Предпосылки и цели: Послеоперационная адъювантная химиотерапия для пациентов с III стадией и II стадией колоректального рака высокого риска получает все большее признание среди клиницистов, но в клинической практике мы обнаружили, что только некоторые пациенты в конечном итоге завершают 6 месяцев адъювантной химиотерапии. Целью данного исследования было проанализировать сроки проведения послеоперационной адъювантной химиотерапии для пациентов с III стадией и II стадией колоректального рака высокого риска в нашей больнице и изучить влияние сроков проведения послеоперационной адъювантной химиотерапии при колоректальном раке на 3-летнюю выживаемость без болезни. . Методы: 276 пациентов с колоректальным раком III стадии и II стадии высокого риска, диагностированным в Центре борьбы с раком Университета Сунь Ятсена в период с июля 2003 г. по декабрь 2007 г., были собраны и ретроспективно проанализированы. Все пациенты перенесли радикальную операцию и получили не менее 2 курсов послеоперационной химиотерапии, содержащей схемы 5-FU/CF или сироду или тегафур ± оксалиплатин. Результаты: 216 из 276 пациентов получили химиотерапию оксалиплатином, а 60 — химиотерапию Сиродой или 5-FU/CF или тегафуром. 49 из 216 пациентов (22,7%) в итоге завершили шестимесячный курс адъювантной химиотерапии. Однофакторный и многофакторный анализы показали, что время до послеоперационной адъювантной химиотерапии, возраст, пол, стадия N лимфатических узлов и степень патологической дифференцировки были независимыми факторами влияния на 3-летнюю выживаемость без болезни (p<0,05). Заключение: Время проведения послеоперационной адъювантной химиотерапии у больных колоректальным раком было независимым фактором, влияющим на 3-летнюю выживаемость без болезни. Ключевые слова: колоректальная опухоль; адъювантная химиотерапия; выживаемость без болезни Колоректальный рак является распространенной злокачественной опухолью, представляющей серьезную угрозу здоровью человека, и его заболеваемость постоянно растет: в 2002 году число случаев колоректального рака достигло 1,023 миллиона во всем мире. Результаты исследования заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в Гуанчжоу с 2000 по 2002 год, представленные Cao Kaja et al[1], показали, что рак толстой и прямой кишки занимает четвертое и шестое место по заболеваемости среди мужчин и пятое и седьмое место среди женщин, с ежегодной заболеваемостью 13,5 и 10,8 на 100 000 (мужчины) и 13,3 и 8,2 на 100 000 (женщины) соответственно. Хирургическая резекция является основным методом лечения колоректального рака, и пациенты со II и III стадией колоректального рака все еще подвержены риску рецидива и метастазирования после операции. Руководство NCCN 2008 года рекомендует пациентам с III стадией и II стадией колоректального рака высокого риска получать шестимесячную адъювантную химиотерапию после операции [2, 3], но в клинической практике мы видим, что только некоторые пациенты в конечном итоге проходят шестимесячную адъювантную химиотерапию, так какие же факторы влияют на соблюдение пациентами адъювантной химиотерапии? Какие факторы влияют на соблюдение пациентом режима адъювантной химиотерапии? Как влияет продолжительность адъювантной химиотерапии на выживаемость без болезни? Есть ли польза от продолжения поддерживающей химиотерапии 5-фторурацилом (5-ФУ) / кальция фолинатом (КФ) или сиродом до шести месяцев у пациентов, которые по разным причинам не могут продолжить прием оксалиплатина (менее шести месяцев)? Исходя из этих вопросов, мы провели данный ретроспективный анализ. I. Данные и методы 1. клинические данные Все пациенты соответствовали следующим критериям: возраст 18 лет и старше; патологоанатомически подтвержденный колоректальный рак; радикальная операция; клиническая стадия III (T1-4, N1-3) или стадия II высокого риска [3, 4] (факторы высокого риска включали: слабую дифференцировку тканей, поражения T4, перфорацию кишечника или кишечная непроходимость, инвазия пери-опухолевых сосудов или лимфатических