Мелазма — это пигментное заболевание кожи, возникающее на лице. Поражения представляют собой пятна от светло-коричневого до темно-коричневого цвета, часто симметрично распределенные на лице, без воспаления или шелушения, и без явных сознательных симптомов; чаще встречается у женщин (90%), и в основном возникает после полового созревания, и состояние может быть сезонным, часто тяжелым летом и легким зимой.
Заболевание трудно поддается лечению из-за его упорства и рецидивов. Лечение включает в себя топическую депигментирующую терапию, химический пилинг, IPL, лазерную терапию, дермабразию и китайскую травяную медицину. В настоящее время первой линией медикаментозного лечения мелазмы считается комбинация эффективных топических препаратов (топическая депигментирующая терапия), в основном 3 комбинированные терапии (HQ, ретиноевая кислота и глюкокортикоиды). Ниже приводится обзор распространенных средств местного действия.
1 Гидрохинон (HQ)
Несмотря на свои побочные эффекты, HQ по-прежнему является одним из наиболее распространенных препаратов, выбираемых врачами для лечения мелазмы, особенно для эпидермальной мелазмы (70% случаев), которая обычно лечится местно с хорошими результатами, в то время как дермальный тип лечится местно с плохими результатами, причем последний лечится химическим пилингом и иногда лазером.
Механизм действия: HQ является естественным субстратом для тирозиназы и конкурирует с тирозином за связывание тирозиназы, тем самым предотвращая окисление тирозина с образованием допы и предотвращая синтез меланина.
Эффективность: Haddad et al. провели рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование 30 пациентов с мелазмой и обнаружили, что 4% HQ привел к улучшению состояния мелазмы на 76,9%[1]. Hurley et al. провели рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование 4% HQ в сочетании с пилингом гидроксиуксусной кислотой (20% в первые 2 посещения и 30% в последующие 2 посещения) для лечения мелазмы и обнаружили, что оба метода были удовлетворительными. Между двумя группами не было существенной разницы в осветлении тона кожи и оценке мелазмы, что позволило сделать вывод о том, что 4% HQ, применяемый только местно, является удовлетворительным в лечении мелазмы. Для лечения мелазмы рекомендуется регулярно обрабатывать пигментированные участки дважды в день и прекратить лечение, если в течение 2 месяцев не наблюдается улучшения пигментации, однако у некоторых пациентов пигментация начала улучшаться только после 6 месяцев применения[2].
Безопасность и переносимость: Наиболее распространенными реакциями были легкое раздражение кожи и сенсибилизация, с зудом, жжением, раздражением и аллергическим дерматитом кожи, с вероятностью более 2% о кожном дискомфорте сообщили в 4% HQ. Длительное применение высоких концентраций HQ (≥5%) может вызвать коричневатое пожелтение и коллоидные милиумы [3]. Многие из наблюдаемых побочных эффектов были вызваны неправильным, чрезмерным использованием и одновременным применением нескольких депигментирующих средств [4].
2 Ретиноиды
Первоначально ретиноевая кислота использовалась в сочетании с HQ для повышения проницаемости HQ, но позже было обнаружено, что этот класс препаратов обладает пигментоуменьшающим действием. Механизм действия заключается в нарушении транспорта пигмента, рассеивании пигментных гранул из кератиноцитов и ускорении эпидермального оборота, что приводит к депигментации [5]. Также было показано, что он ингибирует индукцию тирозиназы, допинг-пигментного конверсионного фактора и синтез меланина [6].
