I. Нормальное пубертатное развитие.
Подростковый возраст — это важный период перехода от детства к половой зрелости и окончательному обретению репродуктивной способности, последняя стадия развития ребенка и второй пик роста. Он характеризуется быстрым развитием половых органов и вторичных половых признаков и ускорением физического роста, с соответствующими изменениями в психологических и поведенческих аспектах.
Самым ранним признаком полового созревания является увеличение яичек, за которым следует увеличение андрогенов, вторичные половые симптомы и ускоренный рост; средняя продолжительность полового созревания у мальчиков составляет 4,9 года, при этом общий рост составляет около 25-30 см. Скорость роста снижается до полной остановки. Когда у мальчика появляется борода на челюсти, места для роста обычно уже не остается.
Самые ранние признаки полового созревания — это увеличение яичников (часто отмечается развитие груди, что трудно обнаружить без ультразвукового исследования), затем следует увеличение эстрогена, появление вторичных половых признаков и ускоренный рост. Средняя продолжительность полового созревания у девочек составляет около 4,7 лет, при этом общий рост в высоту составляет около 20-25 см, из которых около 1 года приходится на середину пубертатного периода, который также является периодом быстрого роста, с ежегодным темпом роста почти 10 см. После наступления менархе темп роста резко снижается и продолжается общий рост около 4-8 см. После двух лет менархе рост девочек в высоту обычно уже не наблюдается. У некоторых нормальных девочек нет значительного периода быстрого роста (поскольку это часто период быстрого роста костей, отсутствие периода быстрого роста не обязательно плохо. При быстром периоде роста рост на 10 см за один год и двухлетнее увеличение костного возраста не лучше, чем рост на 6 см за один год и увеличение костного возраста только на один год).
Нормальное начало полового созревания — чрезвычайно сложный процесс, который является результатом взаимодействия множества гормонов и многих нейротрансмиттеров. В настоящее время считается, что процесс полового созревания является результатом действия сети нейро-эндокринных регуляторных факторов, контролируемых центральной нервной системой. Однако причины и механизмы начала полового созревания все еще не до конца понятны.
1. теория гонадального стабилизатора.
Эта теория предполагает, что связь отрицательной обратной связи между гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью (ГГГА) уже установлена в период новорожденности и раннего младенчества, но ее тормозящая функция еще не созрела. В это время гонадотропин (Gn) секретируется на высоком уровне, что может напоминать половое созревание, поэтому его называют «минипубертатным»; после 1 года порог отрицательной обратной связи меняется, чувствительность повышается, и эффект отрицательной обратной связи постепенно усиливается. находится на низком уровне. Накануне полового созревания порог отрицательной обратной связи повышается, чувствительность снижается, и секреция ГнРГ гипоталамусом и секреция Гн гипофизом начинают увеличиваться. После полового созревания частота и величина выброса ГнРГ значительно возрастает, а пульсирующая секреция ЛГ и ФСГ увеличивается, способствуя развитию гонад.
2. Теория центрального нервного контроля.
Баланс между тормозящими и возбуждающими факторами высвобождения ГнРГ регулируется центральной нервной системой. Препубертатные тормозящие аминокислоты, такие как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), выделяются нейронами в тургор, подавляя высвобождение ГнРГ; к моменту начала полового созревания их тургор снижается, уменьшая тормозящий эффект на высвобождение ГнРГ. В то же время повышается тонус нейронов, секретирующих возбуждающие факторы, и возбуждающие медиаторы, такие как глутамат, стимулируют нейроны ГнРГ, смещая баланс между ними в возбуждающую сторону и благоприятствуя высвобождению ГнРГ, что приводит к усиленной циклической секреции ГнРГ из гипоталамуса и ведет к пубертатному развитию.
3. Начало полового созревания связано с развитием паттерна секреции ГнРГ.
В настоящее время считается, что половое созревание начинается только тогда, когда гипоталамус начинает пульсирующе выделять ГнРГ. Ритм секреции ГнРГ регулируется «генератором импульсов ГнРГ» в аркуатном ядре гипоталамуса. Эта пульсирующая стимуляция необходима для поддержания функции гипофиза по секреции ЛГ и ФСГ. Эта пульсирующая секреция ГнРГ начинает происходить только ночью, что приводит к пульсирующему пику секреции ЛГ и ФСГ ночью после сна. Повышенная пульсирующая ночная секреция Гн характерна для раннего полового созревания, когда у девочек сначала наблюдается преимущественно повышенный ФСГ, а затем повышенный ЛГ. По мере полового созревания ГнРГ секретируется 24-часовыми импульсами, а частота и пик циркадных импульсов высвобождения ЛГ и ФСГ увеличиваются, при этом соотношение между ними постепенно переходит к ЛГ/ФСГ≥1, что является важным признаком полной активации центральной регуляции в период полового созревания. В то же время чувствительность гонад к Гн также повышается, что свидетельствует о повышении уровня половых гормонов.