узлов, положительные или слишком близкие края разреза, менее 12 образцов лимфатических узлов); послеоперационная химиотерапия по схеме, содержащей 5-FU/CF или сироду или тегафур ± оксалиплатин в течение не менее 2 курсов; имеется информация о последующем наблюдении. Пациенты с раком прямой кишки, получавшие предоперационную неоадъювантную радиотерапию, не были включены в окончательный анализ. Окончательное число пациентов, доступных для анализа, составило 276 человек, из которых 151 (54,7%) были пациентами III стадии и 125 (45,3%) - II стадии. Общая информация о пациентах представлена в таблице 1. 2. методы лечения Двести шестнадцать из 276 пациентов с колоректальным раком получили химиотерапию с оксалиплатин-содержащим режимом. Из них 104 получили лечение только по схеме mFOLFOX6 (от 2 до 12 курсов, среднее число курсов 6). mFOLFOX назначался следующим образом: оксалиплатин 85-100 мг/м2 внутривенно в течение 3 ч, день 1; 5-ФУ 400 мг/м2 внутривенно толчком, день 1; 5-ФУ 2400-3000 мг/м2 непрерывно внутривенно в течение 46 ч; тетрагидрофолат (CF) 400 мг/м2 внутривенно в течение 2 ч, d1; повторять каждые 14-18 дней. Только схема XELOX была использована в 93 случаях (2-10 курсов, среднее число курсов 6.) Дозировка XELOX: оксалиплатин 100-130 мг/м2 внутривенно в течение 3 ч, d1; сиалис 1700-2000 мг/м2, разделенный на утреннюю и вечернюю пероральные дозы в течение 14 дней; повторение каждые 21-25 дней. Семь пациентов, первоначально принимавших схему mFOLFOX, были переведены на химиотерапию по схеме XELOX из-за смещения трубки PICC или инфекции, а 12 пациентов, первоначально принимавших схему XELOX, впоследствии были переведены на схему mFOLFOX6 из-за синдрома "рука-нога" или по финансовым причинам. Шестьдесят пациентов получили химиотерапию без режима оксалиплатина, 39 - стадию IIa высокого риска, 14 - стадию IIb, 6 - стадию IIIb и 1 - стадию IIIc. Использовались следующие схемы лечения: только Хирона (35 случаев, от 3 до 8 курсов лечения, среднее число курсов - 6). Сирода вводилась в дозе 1700-2000 мг/м2, разделенной на одну пероральную дозу утром и одну вечером в течение 14 дней; эта доза повторялась каждые 21-28 дней. 5-FU/CF (9 случаев, 3-10 курсов, среднее число курсов 5). Применение 5-FU/CF: 5-FU 400 мг/м2 внутривенно толчком, d1; 5-FU 2400-3000 мг/м2 непрерывно внутривенно капельно в течение 46 ч; тетрагидрофолат (CF) 400 мг/м2 внутривенно капельно в течение 2 ч, d1; повторяется каждые 14-18 дней. Тегафур (16 случаев, 2-7 курсов лечения, среднее число курсов 5) Применение тегафура: 200 мг 3 раза в день в течение 4 недель, затем 2 недели перерыва, повторять каждые 42-48 дней. 3. критерии оценки побочных реакций Токсические и побочные эффекты оценивались согласно NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0[5]. Нейротоксичность оксалиплатина оценивалась на основании документальных данных по случаю и заявлений пациентов во время телефонного наблюдения. 4. статистические методы Клинические данные регистрировались и анализировались с помощью статистического программного обеспечения SPSS 16.0, для определения выживаемости без болезни и общей выживаемости использовался метод Kaplan-Meier, а для анализа дисперсии применялся log-rank. Был проведен многофакторный анализ с использованием модели Enter регрессионной модели Кокса. II. Результаты Вся группа наблюдалась до октября 2008 года, медиана времени наблюдения составила 36,3 месяца (от 2 до 74,5 месяцев). 15 пациентов умерли от прогрессирования опухоли, у 64 пациентов развился рецидив или отдаленные метастазы, включая 11 рецидивов (17,2%) и 53 метастаза (82,8%). Места метастазов (из которых 10 были многообъектными) включали 21 (39,6%) метастаз в печень, 15 (28,3%) метастазов в легкие, 15 (28,3%) метастазов в таз, 10 (18,9%) забрюшинных лимфатических узлов или метастазов в другие органы брюшной полости, кроме печени, и 4 (7,5%) паховых или надключичных лимфатических узлов. 