Эффективность: Гриффитс и др. сравнили действие 0,1% ретиноевой кислоты и матрикса на мелазму. После 40 недель местного применения ретиноевой кислоты пигментация улучшилась на 68%, а в группе с матриксом — только на 5%; первая осветлила пигментацию, а вторая затемнила ее. Биопсии поражений кожи показали 36% снижение пигментации при использовании ретиноевой кислоты по сравнению с 50% увеличением пигментации в группе матричного контроля [7]. Индекс тяжести (MASI) снизился на 32% в группе лечения и на 10% в контрольной группе; у 73% пациентов наблюдалось улучшение состояния мелазмы по сравнению с 46% в контрольной группе; в группе лечения не наблюдалось ухудшения состояния кожи по сравнению с 15% в контрольной группе; колориметрический анализ показал 40% осветление нормального тона кожи в группе лечения по сравнению с 4% в контрольной группе; биопсия тканей показала. Биопсия тканей показала снижение эпидермальной пигментации на 8% в группе лечения и увеличение на 55% в контрольной группе. Ретиноевая кислота сама по себе может улучшить состояние мелазмы, но ее также можно использовать в сочетании с HQ и облегчением состояния кожи для лечения мелазмы[8].
Безопасность и переносимость: Наиболее распространенным побочным эффектом при использовании ретиноидов является дерматит, включая жжение, раздражение, эритему, шелушение и сухость кожи. Поскольку воспаление может вызвать гиперпигментацию, концентрацию препарата следует регулировать для предотвращения воспаления кожи, особенно у темнокожих пациентов. Большинство побочных эффектов может пройти после прекращения лечения, но гиперпигментация или гипопигментация может сохраняться в течение нескольких месяцев [9]. 67% пациентов, по данным Kimbrough-Green et al., испытывали кожные реакции, такие как эритема и шелушение, по сравнению с 6,7% в группе базального контроля. Побочные эффекты обычно были легкими, и ни один пациент не прекратил лечение в результате, и ни у одного не развилась гиперпигментация. Пациенты, принимающие ретиноевую кислоту, были более восприимчивы к солнечным ожогам, а их кожа была более чувствительна к ветру, холоду и сухому раздражению[8]. Топическая ретиноевая кислота не является мутагенной или канцерогенной, однако в исследованиях на животных была обнаружена тератогенность, нет адекватных контролируемых исследований у беременных женщин и нет информации о безопасности для детей младше 12 лет [3].
3 Кортикостероиды
Механизм действия: Меланоциты реагируют на различные химические медиаторы, такие как простагландины и лейкотриены, а кортикостероиды теоретически подавляют выработку простагландинов и лейкотриенов различными кератиноцитами, тем самым влияя на функцию меланоцитов [10]; они также подавляют метаболиты меланоцитов, вызывающие воспаление, что является механизмом, благодаря которому этот класс препаратов эффективен в краткосрочной перспективе при нарушениях гиперпигментации.
Эффективность: препараты этого класса часто используются в комбинации с другими топическими средствами (например, ретиноевой кислотой и HQ) для лечения мелазмы; об их использовании самостоятельно сообщалось редко, и они изучались только на небольших выборках. kanwar et al. назначили топический клобетазон пропионат 0,05% 10 пациентам и начали уменьшать пигментацию через 2 недели. у 7 пациентов пигментация уменьшилась на 80%-90% через 6-8 недель топического применения, но осветление сохранялось максимум 6 месяцев. У некоторых пациентов он длился всего 2 недели [11].
Безопасность и переносимость: У пациентов, принимающих топические кортикостероиды, развивается стойкая эритема, пустулы и папулы в центре лица, которые продолжают появляться даже после прекращения приема препарата, но проходят через 1-3 месяца. У взрослых пациенток развивается периоральный дерматит и иногда аллергический контактный дерматит; также часто встречается атрофия кожи; Kanwar et al. сообщили о местной атрофии кожи и расширении капилляров после 4 недель местного применения клобетазона 0,05% пропионата [11]. В связи с атрофией кожи и другими побочными эффектами кортикостероиды сами по себе не рекомендуются для лечения мелазмы.