4. Лептин — это метаболический сигнал репродуктивной системы.
Еще в 1970-х годах Фриш и др. обнаружили, что одним из ключевых факторов начала полового созревания и первого менструального периода является достижение критического веса и определенного порога жировых запасов. Последние исследования лептина показали, что он является не только регулятором жирового обмена в организме, но и метаболическим сигналом для нейроэндокринной репродуктивной системы, который связан с развитием полового созревания. Будучи «разрешающим», а не стимулирующим фактором полового созревания, он является центральным сигналом для наступления половой зрелости, наряду с другими пептидами, участвующими в регуляции пищевого обмена, такими как нейропептид Y, ангиотензин и грелин, которые тесно связаны с регуляцией репродуктивной оси через сложную сеть регуляторных эффектов.
Многочисленные исследования показали, что уровень лептина повышается раньше, чем уровень ФСГ, ЛГ и половых гормонов, как у мальчиков, так и у девочек до начала полового созревания. Наступление половой зрелости требует участия лептина, но между ними есть существенные различия. У мальчиков уровень лептина повышается и достигает пика во время фазы G2, а затем снижается до низкого уровня во время фазы G5. Лептин отрицательно коррелирует с ФСГ, ЛГ и Т. Уровень лептина снижается при повышении тестостерона, в основном потому, что повышение тестостерона напрямую подавляет выработку лептина в жировой ткани. Это позволяет предположить, что лептин больше не является необходимым фактором в полном ходе пубертатного развития у мальчиков после стимуляции их начального развития. Напротив, у девочек уровень лептина постепенно повышается от стадии В1 до В5, оставаясь на высоком уровне по мере повышения уровня эстрогена и достигая пика в В5. Лептин положительно коррелирует с ФСГ, ЛГ и Е2. Это означает, что лептин не только помогает девочкам завершить половое созревание, но и играет роль в поддержании нормальной репродуктивной функции в будущем.
5. Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) является важным сигналом для начала полового созревания.
Эксперименты показали, что секреция ГнРГ увеличивается при добавлении IGF-1 к гипоталамическим клеткам изолированных крыс в культуральной среде. Поэтому предполагается, что IGF-1 может быть метаболическим сигналом для начала полового созревания. Измерения ИФР-1 у детей и подростков в возрасте 1-18 лет показали, что ИФР-1 постепенно увеличивается с возрастом, достигая пика в 13 лет у девочек и 15 лет у мальчиков, что соответствует пику пубертатного развития. В последние годы исследования клеточной биологии показали, что гранулезные клетки яичников и клетки фолликулярной мембраны являются местом выработки IGF-1 и рецепторов IGF-1 и их воздействия, и что IGF-1 играет важную роль в пролиферации, дифференцировке и синтезе половых гормонов клеток яичников совместно с гонадотропинами.
Еще в 1955 году было показано, что начальное развитие молочных желез в период полового созревания вызывается ГР. Молочная железа содержит рецепторы для GH и IGF-1, а GH увеличивает экспрессию мРНК IGF-1 в молочной железе. Однако влияние Е2 на развитие молочной железы происходило после выработки ИФР-1. Как видно, ГР и ИФР-1 играют важную роль в пубертатном развитии молочных желез, но для полноценного развития молочных желез требуется совместное действие обоих факторов и Е2.
6. Возникновение адренокортикальной функции.
В «перипубертатный» период происходит заметное увеличение адренокортикальных андрогенов, дегидроэпиандростерона (DHEA) и дегидроэпиандростерона сульфата (DHEA-S), за которым следует постепенный рост андростендиона. Поэтому предполагается, что высвобождение коры надпочечников может быть предшественником созревания оси HPGA. Раньше считалось, что синтез адренокортикальных андрогенов увеличивается за счет продукции опиоидного меланокортиногена (POMC) кортикотропными клетками гипофиза и секреции адренокортикального андрогенстимулирующего гормона (ААСГ) гипофизом, который стимулирует созревание адренокортикальной ретикулярной формации или изменяет ее ферментативную активность (повышение активности 17α гидроксилазы и 17-20 лиазы). Однако в настоящее время считается, что запуск адренокортикальной функции не связан с созреванием оси ГПГА.
