Abstractabstract
Гиперплазия эндометрия имеет большое клиническое значение как предшественник аденокарциномы эндометрия. Также клинически важно четко различать гиперплазию эндометрия, предраковые поражения и злокачественную опухоль. Путаница может привести к недостаточному или чрезмерному лечению, поскольку мы должны лечить болезнь соответствующим образом. Каждый тип предракового поражения имеет различное клиническое ведение, поэтому нам необходимо патологическое описание, которое отражает диагностические критерии и позволяет четко разграничить различные типы поражений. В ответ на это желание была разработана система лечения «Интраэпителиальная неоплазия эндометрия». Система включает в себя сильные стороны предыдущих патологических диагнозов, но также была изменена в некоторых аспектах. Новая система по-прежнему основана на 4-категорийной патологической модели ВОЗ 1994 года для незлокачественных заболеваний эндометрия (в которой атипичная гиперплазия приравнивается к предраковым поражениям). Неясно, что предпочтительнее — диагностический кюретаж или аспирация эндометрия для диагностики предраковых поражений и наличия комбинированного канцерогенеза; однако прямой гистероскопический забор образца, несомненно, является наиболее чувствительным средством забора. Мы рекомендуем хирургическое лечение пациенткам с интраэпителиальной неоплазией эндометрия, если позволяют клинические обстоятельства. Это связано с тем, что тотальная гистерэктомия позволяет не только окончательно оценить заболевание (сочетается ли оно с раком), но и провести эффективное лечение предраковых поражений. Однако, когда пациентки не переносят операцию или требуют сохранения фертильности, системное или местное применение прогестагенов является распространенной альтернативой заместительной терапии руками, но ее обоснованность требует дальнейшего подтверждения.
Выводы и рекомендации
Чувствительная и точная диагностика предраковых поражений эндометрия снижает вероятность их развития в инвазивный рак. На основании имеющихся данных и мнения экспертов Американская коллегия акушеров-гинекологов и Общество гинекологической онкологии выработали следующий консенсус.
● Современное патологическое описание эндометриальной интраэпителиальной неоплазии, по-видимому, превосходит версию патологического описания ВОЗ 94. Каждый тип предракового поражения имеет различное клиническое ведение, поэтому нам необходима терминология, отражающая диагностические критерии и четко дифференцирующая различные клиникопатологические типы поражений. С этой целью была разработана диагностическая система «Интраэпителиальная неоплазия эндометрия», которая объединяет и модифицирует предыдущие патологические критерии. Новые патологические критерии основаны на модели ВОЗ 1994 года о четырех патологических типах незлокачественных заболеваний эндометрия (в которой атипическая гиперплазия приравнивается к предраковым поражениям). «Интраэпителиальная неоплазия эндометрия» — лучший технический дескриптор (лучше, чем «атипичная гиперплазия эндометрия»).
Для взятия гистологических образцов мы рекомендуем делать это под прямой гистероскопией (хотя это не обязательно), чтобы получить как можно больше (мелких и рассеянных) тканей поражения и уменьшить помехи для фона (нормальной ткани эндометрия). Это даст нам больше шансов подтвердить истинное предраковое поражение и уточнить, сочетается ли оно с раком эндометрия. Если клиническая ситуация позволяет, тотальная гистерэктомия дает окончательную оценку интраэпителиальной неоплазии эндометрия (независимо от того, сочетается ли она с раком); и эффективна при лечении предраковых поражений.
● Субтотальная гистерэктомия, гистерэктомия и резекция эндометрия не показаны пациенткам с интраэпителиальной неоплазией эндометрия.
● Системный или местный прогестин является распространенной альтернативой гистерэктомии, но его обоснованность нуждается в дальнейшем подтверждении; как правило, он используется только у пациенток с непереносимостью операции или требующих сохранения фертильности.
Если вместо операции по поводу интраэпителиальной неоплазии эндометрия выбрана гормональная терапия, последующее наблюдение должно включать серию биопсий эндометрия каждые 3-6 месяцев. Однако точная частота последующих обследований не определена.