3-летняя выживаемость без болезни для 276 пациентов составила 71,2% (см. рис. 1) и общая 5-летняя выживаемость 86,3% (см. рис. 2). Из 104 пациентов, получавших только mFOLFOX, только 20 (19,2%) завершили 12 курсов химиотерапии, а 8 (7,7%) были оставлены на 6-11 курсах mFOLFOX6 с последующим 5FU/CF или Сиродой в течение 6 месяцев из-за нейротоксичности III степени (4), миелотоксичности III-IV степени (1) и неизвестных причин (3). Пятнадцать из 93 пациентов (16,1%), получавших только XELOX, завершили шестимесячный курс химиотерапии, в то время как пять пациентов были оставлены на два-семь курсов химиотерапии с Геродаром в течение шести месяцев из-за аллергии на оксалиплатин (двое), нейротоксичности III класса (двое) и неизвестных причин (один). Только один из 19 пациентов (5,3%), принимавших схему mFOLFOX+XELOX, был оставлен на Сироде на шесть месяцев после завершения трех курсов mFOLFOX и трех курсов XELOX из-за нейротоксичности III степени. В общей сложности 49 пациентов завершили шесть месяцев адъювантной химиотерапии (включая тех, кто начал с оксалиплатина и впоследствии поддерживался только Геродаром или 5-FU/CF в течение шести месяцев, 49/216, 22,7%, и только 35 пациентов завершили шесть месяцев схемы, содержащей оксалиплатин, 35/216, 16,2%). Средняя продолжительность химиотерапии для остальных 167 из 216 пациентов составила четыре месяца, и факторы, влияющие на завершение Факторы, повлиявшие на завершение шестимесячного курса химиотерапии, включали: прекращение химиотерапии по назначению врача (102 пациента, 61,1%), нежелание пациента продолжать химиотерапию (нетоксические реакции, 51 пациент, 30,5%), нейротоксичность (4 пациента, 2,4%), прогрессирование опухоли (4 пациента, 2,4%), синдром "рука-нога" (2 пациента, 1,2%), миелотоксичность III-IV степени (1 пациент, 0,6%), диарея III степени (1 пациент, 0,6 (2 случая, 1,2%), аллергия на оксалиплатин (2 случая, 1,2%). 216 пациентов, получивших химиотерапию по схеме, содержащей оксалиплатин, были разделены на три группы: менее или равные 2 месяцам, от 2 до 4 месяцев (включая 4 месяца) и от 4 до 6 месяцев (включая 6 месяцев) по продолжительности послеоперационной адъювантной химиотерапии (без учета продолжительности поддерживающей терапии одним препаратом Сирода или 5-FU/CF), и для анализа влияния продолжительности послеоперационной адъювантной химиотерапии на выживаемость без болезни был использован метод Каплана-Мейера. 3-летняя выживаемость без болезни в трех группах составила 57,9%, 65,5% и 78,6%, соответственно, без статистически значимой разницы между тремя группами (p = 0,058), как показано на рисунке 3. Если продолжительность поддерживающей химиотерапии Сиродой или 5-FU/CF была включена в статистику, пациенты по-прежнему были разделены на три группы: менее или равные 2 месяцам, от 2 до 4 месяцев (включая 4 месяца) и от 4 до 6 месяцев (включая 6 месяцев), и их 3-летняя выживаемость была равна 3 месяцам. выживаемость без болезни составила 51,5%, 64,0% и 79,4% соответственно, со статистически значимыми различиями (p=0,01), см. рисунок 4. Однофакторный анализ показал, что возраст, пол, балл PS, стадия TNM, N-стадия, степень дифференцировки опухоли и продолжительность послеоперационной адъювантной химиотерапии (включая продолжительность поддерживающей химиотерапии одним агентом) были факторами, влияющими на 3-летнюю выживаемость без болезни после хирургического лечения колоректального рака (значения P составили 0,043, 0,023, <0,001, <0,001, <0,001, <0,001, 0,001, 0,01, соответственно). В отличие от этого, влияние T-стадии, локализации опухоли, превышения максимального диаметра опухоли 5 см, иммуногистохимической экспрессии CEA в опухолевой ткани, нормального ли CEA в сыворотке крови до операции и режима адъювантной химиотерапии (FOLFOX или XELOX) не достигло статистической значимости на 3-летнюю выживаемость без болезни (P>0,05).
