Рак поджелудочной железы — это высокозлокачественная опухоль пищеварительной системы с 5-летней выживаемостью менее 5%. Однако из-за коварного начала рака поджелудочной железы и трудностей ранней диагностики большинство пациентов к моменту постановки диагноза уже находятся на поздней стадии и теряют возможность проведения операции. Даже у пациентов, перенесших хирургическую резекцию, частота рецидивов и метастазов достигает 80% через 2 года после операции, а выживаемость через 5 лет после операции составляет всего 15%-20%, причем большинство пациентов теряют жизнь из-за рецидивов или метастазов после операции. Поэтому активное изучение адъювантной лекарственной терапии после операции может стать важным способом подавления рецидива и метастазирования и, таким образом, продления выживаемости пациентов. Затем мы поочередно представим терапевтические препараты для лечения рака поджелудочной железы и последние достижения.
1. химиотерапия на основе гемцитабина
В настоящее время гемцитабин является первой линией лечения рака поджелудочной железы. По сравнению с другими препаратами гемцитабин имеет меньше побочных эффектов и хорошо переносится пациентами, сохраняя при этом аналогичную эффективность. Пациенты со всеми стадиями рака поджелудочной железы получили пользу от комбинированной химиотерапии на основе гемцитабина.
(1) Послеоперационная адъювантная терапия при резектабельном раке поджелудочной железы.
Для пациентов с резектабельным раком поджелудочной железы операция, несомненно, является лучшим вариантом. Однако даже если опухоль полностью удалена, прогноз для этих пациентов все равно неудовлетворительный. Исследования подтвердили, что послеоперационная химиотерапия 5-фторурацилом + гемцитабином или фолиновой кислотой (ранее использовавшаяся в лечении неоперабельного рака поджелудочной железы) у пациентов с резектабельным раком поджелудочной железы эффективна для улучшения прогноза.
Стоит отметить, что наш отдел проводит клинические испытания адъювантного лечения метформином в сочетании с гемцитабином, и этот тип уникальной схемы лечения, вероятно, сделает адъювантное лечение еще более эффективным.
(2) Предоперационная неоадъювантная терапия при погранично-резектабельном раке поджелудочной железы.
Для больных с адвентициальным резектабельным раком поджелудочной железы, у которых развилась локализованная венозная инфильтрация, мы все еще можем уменьшить стадию опухоли и увеличить частоту хирургических резекций с помощью предоперационной неоадъювантной терапии. Наша современная предоперационная неоадъювантная терапия и предоперационное повторное обследование на фоне гемцитабина в определенной степени улучшили исход у этих пациентов.
(3) Стандартные препараты для паллиативного лечения нерезектабельного рака поджелудочной железы.
В паллиативном лечении частота эффективного ответа на монотерапию гемцитабином составляет всего около 15%, а медиана выживаемости не превышает 1 года. Комбинация гемцитабина и оксалиплатина/цисплатина/эрлотиниба/капецитабина имеет несколько более высокую эффективность, но также значительно более высокий профиль побочных эффектов.
5-Флуороурацил был основным препаратом в лечении рака поджелудочной железы до появления гемцитабина. Последние исследования показали, что четверная комбинация «FOLFIRINOX», включающая гемцитабин, оксалиплатин и иринотекан, обладает большей эффективностью, чем гемцитабин, при метастатическом раке поджелудочной железы, но ее применение ограничено усилением токсических побочных эффектов.
2. новые препараты для адъювантной химиотерапии гемцитабином
Хотя химиотерапия на основе гемцитабина является стандартом лечения рака поджелудочной железы, ее ограниченная эффективность и неизбежные токсические побочные эффекты побудили нас искать новые препараты, которые мы могли бы использовать в комбинации с гемцитабином для повышения эффективности.
(1) Препараты для декортикации рака поджелудочной железы.