II. Определение, касающееся преждевременного полового созревания.
Существуют не только межиндивидуальные различия в возрасте начала пубертатного развития, темпах развития, возрасте созревания и степени развития, но и значительные межрасовые и гендерные различия. Существуют также различия между людьми одной расы и пола, которые живут в очень похожих условиях. Существует множество факторов, влияющих на пубертатное развитие, таких как генетические, пищевые, эмоциональные, экологические и социальные факторы, а также заболевания.
Согласно статистике некоторых европейских и американских стран, за последние 100 лет возраст полового созревания увеличивался на 3-4 месяца каждые 10 лет. Отечественные данные также показывают, что возраст менархе у девочек наступает раньше, например, в Пекине средний возраст менархе в 1963 году составлял 14,5 лет, в 1984 году — 12,4 года, а в 2004 году, по последним данным, — 12,1 года. Исследование, проведенное в Гонконге в 1993 году, показало, что у 10% девочек к 7 годам развилась грудь, что нельзя назвать преждевременным в возрасте 7-8 лет; у 50% девочек первая менструация наступила в возрасте 12,5 лет, на 6 месяцев раньше, чем в исследовании, проведенном 30 лет назад. Поэтому определение преждевременного полового созревания должно быть адаптировано к различным поколениям и регионам, чтобы быть подходящим.
Было предложено, что преждевременное половое созревание определяется как любой вторичный половой признак, появляющийся в возрасте ниже среднего возраста появления этого признака у нормальных подростков в данном регионе — 2,5 SD (стандартное отклонение). В современных учебниках обычно указывается, что у девочек вторичные половые признаки появляются до 8 лет, а менструации начинаются до 10 лет; у мальчиков вторичные половые признаки появляются до 9-10 лет и сопровождаются чрезмерным физическим ростом, что называется преждевременным половым созреванием.
Классификация преждевременного полового созревания.
1. ГнРГ-зависимое преждевременное половое созревание: также известно как центральное преждевременное половое созревание или истинное преждевременное половое созревание.
Это настоящее начало ВПГ, не только с ранним появлением вторичных половых признаков, но и с ранним развитием и созреванием половых функций, все это однополое преждевременное половое созревание. Процесс развития такой же, как и при нормальном половом созревании, и процесс созревания идет постепенно, пока человек в конце концов не превратится в фертильную особь.
2. не-GnRH-зависимое преждевременное половое созревание: также известно как периферическое преждевременное половое созревание или псевдо-преждевременное половое созревание.
Происходит только появление определенных вторичных половых признаков, но нет созревания гонад или половых функций, т.е. нет инициации гонадной оси. Это может быть как гомосексуальное, так и гетеросексуальное преждевременное половое созревание.
3. неполное центральное преждевременное половое созревание: также известно как нормальный вариант полового созревания или частичное преждевременное половое созревание. Это раннее появление определенных вторичных половых признаков, обусловленное только частичным началом ВПГ, и, как правило, самоограничивающееся.
К ним относятся: раннее развитие простых грудей; раннее развитие простых лобковых волос; раннее появление простых менархе и т.д.
4. Раннее половое созревание: девочки считаются преждевременными, если половое развитие происходит до 8 лет. Однако не очень научно, что девочки принимают развитие груди за первый признак развития, по сравнению с мальчиками, которые принимают увеличение яичек за признак развития. В идеале, для девочек также имело бы смысл использовать развитие яичников как начальный признак, так как половые гормоны увеличиваются только после развития яичников, и только потом развивается грудь, но яичники находятся в брюшной полости и о них нельзя узнать заранее без УЗИ. Время между развитием молочных желез и менархе сильно варьируется у разных людей, от 4-5 лет до менее года, поэтому нельзя быть абсолютным. Как у мальчиков, так и у девочек признаки развития появляются только до начала полового созревания. Если прогнозируемый рост взрослого человека низкий, можно поставить диагноз раннего пубертатного развития и провести медицинское вмешательство.
IV. Идиопатическое центральное преждевременное половое созревание (ICPP)
Это распространенная причина истинного преждевременного полового созревания у детей, составляющая около 80-90% случаев преждевременного полового созревания у девочек и 40-50% случаев преждевременного полового созревания у мальчиков. Он значительно чаще встречается у девочек, чем у мальчиков, и чаще носит эпизодический характер у девочек, в то время как у мальчиков обычно имеется семейная предрасположенность и может быть связан с полом.