4 Комбинированная терапия: HQ, ретиноевая кислота и кортикостероиды
Комбинация топических средств местного действия является эффективным методом лечения эпидермальной гиперпигментации. Комбинированное лечение не разрушает меланоциты и эффективно подавляет образование меланина. Lai Huolong и др. применяли смесь 1:1 из 0,1% крема Dewi и 0,1% крема гидрокортизона бутирата, вместе с пероральным приемом витаминов С, Е и таблеток для пролотерапии, в то время как контрольная группа лечилась только пероральными препаратами, и скорость заживления и общая эффективность лечения в группе лечения составила 29,5% и 91,8% соответственно, в то время как в контрольной группе — 22,4% и 81% соответственно [12]. Li Zonghua и др. применяли 0,05% крем с кислотой V A и 2% крем HQ, а также принимали витамин C и E перорально, в то время как контрольная группа принимала только витамин C и E перорально, эффективность составила 84% в группе лечения и 64% в контрольной группе после 12 недель непрерывного лечения [13]. Витамин А предотвращает окисление HQ, повышает проницаемость эпидермиса, обеспечивает клиренс меланина и способствует пролиферации кератиноцитов. Было показано, что комбинированная терапия более эффективна, чем только HQ.4*[14] Формула Клигмана (5% HQ, 0,1% ретиноевой кислоты и 0,1% дексаметазона ацетата) для лечения мелазмы в 1975 году широко используется во всем мире.25*[15]. Содержащиеся в нем гормоны снижают чувствительность кожи к депигментирующим средствам, а также подавляют синтез меланина, снижая клеточный метаболизм. Кислота витамина А противодействует атрофии кожи, вызванной гормонами. Затем были исследованы различные модификации. Более известная тройная комбинация из 4% HQ (QH), 0,05% ретиноевой кислоты (RA) и 0,01% клобетазона пропионата (FA) была изучена в крупных контролируемых исследованиях HQ/RA/FA, HQ/RA, FA/RA и FA/HQ для лечения мелазмы, которые показали, что 26,1%, 9,5%, 1,9% и 3,1% пациентов в каждой группе полностью избавились от пигментации через 8 недель (56 дней) лечения, соответственно. Процент пациентов с полным исчезновением пигментации через 8 недель (56 дней) составил 26,1%, 9,5%, 1,9% и 3,1%, соответственно; а процент пациентов с уменьшением пигментации составил 77%, 46,8%, 27,3% и 42,2%, соответственно. Распространенными побочными эффектами были эритема, шелушение, жжение и/или раздражение, но все они были легкими или умеренными, и атрофии кожи не наблюдалось [16]. В США 1260 пациентов с умеренной и тяжелой мелазмой лечились с помощью этой тройной терапии и обнаружили, что у 75% пациентов пигментация полностью исчезла через 4 недели и у 99% через 8 недель; 60% пациентов испытывали побочные эффекты, в основном раздражение кожи, ни у одного пациента не было атрофии кожи и у нескольких пациентов наблюдалось расширение капилляров [17]. HQ, 0,1% винкристин и 0,1% дексаметазона ацетат дважды в день в течение 5-7 недель были эффективны в лечении мелазмы; было установлено, что отсутствие любого из трех препаратов влияет на эффективность. Снижение концентрации уменьшает частоту возникновения раздражения, но также снижает эффективность [18]. Гано и Гарсия лечили мелазму 0,05% ретиноевой кислотой, 0,1% клобетазона пропионатом и 2% HQ в течение 10 недель и обнаружили улучшение пигментации на 65%; побочные эффекты были распространенными, но слабыми, а эффективность была положительной даже весной и в начале лета, когда воздействие ультрафиолета увеличивалось [19]. В последние годы Taylor и др. провели рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования, комбинируя 3 препарата (4% QH, 0,05% RA и 0,01% FA) и 2 препарата (HQ+FA, RA+FA, RA+HQ) в течение 8 недель у 641 пациента с мелазмой, показав, что общими побочными эффектами были эритема, шелушение, жжение, сухость и зуд, которые хорошо переносились пациентами во всех трех комбинациях, и только 1 пациент развилась атрофия кожи, и этот пациент получал лечение FA+HQ, а не РА [20]. Торок и др. лечили 228 случаев мелазмы на лице (173 закончили лечение) комбинацией 4% HQ, 0,05% ретиноевой кислоты и 0,01% FA дважды в день, оценивали один раз в месяц, прекращали лечение при достижении удовлетворительной эффективности и повторяли, если При ухудшении состояния мелазмы лечение повторяли в течение 8 недель, причем некоторые пациенты повторяли несколько курсов лечения в течение 12-месячного исследования. Побочные эффекты наблюдались у 57% пациентов, чаще всего это были шелушение и эритема в месте лечения, возникавшие примерно у 1/3 пациентов; частота побочных эффектов увеличивалась по мере курса лечения и стабилизировалась к 6 месяцам. Ни у одного пациента не развилась атрофия кожи, истончение, розацеа или гипопигментация; другими побочными эффектами были акне, периоральный дерматит, гиперпигментация и расширение капилляров [22].