Результаты многофакторного анализа показали, что возраст, пол, N-стадия, степень дифференцировки и продолжительность послеоперационной адъювантной химиотерапии независимо влияли на 3-летнюю выживаемость без болезни (значения P <0,001, 0,001, 0,002, 0,043 и 0,032, соответственно), как показано в таблице 2. 3-летняя выживаемость без болезни составила 71,0% для 216 пациентов, получавших химиотерапию по схеме, содержащей оксалиплатин, и 72,0% для 60 пациентов, получавших химиотерапию без схемы, содержащей оксалиплатин, без статистически значимой разницы между этими двумя показателями (p=0,925). Нейротоксичность была зарегистрирована у 101 из 216 пациентов, получавших лечение по схемам, содержащим оксалиплатин, причем степень 0 была отмечена у 21 (20,8%), степень I - у 34 (33,7%), степень II - у 37 (36,6%) и степень III - у 9 (8,9%). Среднее число сеансов химиотерапии с нейротоксичностью составило 4. В конце периода наблюдения (медиана времени наблюдения 3 года) у 36 пациентов (35,6%) сохранялось онемение I-II степени в руках и ногах. 16 пациентов жаловались на большее онемение в ногах, чем в руках, а 20 пациентов ощущали онемение в руках и ногах одинаковой степени. III. Обсуждение Проблема послеоперационной адъювантной химиотерапии для пациентов с резектабельным колоректальным раком была хорошо описана в последнее десятилетие. Результаты клинического испытания MOSAIC в 2004 году установили статус шестимесячного режима FOLFOX в послеоперационной адъювантной химиотерапии для пациентов с раком толстой кишки III стадии [6], а результаты испытания QUASAR рекомендовали пациентам с раком толстой кишки II стадии высокого риска получать адъювантную химиотерапию после операции [7]. Информация о послеоперационной адъювантной химиотерапии при раке прямой кишки менее доступна, в основном она относится к раку толстой кишки. Продолжительность адъювантной химиотерапии после операции по поводу рака кишечника составляла 1 год до 1998 года, когда две организации, NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) и NCI (National Cancer Institute of Canada), оценили эффективность адъювантной химиотерапии через 6 и 12 месяцев после операции и показали, что 12 месяцев адъювантной химиотерапии не лучше, чем 6 месяцев [8]. Saini [9] впоследствии сравнил 12 недель (3 месяца) непрерывного внутривенного 5FU и 6-месячной схемы Mayo в адъювантной химиотерапии пациентов с колоректальным раком стадии B и C по методу Дьюкса и показали, что 12-недельная схема превосходит 6-месячную схему Mayo по выживаемости без рецидивов. Более того, частота нейтропении III степени, диареи, стоматита и алопеции была выше при 6-месячной химиотерапии, чем при 12-недельной. Хотя результаты исследования выглядят обнадеживающими, небольшой размер выборки (716 случаев) ограничивает его дальнейшее использование в клинике, а 6-месячная продолжительность адъювантной химиотерапии остается целью, к которой стремятся клиницисты. Комплексный анализ нескольких исследований показал линейную корреляцию между 3-летней выживаемостью без болезни и 5-летней общей выживаемостью у пациентов с раком толстой кишки, а также то, что 3-летняя выживаемость без болезни может быть использована для прогнозирования 5-летней общей выживаемости, что облегчает раннее наблюдение за эффектом препарата [10]. Поэтому в данном ретроспективном анализе мы использовали 3-летнюю выживаемость без болезни в качестве показателя наблюдения. В этом исследовании 216 пациентов получили химиотерапию, содержащую режимы с оксалиплатином, и мы классифицировали продолжительность полученной адъювантной химиотерапии как менее или равную 2 месяцам, от 2 до 4 месяцев (включая 4 месяца) и от 4 до 6 месяцев (включая 6 месяцев). Однофакторный и многофакторный анализы показали, что продолжительность адъювантной химиотерапии является фактором, влияющим на 3-летнюю выживаемость без болезни у пациентов с колоректальным раком, при этом 3-летняя выживаемость без болезни составила 79,4% в группе от 4 до 6 месяцев (включая 6 месяцев), что сопоставимо с результатами исследования MOSAIC [6]. В наших данных нейротоксичность оксалиплатина I-III класса была зарегистрирована в меньшей степени, чем в результатах исследования MOSAIC [6]. Поскольку это был ретроспективный анализ, некоторые пациенты не смогли вспомнить о нейротоксичности, но, судя по нашим результатам и результатам исследования MOSAIC [5], нейротоксичность оксалиплатина III класса составляла около 10% и не была основным фактором, влияющим на пациентов, закончивших шестимесячный курс адъювантной химиотерапии. причина. В этом ретроспективном анализе мы обнаружили, что только 22,7% пациентов завершили шестимесячный курс адъювантной химиотерапии, и еще меньшая часть, 16,2%, завершила шестимесячный курс химиотерапии, содержащей оксалиплатин. Более 60% пациентов прекратили адъювантную химиотерапию после шести курсов FOLFOX или XELOX по назначению врача, и только 6,5% не смогли завершить шесть месяцев адъювантной химиотерапии из-за побочных эффектов или прогрессирования. Поэтому особенно важно, чтобы клиницисты знали о влиянии продолжительности адъювантной химиотерапии на 3-летнюю выживаемость без болезни. По нашим данным, некоторые пациенты по разным причинам не смогли продолжить прием оксалиплатина и до шести месяцев принимали Сироду или 5-ФУ. Для этой группы пациентов, если не учитывать продолжительность их последующей поддерживающей химиотерапии и рассчитывать только продолжительность химиотерапии, содержащей оксалиплатин, результаты не показывают статистически значимой разницы в выживаемости без болезни между тремя группами пациентов, но когда продолжительность поддерживающей химиотерапии одним агентом включается в продолжительность адъювантной химиотерапии, наблюдается значительная разница в выживаемости без болезни между тремя группами, поскольку количество случаев в подгрупповом анализе было слишком мало для анализа пациентов, которые не переносили оксалиплатин. Влияние продолжения поддерживающей химиотерапии Геродалом или 5FU на выживаемость без болезни не анализировалось для пациентов, не переносящих химиотерапию оксалиплатином, из-за небольшого количества случаев в подгрупповом анализе, но результаты вышеприведенного анализа косвенно отражают влияние поддерживающей химиотерапии Геродалом или 5FU на улучшение выживаемости без болезни в 3 года для пациентов, не переносящих химиотерапию оксалиплатином. Как при однофакторном, так и при многофакторном анализе, возраст, пол, N-стадия и степень дифференцировки также были факторами, влияющими на выживаемость без болезни в дополнение к продолжительности адъювантной химиотерапии, причем пациенты женского пола имели более длительную выживаемость без болезни, чем мужчины, а анализ факторов, влияющих на прогноз выживаемости без болезни после предоперационной лучевой терапии при раке прямой кишки, также показал, что мужчины являются плохими прогностическими факторами [11], но механизмы, вовлеченные в этот процесс, остаются неясными, и связаны ли они с защитным эффектом эстрогена, не ясно. необходимы дальнейшие исследования, и вопрос о том, должны ли мужчины быть одним из факторов высокого риска необходимости получения адъювантной химиотерапии после операции у пациентов со II стадией, нуждается в уточнении с помощью клинических испытаний. Кроме того, 3-летняя выживаемость без болезни у пациентов, получавших химиотерапию, содержащую оксалиплатин, статистически не отличалась от таковой у пациентов без оксалиплатина, но доля пациентов II стадии, не получавших химиотерапию оксалиплатином, составила 88,3% (53/60) по сравнению с 33,4% пациентов, получавших химиотерапию, содержащую оксалиплатин. Несмотря на небольшое количество случаев, мы по-прежнему можем рекомендовать химиотерапию по схемам Сирода или 5-FU/CF или тегафур для пациентов со II стадией колоректального рака. Этот ретроспективный анализ показал, что продолжительность послеоперационной адъювантной химиотерапии у пациентов с колоректальным раком независимо влияет на 3-летнюю выживаемость без болезни, причем более длительная 3-летняя выживаемость без болезни достигается при проведении адъювантной химиотерапии от 4 до 6 месяцев по сравнению с теми, кто получил менее или равно 4 месяцам.