(i) Клинические особенности.
МКПП — это аномальное проявление роста и развития, при котором процесс полового развития прогрессирует и следует нормальной схеме полового развития, но весь процесс полового созревания опережает по времени. Помимо раннего появления вторичных половых признаков, он сопровождается ускоренным ростом роста и веса, быстрым созреванием скелета и ранним сращением эпифизов, что влияет на конечный рост.
Детей с МКПП можно разделить на три типа: быстро прогрессирующие, медленно прогрессирующие и с задержкой роста, в зависимости от скорости продвижения от развития молочных желез до менархе. У быстро прогрессирующих пациентов первая менструация наступает примерно через 1,5 года после развития молочных желез или даже меньше, а по мере прогрессирования заболевания ускоряется созревание скелета и он раньше срастается, что значительно влияет на их конечный рост; у медленно прогрессирующих пациентов темп развития медленнее, с более умеренной тенденцией к ускоренному росту скелета и более раннему созреванию, что относительно слабо влияет на их конечный рост; у пациентов с задержкой роста половое развитие происходит раньше, но их скелетные При типе задержки роста половое развитие происходит быстрее, но линейный скелетный рост задерживается, и может наблюдаться нарушение в цепи скелетного роста.
Несмотря на отсутствие неврологических проявлений, некоторые авторы сообщают об обширных аномалиях ЭЭГ у детей с этим расстройством. Другие авторы сообщали о диагнозе МКПП при рождении и посмертном обнаружении гипоталамических мальформаций. Поэтому диагноз МКПП следует ставить с осторожностью, по возможности искать причину, исключая органические поражения, и регулярно наблюдаться.
(ii) негативное влияние преждевременного полового созревания у детей на их физическое и умственное развитие.
1. преждевременное созревание сокращает период скелетного роста и преждевременное закрытие эпифиза, что влияет на конечный рост ребенка.
2. хотя ребенок начинает созревать сексуально, его фактический возраст и психологическая зрелость не соответствуют этому, что может легко вызвать психологические нарушения у ребенка, но при этом раннего появления спонтанного сексуального поведения почти не будет.
3. сообщалось, что повышенная частота возникновения опухолей в чувствительных к эстрогену органах-мишенях, таких как молочная железа, в зрелом возрасте может быть связана с высокой чувствительностью человека к эстрогену.
(iii) Патогенез МКПП до конца не ясен
Считается, что на раннее начало полового созревания влияет многофакторная, многоуровневая сеть гипоталамических «генераторов импульсов ГнРГ», и что нарушение баланса между тормозящими и возбуждающими факторами вместе приводит в движение биологические часы полового развития.
В последние годы исследования девочек с МКПП показали, что изменения уровня лептина с половым созреванием у девочек с МКПП сходны с изменениями у нормальных пубертатных девочек. Это позволяет предположить, что лептин также играет определенную роль в начале преждевременного полового созревания. Также было установлено, что изменения уровня IGF-1 в крови у девочек с МКПП параллельны развитию пубертата, и что у пациенток с МКПП функция оси GH-IGF-1 активируется одновременно с функцией гонадальной оси, со значительным повышением уровня инсулина в крови, увеличением ИМТ и наличием инсулинорезистентности.
(iv) Обсуждение диагностических критериев МКПП.
1. вторичные половые признаки появляются в возрасте до 8 лет у девочек и 9-10 лет у мальчиков (согласно критериям Таннера).
2. костный возраст превышает фактический более чем на 1 год.
3. скорость роста увеличивается >6-7 см/год.
4. повышение уровня гипофизарных гонадотропинов и половых гормонов до пубертатного уровня; тест стимуляции ГнРГ подтверждает диагноз центрального преждевременного полового созревания (тест стимуляции ГнРГ: 100 мкг /М2 ГнРГ с помощью седации, максимальное количество 100 мкг, базальный или пиковый ЛГ на основе соотношения ЛГ/ФСГ ≥ 0,6 к 1, >15 МЕ/л у женщин и >25 МЕ/л у мужчин (РИА), с (диагностическая значимость).
5. ультразвуковое исследование матки и яичников соответствует признакам преждевременного полового созревания (наблюдение за объемом яичников >1 мл, количеством и размером фолликулов в яичнике, обычно, когда количество фолликулов ≥4 мм в диаметре в любом яичнике достигает 4 и более, функция ВГА считается запущенной).
6. исключить центральную органическую патологию и другие эндокринные нарушения.
V. Неполное центральное преждевременное половое созревание.
(i) Простое преждевременное развитие молочных желез.
