I. Классификация этиологического патогенеза
1. гемолитическая желтуха ;
2. гепатоцеллюлярная желтуха;
3. желтуха с билиарной недостаточностью;
4. Врожденная негемолитическая желтуха.
II. Классификация по природе билирубина
(a) желтуха с повышенным уровнем неконъюгированного билирубина
1. чрезмерное производство билирубина
2. Нарушенное поглощение билирубина
3. Нарушение связывания билирубина
(ii) Желтуха с преимущественным повышением конъюгированного билирубина. Это может быть вызвано нарушением транспорта билирубина внутри гепатоцитов, нарушением выведения или одновременно нарушением поглощения, связывания и выведения билирубина.
Независимо от классификации, желтуха в конечном итоге является результатом нарушения одного или нескольких метаболических компонентов билирубина.
Механизмы и клинические особенности различных типов желтухи
I. Гемолитическая желтуха
При разрушении большого количества эритроцитов (гемолиз) образуется избыток неконъюгированного билирубина, который превышает способность клеток печени поглощать, связывать и выводить его, что приводит к задержке неконъюгированного билирубина в крови и желтухе.
Особенности.
(1) Умеренная желтуха склер, с лихорадкой, болью в спине и часто выраженной бледностью кожи и слизистых оболочек во время острых приступов (гемолитический криз);
(2) Отсутствие зуда кожи;
(3) Имеется спленомегалия;
(4) Имеются признаки гиперпролиферации костного мозга, такие как увеличение количества ретикулоцитов в периферической крови, наличие ядросодержащих эритроцитов и активная пролиферация системы эритроцитов костного мозга;
(5) Повышенный общий билирубин сыворотки крови, обычно не превышающий 85 мкмоль/л, преимущественно неконъюгированный билирубин;
(6) Повышение уробилиногена в моче без билирубина, гемоглобинурия при острых приступах и повышение железосодержащего гемоглобина в моче при хроническом гемолизе;
Гепатоцеллюлярная желтуха
Из-за поражения гепатоцеллюлярной ткани нарушается поглощение, связывание и выведение билирубина, в результате чего значительное количество неконъюгированного билирубина задерживается в крови, а повреждение гепатоцитов и/или структурное разрушение печеночных долек приводит к неспособности конъюгированного билирубина нормально оттекать в малые желчные протоки и обратно в печеночную лимфу и кровь, что приводит к желтухе.
Особенности.
(1) Кожа и склеры от бледно-желтого до насыщенного золотисто-желтого цвета, кожа иногда зудит;
(2) Повышение содержания неконъюгированного и конъюгированного билирубина в крови;
(3) Положительный билирубин в моче и часто повышенный уробилиноген, но в разгар заболевания уробилиноген снижен или отсутствует из-за внутрипеченочного стаза;
(4) Значительное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови;
(5) Маркеры вируса гепатита в крови часто бывают положительными;
(6) Биопсия печени важна для диагностики диффузного заболевания печени.
(3) Желтуха с билиарной недостаточностью
Внутрипеченочная билиарная депрессия молекулярно и цитологически означает снижение выработки и секреции желчи, а также застой и концентрацию желчного потока. Внутрипеченочная билиарная недостаточность возникает либо отдельно, либо в сочетании с повреждением паренхимы печени, а механизмы, участвующие в ее возникновении, сложны и включают ряд факторов.
(1) Структурные и функциональные изменения плазматической мембраны гепатоцитов: Плазматическая мембрана гепатоцитов состоит из жидкого бислоя липидных мозаичных белков (переносчиков, рецепторов, структурных белков и ферментов), с определенным соотношением содержания фосфолипидов и холестерина на плазматической мембране для поддержания нормальной микровязкости и текучести мембраны, в связи с чем перемещение переносчиков и активность Na+-K+-АТФазы (натриевого насоса) имеют первостепенное значение. Производство и секреция желчи, а также транспорт желчных растворителей в гепатоцит и из него зависят от структурной целостности плазматической мембраны гепатоцита и ее функции. Повреждение гепатоцитов, вызванное хлорпромазином, эстрадиолом, станниновой кислотой, эндотоксином и гипоксией, может увеличить содержание холестерина в плазматической мембране и снизить текучесть мембраны и активность натриевого насоса, что приводит к снижению секреции желчи и желчеоттока;
(2) Дисфункция микрофиламентов и микротрубочек: транспорт желчных кислот, движение натрия и воды в просвет капиллярных желчных протоков и скоординированное перистальтическое и сократительное действие перикапиллярных желчных протоков уменьшаются, что приводит к снижению потока желчи и ее поступательной подвижности;
(3) Повышение проницаемости мембраны капилляров желчных протоков и плотных стыков, диффузия или рефлюкс молекул растворенных веществ в желчи в окружающее пространство, что приводит к снижению содержания воды в желчи;
(4) Нарушение метаболизма желчных кислот: недостаточное гидроксилирование, образование токсичной моногидроксихолевой кислоты или литобилиарной кислоты, вызывающей некроз гепатоцитов и эпителия тонких желчных протоков.
Особенности.
(1) Тускло-желтый, желто-зеленый или зеленовато-коричневый цвет лица;
(2) Прурит на коже выражен и часто возникает до появления желтухи;
(3) Повышение билирубина в крови, преимущественно конъюгированного билирубина, с прямой реакцией на качественный тест на билирубин;
(4) Положительный билирубин в моче, но сниженный или отсутствующий уробилиноген;
(5) Снижение или отсутствие фекального уробилиногена, фекалии выглядят светло-серыми или стекловидными;
(6) Повышение уровня общего холестерина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы и положительного липопротеина-X в сыворотке крови.
IV. Врожденная негемолитическая желтуха
1. синдром Жильбера
Это связано с нарушением поглощения свободного билирубина гепатоцитами и дефицитом глюкуронозилтрансферазы в микросомах. В сыворотке крови повышен неконъюгированный билирубин, нормальные функциональные печеночные тесты, нормальная ломкость эритроцитов, хорошее формирование желчного пузыря и отсутствие аномальной биопсии печени.
2. Синдром Дубина-Джонсона
Это связано с нарушением выведения конъюгированного билирубина и других органических анионов (индоцианин зеленый, рентгеноконтрастное вещество) из гепатоцитов в капиллярные желчные протоки, что приводит к повышению конъюгированного билирубина в сыворотке крови, но нормальному поглощению и связыванию билирубина. Желчный пузырь часто не визуализируется при пероральном холангиоконтрастировании. Печень имеет зеленовато-черный вид (черная печень), а биопсия печени выявляет диффузные частицы коричневого пигмента (меланин или мультимеры метаболита адреналина) внутри гепатоцитов.
3. синдром Ротора
Из-за врожденного дефекта поглощения свободного билирубина и выведения конъюгированного билирубина гепатоцитами наблюдается преимущественное повышение конъюгированного билирубина в крови и снижение теста на выделение индоцианинового зеленого (ICG). Холангиограмма обычно хорошо развита, но в редких случаях нет. Биопсия печени нормальная, в гепатоцитах нет пигментных частиц.
4. синдром Криглера-Наджара
Синдром Криглера-Наджара обусловлен отсутствием глюкуронозилтрансферазы в гепатоцитах, что приводит к высокой концентрации неконъюгированного билирубина в крови и может осложняться ядерной желтухой.