Рак поджелудочной железы содержит обильную опухолевую мезенхиму и мало кровеносных сосудов, что затрудняет доступ химиотерапевтических препаратов к локализованной опухоли, что в свою очередь влияет на эффективность. Было показано, что антиангиогенные препараты, такие как сорафениб и сунитиниб, в основном неэффективны, а препараты с потенциальным про-сосудистым нормализующим действием, такие как метформин, могут повысить эффективность гемцитабина, но реальный эффект необходимо оценить. Напротив, деинтерстициальная терапия может эффективно облегчить локализацию таких препаратов, как гемцитабин, в опухоли за счет разрушения интерстиция. Конъюгированный с альбумином паклитаксел был использован в клинической практике для адъювантного лечения прогрессирующего рака поджелудочной железы с хорошими результатами. Помимо ингибирования роста опухолевых клеток, мезенхимальный эффект препарата, вероятно, является ключом к повышению эффективности. Кроме того, новые препараты, такие как ингибиторы гиалуронидазы, агонисты CD40, ингибиторы пути Notch, ингибиторы пути Hedgehog и другие препараты, направленные на мезенхимализацию рака поджелудочной железы, находятся в стадии разработки и, как полагают, в ближайшем будущем станут новыми вариантами комбинированной терапии рака поджелудочной железы.
(2) Молекулярно-направленные препараты.
Фосфорилирование внутриклеточных тирозинкиназ является важным звеном в выживании и пролиферации опухолевых клеток. Ингибирование фосфорилирования тирозинкиназы может эффективно подавлять рост опухоли. Представительными препаратами являются эрлотиниб, сунитиниб и т.д. Проведены клинические испытания сунитиниба для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.
»Моноклональные антитела» — это препараты, использующие иммунологические принципы для выявления специфических для опухолевых клеток антигенов, что позволяет концентрировать онкогенные препараты или иммунные клетки в очаге поражения для более эффективного уничтожения опухолевых клеток. К таким препаратам относятся SB408075 и эрбитукс, но их эффективность еще предстоит оценить.
(3) Новые биологические методы лечения рака поджелудочной железы — иммунная терапия, генная терапия.
Традиционные химиотерапевтические препараты в основном убивают непосредственно опухолевые клетки, однако с ростом понимания рака поджелудочной железы выяснилось, что развитие опухолей поджелудочной железы — это не только непрерывная пролиферация самих опухолевых клеток. Воспаление, связанное с опухолями, иммунитет человека и генетические мутации — все это тесно связано с ним.
»Иммуномодулирующая мобилизация» была представлена в последние годы как новая концепция в лечении рака поджелудочной железы. Такие препараты, как тимидин (Нитазен), использовались с некоторым успехом в лечении.
Мутации в гене K-ras были обнаружены в подавляющем большинстве случаев рака поджелудочной железы, и многие исследования позволили предположить, что мутации в этом гене могут быть ключевыми в развитии рака поджелудочной железы. Хотя соответствующие препараты все еще находятся на стадии эксперимента (наш отдел скоро проведет соответствующее испытание), они, вероятно, войдут в клинику в ближайшем будущем и станут благом для пациентов с раком поджелудочной железы.
Хотя многие из этих новых методов лечения еще не вошли в клинику и не так эффективны, как ожидалось, эти новые идеи и терапевтические точки входа основаны на глубоком понимании рака поджелудочной железы, и некоторые из них могут быть воплощены в эффективные методы лечения в ближайшем будущем.
В заключение следует отметить, что в настоящее время частота эффективного ответа на монотерапию гемцитабином составляет всего около 15%, что все еще далеко от «стандарта лечения» в онкологии, а это значит, что до появления «оптимальной» схемы лечения еще далеко! Это означает, что до появления «оптимальной» схемы лечения еще далеко! Но в то же время мы постоянно ищем новые препараты и комбинированные схемы химиотерапии. Важно отметить, что изобретение и запуск новых препаратов в лечении рака поджелудочной железы не означает отказ от «старых» препаратов, а основополагающей целью этих новых препаратов, новых терапий и новых идей в клиническом ведении рака поджелудочной железы является повышение эффективности химиотерапии на основе гемцитабина. Благодаря использованию новых препаратов и комбинированной терапии, мы считаем, что эффективность адъювантного лечения рака поджелудочной железы будет продолжать расти и улучшаться.