Развитие груди не полностью отражает истинное пубертатное развитие. Чистое преждевременное развитие молочных желез (ПРМЖ) относится к изолированному развитию молочных желез, которое происходит в возрасте до 8 лет у девочек.
1. Клинические особенности.
(1) Возраст начала заболевания — ранний, наиболее часто встречаются девочки в возрасте от 6 месяцев до 2 лет.
Грудь в основном находится на стадии B2 или B3 и развивается симметрично или односторонне без развития соска или ареолы и без потемнения пигментации ареолы.
Вульва остается инфантильной, отсутствует рост волос на лобке и в подмышечных впадинах.
(iv) Может иметься семейный анамнез.
2. Патогенез.
① Связано с физиологическими особенностями «минипубертата».
Если проводится тест на стимуляцию ГнРГ, то он показывает преобладающий ответ ФСГ и стимулирует яичники к временной секреции небольшого количества эстрогена.
(iii) Повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови приводит к снижению биологически активного, несвязанного, свободного тестостерона. Другие авторы предполагают, что это может быть связано с повышенной секрецией DHEA, который в незрелой ткани молочной железы цитозольным путем преобразуется в повышенное количество эстрогена, тем самым изменяя соотношение эстрогенов и андрогенов в ткани молочной железы и способствуя развитию молочной железы.
(4) Влияние эстрогенов окружающей среды, таких как вещества Е в мясе; фитоэстрогенов, таких как изофлавоны и соевый эстрол.
3. Прогноз: Считается, что данное расстройство не является полностью самоограничивающимся заболеванием, не влияющим на половое созревание. Хотя у большинства пациентов заболевание не прогрессирует или может пройти самостоятельно. Один автор проследил за 100 детьми с простым преждевременным развитием молочных желез, у 14 из которых развилась ХПП. Таким образом, дети с диагнозом ПТ должны регулярно наблюдаться каждые 3 месяца, и если наблюдается увеличение скорости роста и костного возраста, а также если тест на возбуждение ГнРГ меняется с преимущественно повышенного пика ФСГ на ЛГ/ФСГ ≥ 0,7, ребенка следует предупредить о возможности трансформации в ХПП. Если тест на возбуждение ГнРГ изменяется от преимущественно повышенного пикового ФСГ до ЛГ/ФСГ ≥0,7, то у ребенка следует выявить центральное преждевременное половое созревание.
Поэтому можно сделать вывод, что преждевременное развитие молочных желез и центральное преждевременное половое созревание по-разному проявляются при продолжающейся активации гипоталамических нейронов ГнРГ. В основном это связано с непоследовательным ответом ЛГ и ФСГ на нейроны ГнРГ, при этом только высокочастотные импульсы ГнРГ возбуждают секрецию ЛГ. Клиническое течение центрального преждевременного полового созревания может представлять собой переход от преобладания секреции ФСГ к преобладанию секреции ЛГ.
(ii) Простое преждевременное оволосение лобка.
Этот синдром определяется как появление волос на лобке до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков, преимущественно у девочек. Помимо развития волос на лобке II, оно может сопровождаться легким акне, жирной кожей или появлением волос в подмышечных впадинах, при отсутствии других вторичных половых признаков.
Преждевременное развитие лобковых волос является результатом преждевременной адренокортикальной функции и связано с дисфункцией P450C17, повышенным синтезом андрогенов надпочечниками и повышенным содержанием в крови DHEA, DHEA-S и 17-кетонов в моче. Адренокортикальное созревание не зависит от созревания ГПГА, базальные уровни тестостерона и ЛГ находятся в препубертатном состоянии и не сопровождаются зрелой реакцией на стимуляцию ГнРГ, отсутствует пульсирующая секреция ЛГ.
Преждевременное оволосение лобка также часто является единственным клиническим проявлением атипичного позднего САГ, но часто связано со значительно более ранним костным возрастом. Важно отметить, что у девочек с преждевременным оволосением лобка повышен риск развития синдрома поликистозных яичников после полового созревания.
(iii) Только раннее начало менструации.
Механизм неизвестен, начало менструации у девочек в возрасте 1-9 лет, которая может длиться 1-6 лет и прекратиться самостоятельно, без других признаков преждевременного полового созревания. Пубертатное развитие начинается в нормальном возрасте. Необходимо исключить другие причины вагинального кровотечения, такие как неправильное использование контрацептивов, кисты яичников, опухоли в половых путях девочки, воспаления, травмы и инородные тела во влагалище.