количеству клеток вступить в другие фазы клеточного цикла, блокируя таким образом активность доцетаксела на клетках фазы M), что приводит к тому, что может объяснить отсутствие синергизма при сочетании этих двух классов препаратов. Следующий шаг в клинических исследованиях - переход к последовательному применению химиотерапии и EGFR-TKI (исследование SARTUN) или последовательному применению химиотерапии в комбинации с EGFR-TKI (например, исследование FASTACT). IV. Наиболее распространенные токсические реакции на EGFR-TKI: сыпь и лечение Примерно у 75% пациентов, принимающих эрлотиниб, может развиться сыпь, а частота появления сыпи у китайских пациентов в исследовании TRUSR достигала 87%, но клинически у большинства пациентов сыпь от легкой до умеренной, которая полностью переносится. Чтобы повысить комплаентность пациентов и уменьшить дискомфорт, связанный с сыпью, китайские эксперты в области исследования рака легких совместно разработали в 2008 году Китайские клинические рекомендации по лечению кожных побочных реакций на ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста. На этой конференции профессор Ван Цзе из онкологической больницы Пекинского университета от имени экспертной группы доложил об этом консенсусе с китайскими особенностями. Считается, что продвижение этого консенсуса обеспечивает лучшую поддержку для будущего применения EGFR-TKI у китайских пациентов с NSCLC. V. Перспективы терапии EGFR-TKI В настоящее время исследования биологических маркеров EGFR, включая экспрессию EGFR, число копий гена EGFR и мутации EGFR, достигли большого прогресса, но пока не ясно, могут ли эти биологические маркеры быть молекулярными индикаторами для прогнозирования клинической пользы (продления выживаемости) терапии EGFR-TKI. Первые результаты были получены при терапии первой линии и в сочетании с химиотерапией, в настоящее время проводятся исследования с другими целевыми терапиями (например, бевацизумабом) в зависимости от механизма действия. Это исследование позволит получить полное представление о роли EGFR-TKI в лечении NSCLC в разное время и при различных стратегиях лечения. Также было высказано предположение, что доля химиотерапии в лечении NSCLC может быть уменьшена в будущем для достижения большего клинического эффекта при меньшей токсичности, после того как будет полностью изучен статус EGFR-TKI в комбинированной терапии. EGFR-TKI - это новая таргетная терапия для эффективного лечения распространенного рака легких, и эрлотиниб уже набрал тысячи пациентов в Китае в первый год после его запуска. В целом, эрлотиниб показал более высокую эффективность у азиатов, чем у жителей Запада (частота контроля заболевания составила 77% в исследовании TRUST), и этот класс препаратов хорошо переносится, предоставляя новый вариант лечения рака легких. VI. Прорыв в эффективности бевацизумаба в сочетании с химиотерапией в первой линии лечения пациентов с несквамозной немелкоклеточной карциномой В двух клинических исследованиях III фазы оценивалась эффективность бевацизумаба в сочетании со стандартными схемами химиотерапии первой линии для лечения несквамозного немелкоклеточного рака легкого. В обоих исследованиях было достигнуто значительное улучшение показателей объективной ремиссии и PFS, а общая выживаемость превысила один год, превысив "узкое место" стандартных схем химиотерапии первой линии. Было установлено, что нижняя доза бевацизумаба сходна по эффективности и более безопасна, чем более высокая доза бевацизумаба. Эффективность бевацизумаба была подтверждена результатами двух крупных клинических исследований IV фазы, каждое из которых включало 2000 пациентов. Общая выживаемость в исследовании SAIL составила 15,3 месяца, а эффективность цисплатина в комбинации с карбоплатином была аналогична эффективности карбоплатина. Большое количество данных свидетельствует о том, что бевацизумаб в сочетании с химиотерапией безопасен, переносим, имеет низкую частоту нежелательных явлений и может безопасно применяться в лечении пациентов с метастазами в головной мозг и распространенной немелкоклеточной карциномой, получающих коагуляцию. Поддерживающая терапия эртеолонибом обеспечивает широкие и значительные преимущества Поддерживающая терапия - это модель непрерывного лечения эффективным препаратом после окончания первой линии терапии и до прогрессирования заболевания. Необходимость в высокоэффективных, некумулятивно