5 Азелаиновая кислота (AZA)
Механизм действия: Препарат оказывает противовоспалительное, антибактериальное и антикератинизирующее действие, конкурентное ингибирование тирозиназы, антиоксидантное, тем самым уменьшая воспаление тканей и синтез меланина вследствие окислительного стресса [23].
Эффективность: В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, контролируемом исследовании Lowe et al. 20% азелаиновой кислоты и ее матрикса для лечения мелазмы, 55% пациентов в группе лечения имели значительную эффективность через 24 недели, по сравнению с 12,5% в группе контроля матрикса [24]. Лечение было завершено у 84,4% пациентов в группе азелаиновой кислоты и 85,9% в группе HQ; у 57% пациентов в группе 20% азелаиновой кислоты наблюдалось снижение интенсивности пигментации на 2 или 3 степени по сравнению с 37% в группе HQ; степень пигментации была снижена в большей степени в группе азелаиновой кислоты, чем в группе HQ; в целом, 20% азелаиновая кислота была более эффективной, чем 4% HQ [25]. Препарат отпускается только по рецепту и принимается дважды в день в течение не менее 2-3 месяцев [26].
Безопасность и переносимость: зуд, жжение, раздражение и покалывание возникают у 1-5% пациентов при местном применении 20% азелаиновой кислоты, другие побочные эффекты, такие как эритема, сухость, гиперемия, десквамация, раздражение, дерматит и контактный дерматит возникают менее чем у 1% пациентов, а астма, витилиго, небольшие гипопигментированные пятна, гирсутизм и мох волос встречаются редко [26]. В группе контроля базальной кислоты было больше жжения и раздражения, но эритема, десквамация и сухость не отличались от контрольной группы [24]; Verallo-Rowell et al. лечили 77 пациентов с мелазмой 20% азелаиновой кислотой, и 14,3% испытали легкое, временное, местное раздражение, 6,5% — значительное раздражение, и только 2,6% — эритему и десквамацию [25].Balina и Graupe лечила 122 пациента с мелазмой 20% азелаиновой кислотой, у 18 наблюдалось местное раздражение (14,8%), большинство раздражений были легкими и преходящими [26].
Другие средства местного действия: третиноин, 4-изофлуран-пропил-катехол (4-IPC), N-ацетил-4-сульфо-цистеаминофен, адапален, флавоноиды из корня солодки, такие как фотоглицирризин и изоглицирризин, а также 2-фосфо-L-витамин C — все они, как сообщается, оказывают местное депигментирующее действие, но поскольку соответствующих исследований мало, и большинство из них представляют собой небольшие выборки, их Однако, поскольку соответствующих исследований немного, и большинство из них представляют собой небольшие выборочные исследования, клиническое применение еще не завершено.
6 Химический пилинг
Механизм действия химического пилинга заключается в удалении меланина, а не в ингибировании меланоцитов или синтеза меланина. В то время как светлокожие пациенты обычно хорошо переносят пилинги, у темнокожих пациентов может усилиться PIH (поствоспалительная гиперпигментация) и мелазма, поэтому их следует выбирать с осторожностью [27]. Осложнения пилингов увеличиваются с глубиной пилинга, при этом поверхностные пилинги имеют самые легкие побочные эффекты, хотя риск гиперпигментации все же существует. Общие побочные эффекты включают стойкую постпилинговую эритему и инфекцию, но инфекция встречается редко [28]. В число пилингов, которые изучались для лечения мелазмы, входят салициловая кислота [27], трихлоруксусная кислота [29], ретиноевая кислота [30], резорцинол [31] и фруктовые кислоты [32-34], но наибольшей популярностью пользуются фруктовые кислоты, вероятно, потому, что они просты в обращении, в целом более безопасны, требуют небольшого времени простоя, редко вызывают рубцевание и редко вызывают постпилинговую гиперпигментацию или стойкую эритему [34]. Существует меньше исследований, связанных с другими пилинговыми реагентами, и все они представляют собой небольшие выборки.
