Причина неизвестна и может быть связана с травмой, воспалением, генетическими факторами и нарушениями холестеринового обмена. Некоторые считают, что это связано с нарушением липидного обмена, другие — с массивной пролиферацией остеокластов вследствие разрушения костей, третьи — с гиперплазией синовиальных клеток и сильно расширенными капиллярами, В результате на синовиальной поверхности образуются ворсинки или узелковые выступы из-за синовиальной гиперплазии и расширенных капилляров, в дополнение к клиническим наблюдениям, что узелковые поражения очень склонны к рецидивам, когда хирургическое иссечение неполное, и есть случаи злокачественной трансформации из-за множественных хирургических рецидивов.
В нескольких исследованиях обсуждалась важность генетических факторов в развитии гигантоклеточных опухолей сухожильного влагалища. Наличие трисомии хромосомы 7 связано с гигантоклеточными опухолями сухожильного влагалища (трисомия хромосомы 7 связана с различными опухолевыми заболеваниями). Инфильтрация гистиоцитов, макрофагов и плазматических клеток поддерживает возможность воспалительного происхождения, а повышенная активность эпидермального фактора роста (EGFR) и фактора роста PDGF (кодируемого онкогеном c-erb B на хромосоме 7) также может способствовать воспалительным поражениям, вызванным синовитом.
Травма, по-видимому, является важной причиной, поскольку примерно в 1 из 4 — 1 из 2 случаев в анамнезе имеется травма или травма, которая усугубляет симптомы и прогрессирование заболевания; она также имеет тенденцию возникать в суставах нижних конечностей, особенно коленных и тазобедренных, и реже в верхних конечностях.