токсичных препаратах для поддерживающей терапии одним агентом после более чем четырех-шести циклов химиотерапии первой линии создала новые возможности для этой модели, а поддерживающая терапия является важным элементом этой Horizonlv. В первом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, посвященном изучению корреляции между статусом множественных биомаркеров и эффективностью поддерживающей терапии EGFR-TK в группе SATURN Study Unit, почти 900 пациентов с распространенным NSCLC, у которых заболевание не прогрессировало после 4 циклов химиотерапии первой линии, были рандомизированы на поддерживающую терапию эрлотинибом или плацебо до прогрессирования заболевания. Пациенты были преимущественно европеоидной расы, мужчины и курильщики, и не относились к популяции, превосходящей таргетные препараты. Поддерживающая терапия эрлотинибом снизила риск прогрессирования заболевания на 29% у пациентов с цельноклеточной формой заболевания и на 31% у EGFR IHC-положительных пациентов; общая выживаемость значительно улучшилась, а риск смерти снизился на 19%. Кроме того, поддерживающая терапия эрлотинибом также значительно улучшила показатели контроля заболевания (60,6% против 50,8%). Анализ подгрупп показал, что поддерживающая терапия эрлотинибом обеспечивала пользу независимо от пола, расы, типа патологии и истории курения, с большей пользой у женщин, азиатов, пациентов с аденокарциномой и некурящих пациентов. Анализ стратификации биомаркеров показал, что пациенты с различным статусом EGFR IHC/FISH и KRAS получали пользу от поддерживающей терапии эрлотинибом, причем значительное преимущество в PFS имели EGFR IHC положительный, EGFR FISH положительный, KRAS дикого типа. EGFR FISH положительный, KRAS дикого типа имели значительное преимущество в PFS. EGFR PFS также была значительно продлена после поддерживающей терапии эрлотинибом у пациентов дикого типа по сравнению с группой плацебо, при этом риск прогрессирования заболевания значительно снизился на 22%. Напротив, у пациентов с мутациями EGFR в группе плацебо PFS была продлена почти в два раза, в группе поддерживающей терапии эрлотинибом риск прогрессирования заболевания составил 90%, что является очень редким преимуществом, поэтому пациентам с мутациями EGFR, уже получающим химиотерапию, не следует отказываться от возможности получить поддерживающую терапию эрлотинибом. Обнадеживающая эффективность первой линии терапии эрлотинибом у пациентов с мутациями EGFR Испанское исследование SLCG Collaborative Group, обновленное в этом году, показало, что эрлотиниб позволил достичь отличного результата: 89,8% DCR, 64% ORR и 13,3 месяца TTP у 217 пациентов с мутациями EGFR, получавших лечение в первой или второй линии, с высокой трехлетней выживаемостью - 58,7% и 38,5% для пациентов с CR и PR соответственно. Это означает, что для пациентов с мутациями EGFR лечение эрлотинибом потенциально способно превратить прогрессирующий NSCLC в долгосрочное, управляемое хроническое заболевание. Варианты препаратов для лечения первой линии. В недавнем объединенном анализе, представленном на Всемирной конференции по раку легкого (WCLC), эрлотиниб в первой или второй линии у пациентов с мутациями EGFR имел PFS до 13,8 месяцев, что значительно лучше, чем другие EGFR-RKI и химиотерапия. Таким образом, эрлотиниб имеет более высокую эффективность при выборе целевой терапии первой линии для пациентов с мутациями EGFR, что может быть связано с более высокими концентрациями в крови и адекватным ингибированием EGFR дикого типа при применении стандартных доз эрлотиниба. IX. Предсказатели эффективности поддерживающей терапии эрлотинибом На этой встрече также обсуждались данные SATURN по анализу молекулярных маркеров. Brugger и др. представили анализ отношения рисков (HR) прогрессирования заболевания у пациентов с различным статусом молекулярных маркеров в исследовании DATURN, получавших поддерживающую терапию эрлотинибом, показав, что IHC, FISH и длина CA-повтора EGFR, а также статус мутации KRAS не имели четкого прогностического значения для пользы поддерживающей терапии эрлотинибом, и только Статус мутации EGFR имел прогностический эффект. Следует отметить, что у пациентов с мутацией EGFR и диким типом риск прогрессирования заболевания при поддерживающей терапии эрлотинибом снижался на 90% и 22%, соответственно, со значительными различиями в скорости снижения, но оба пациента