Пилинг фруктовыми кислотами: Фруктовые кислоты часто присутствуют в отбеливающих продуктах в 10% концентрации, а более высокие концентрации (>20%) используются в качестве отшелушивающих средств. lim и Tham провели 26-недельное однослепое контролируемое исследование с участием 10 азиатских женщин с мелазмой, используя химический пилинг (20%-70%) каждые 3 недели на одной стороне лица + ежедневное местное применение 2% HQ и 10% фруктовых кислот с обеих сторон в группе лечения. В контрольной группе только 2% HQ и 10% фруктовые кислоты наносились местно на обе стороны лица. Эффективность лечения оценивалась в конце курса лечения и была лучше в группе лечения, чем в контрольной группе. После каждого пилинга наблюдалось раздражение и покраснение кожи, а у одного пациента было ощущение жжения и временная гиперпигментация после пилинга 20% фруктовой кислотой, которая прошла через 2 месяца; рубцов и обострения мелазмы не было [33]. 91% пациентов улучшили состояние после третьего пилинга в исследовании Javaheri et al., в котором было рассмотрено 25 случаев мелазмы, причем эпидермальный тип имел лучший результат, чем смешанный тип; у одного пациента была бледная кожа. Sarka и др. провели лечение 40 индийских пациентов с умеренной и тяжелой мелазмой с помощью пилингов с фруктовой кислотой (30% фруктовой кислоты в течение 3 пилингов и 40% фруктовой кислоты в течение 3 пилингов) + модифицированная формула Клигмана HQ (MKF) в лечебной группе и только MKF в контрольной группе. Статистической разницы между двумя группами не было, но 80% пациентов в группе лечения чувствовали себя превосходно, а 60% в контрольной группе. Побочные эффекты были легкими в обеих группах, почти у всех пилингистов наблюдалась легкая эритема и эпидермальное шелушение; у двух пилингистов развился PIH, который позже прошел при использовании бетаметазона дипропионата 0,05% [35]. Xiang Leihong и др. лечили 64 пациента с мелазмой 20%, 35%, 50% и 70% фруктовыми кислотами и показали, что эпидермальная мелазма была эффективна на 75,75%, а смешанный тип — на 40,00%, и все пациенты переносили 70% фруктовые кислоты [36].
Заключение.
Механизм образования мелазмы до конца не выяснен, а процесс образования пигмента сложен и включает активность тирозиназы, структуру меланосом, их формирование и транспорт в меланоцитах. В заключение следует отметить, что лечение, воздействующее на несколько стадий синтеза меланосом, более эффективно, чем лечение, воздействующее только на одну стадию.
Первая линия лечения мелазмы — это комбинация эффективных топических средств, в основном модифицированная 3-компонентная терапия (4% HQ, 0,05% ретиноевой кислоты и 0,01% клобетазона пропионата). Если у пациента аллергия на эти компоненты или они недоступны, можно рассмотреть другие комбинированные методы лечения (2% HQ + 10% GA и т.д.) или отдельные агенты (4% HQ, 0,1% ретиноевой кислоты или 20% азелаиновой кислоты). Эти методы вместе с местными солнцезащитными кремами с защитой от UVA и UVB лучей чаще всего используются для лечения эпидермальной мелазмы. IPL эффективна, но должна сочетаться с местными средствами, такими как HQ, ретиноевая кислота и кортикостероиды, и важно проинструктировать пациентов избегать света и регулярно использовать солнцезащитный крем. Лазерное лечение мелазмы применяется редко, и если оно выбрано, следует учитывать тип кожи. Снятие напряжения печени, питание печени и почек, тонизация селезенки и питание крови, а также постоянное оживление крови для устранения застоя крови широко используются в клиническом лечении мелазмы.