имели значительное преимущество перед группой плацебо; HR для PFS был меньше 1 для пациентов со всеми другими статусами молекулярных маркеров, что позволяет предположить, что поддерживающая терапия эрлотинибом может принести пользу широкой популяции пациентов. Испанские ученые представили на ежегодной встрече ESMO в этом году исследование I фазы, в котором эрлотиниб применялся к 47 пациентам, у которых заболевание не прогрессировало после химиотерапии первой линии, при этом время до прогрессирования заболевания (TTP) у пациентов составило 9,4 месяца и 19,2 месяца соответственно. Исследователи обнаружили, что возраст, пол, балл PS, тип патологии и статус ремиссии во время лечения первой линии влияли на эффективность поддерживающей терапии эрлотинибом, но пациенты, достигшие субремиссии во время поддерживающей фазы, и те, кто не курил, имели TTP 31,5 месяца и 21,67 месяца соответственно, а те, у кого после приема эрлотиниба развилась сыпь 2 класса или выше, имели значительно лучшие TTP и OS, чем те, у кого сыпи не было. Это исследование подтверждает результаты исследования SATURN, согласно которым поддерживающая терапия эрлотинибом приводила к отличной ремиссии и выживаемости у пациентов с распространенным NSCLC, с большей тенденцией к положительному эффекту для некурящих, тех, кто перешел к дальнейшей ремиссии во время поддерживающей терапии или тех, у кого появилась сыпь. X. Поддерживающая терапия эрлотинибом оптимизирует схему лечения распространенного NSCLC После прорыва эрлотиниба в лечении первой и второй линии соответственно, исследование SATURN устранило разрыв между первой и второй линией лечения, тем самым подняв новые вопросы: на каком этапе целесообразно применять эрлотиниб у пациентов с различными характеристиками? Испанское исследование SLCG продемонстрировало, что лечение эрлотинибом в первой линии у пациентов с мутациями EGFR привело к PFS и OS до 14 месяцев и 27 месяцев соответственно, что значительно превышает показатели предыдущих исследований химиотерапии при распространенном НСКЛК. Однако исследование IPASS предполагает, что статус мутации EGFR оказывает значительное влияние на лечение гефитинибом в первой линии, и что у пациентов с мутацией дикого типа значительно повышен риск прогрессирования заболевания при лечении гефитинибом в первой линии по сравнению с химиотерапией, что затрудняет выбор RGFR-TKI для пациентов, получающих химиотерапию, основываясь только на клинических характеристиках, пока не будет определен статус мутации EGFR у пациента. В исследовании SATURN, несмотря на то, что пациенты с диким типом EGFR составляли 89% от общей выборки, поддерживающее лечение эрлотинибом позволило достичь контроля заболевания более чем на 60% и значительно снизить риск прогрессирования заболевания на 21% и риск смерти на 19%, соответственно, а анализ молекулярных маркеров подтвердил, что пациенты с диким типом EGFR также значительно выиграли от поддерживающего лечения эрлотинибом. С другой стороны, у пациентов с EGFR-мутантами, получавших поддерживающую терапию эрлотинибом, риск прогрессирования заболевания снизился на 90%, а PFS составила более 40 недель. Таким образом, поддерживающая терапия эрлотинибом представляет собой надежный вариант для пациентов с распространенным NSCLC, обеспечивая как значительную пользу для пациентов с EGFR дикого типа, так и аналогичную пользу для пациентов с мутациями EGFR по сравнению с лечением эрлотинибом в первой линии, что имеет важные последствия для широкого круга пациентов с неизвестным клиническим статусом мутации EGFR. Кроме того, до 71% пациентов в исследовании SATURN получили последующее лечение, в отличие от примерно 50% пациентов в предыдущих исследованиях, которые были потеряны для последующего наблюдения из-за быстрого ухудшения физического статуса после прогрессирования заболевания. Кроме того, поддерживающее лечение эрлотинибом не оказывало негативного влияния на качество жизни пациентов и улучшало показатели обезболивания, позволяя пациентам оставаться в лучшем качестве жизни и физическом состоянии как можно дольше до прогрессирования заболевания по сравнению с лечением второй линии после прогрессирования заболевания, достигая цели "жить дольше и лучше". Цель сохранения жизни и здоровья пациентов достигнута. В заключение следует отметить, что после HorizonIV 2009 нам стали более понятны особенности поддерживающей терапии эрлотинибом.