Справочная информация
Гиперплазия эндометрия имеет важное клиническое значение, поскольку она часто прогрессирует до аденокарциномы. Предшественником эндометриоидной аденокарциномы I типа является: эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия. Железистый эпителий эндометрия становится гиперпластическим только при стимуляции эстрогеном и отсутствии антагонизма со стороны прогестерона. Это физиологически отличный процесс от истинных предраковых поражений и рака, и в основе своей он обусловлен длительным гормональным воздействием. Признание этого факта имеет важное клиническое значение, поскольку в противном случае во время клинического лечения может произойти недо- или передозировка. Основной миссией Общества на этот раз является классификация и лечение гиперплазии эндометрия. Гинекологи должны знать о различиях между двумя вышеупомянутыми системами патологической диагностики и знать, что система патологического описания эндометриальной интраэпителиальной неоплазии превосходит 94-е издание системы патологического описания ВОЗ. Каждый тип предракового поражения имеет различное клиническое ведение, поэтому нам необходима терминология, отражающая диагностические критерии и четко дифференцирующая различные клиникопатологические типы поражений. С этой целью была разработана диагностическая система «Интраэпителиальная неоплазия эндометрия», которая объединяет и модифицирует предыдущие патологические критерии. Новые патологические критерии основаны на модели ВОЗ 1994 года о четырех патологических типах незлокачественных заболеваний эндометрия (в которой атипическая гиперплазия приравнивается к предраковым поражениям). «Интраэпителиальная неоплазия эндометрия» (а не «атипическая гиперплазия эндометрия») является предпочтительным патологическим термином и используется в данной статье.
Системы классификации гиперплазии эндометрия
В настоящее время существуют две системы патологоанатомического описания терминологии предраковых поражений эндометрия: 1) 94-е издание системы ВОЗ и 2) система эндометриальной интраэпителиальной неоплазии, созданная Международным сотрудничеством по изучению поражений эндометрия.2 94-е издание системы ВОЗ выделяет четыре гистопатологических типа, основанных на сложности и гетерогенности пролиферирующих желез. Эта система классифицирует предраковые поражения на четыре категории в зависимости от риска развития рака — простая гиперплазия, сложная гиперплазия, простая гиперплазия в сочетании с ядерной неоднородностью и сложная гиперплазия в сочетании с ядерной неоднородностью. Эта система классификации фактически описывает морфологию поражения и имеет сильный субъективный компонент в мышлении диагноста; отсюда плохая воспроизводимость последовательных патологических результатов от случая к случаю. Он также не рекомендует соответствующий план управления для каждого патологического подтипа. Эта старая система описания должна больше использоваться только для описания патологических паттернов, а для клинического менеджмента мы должны использовать другую систему описания.
В патологоанатомическом описании эндометриальной интраэпителиальной неоплазии предраковые поражения эндометрия называются «эндометриальной интраэпителиальной неоплазией». В этой системе поражения эндометрия патологически классифицируются на три категории: 1) доброкачественные — доброкачественная гиперплазия эндометрия; 2) предраковые — интраэпителиальная неоплазия эндометрия; 3) злокачественные — аденокарцинома эндометрия (рак эндометрия). -аденокарцинома эндометрия (эндометриоидная морфология с хорошей дифференцировкой) (см. таблицы 1 и 2). Применяя эту систему классификации к биопсиям эндометрия, патолог может предоставить клиницисту конкретную модель классификации заболевания, на основе которой он принимает решения о лечении. Несколько ретроспективных исследований и одно проспективное исследование пришли к выводу, что применение этой системы описания патологии прогностически показательно для заболевания. Два из этих исследований также свидетельствуют о том, что результаты патологоанатомических исследований более воспроизводимы для разных патологоанатомов, чем система диагностической патологии ВОЗ, которой уже 94 года. Это основная причина предпочтения гинекологами данной системы.
Диагностика предраковых поражений: мысли о взятии проб для биопсии эндометрия
Чувствительная и специфическая диагностика поражений эндометрия, наряду с четким указанием на наличие рака, является необходимым условием для разработки плана лечения пациенток с предраковыми поражениями. Невозможно определить наличие или отсутствие рака только с помощью аспирации эндометрия. Приблизительно у 40% пациенток с интраэпителиальной неоплазией эндометрия, выявленной в результате дилатации и кюретажа (D&C), после гистерэктомии диагностируется рак эндометрия.
Неясно, как D&C сравнивается с аспирацией эндометрия в диагностике предраковых поражений эндометрия и в определении наличия карциномы. Оба метода имеют ограничения в плане отбора образцов тканей. Приблизительно в 60% случаев при проведении процедуры D&C берется менее половины объема ткани из всей полости эндометрия. Если в качестве метода лечения заболевания выбрана гистерэктомия, способ извлечения не имеет значения, поскольку только гистерэктомия исключает возможность пропуска рака эндометрия из-за извлечения. Диагностический кюретаж и аспирация эндометрия имеют одинаковый процент выявления рака у пациенток с аномальным вагинальным кровотечением. Ретроспективная серия исследований в одном центре показала, что диагностический кюретаж при диагностике эндометриальной интраэпителиальной неоплазии связан с более низкой частотой пропущенных случаев рака, чем аспирация эндометрия (данные получены на основании большого количества гистерэктомий, где частота составила 27% по сравнению с 46%). Когда поражение имеет большие размеры и влияет на форму полости эндометрия, инструментарий для аспирации эндометрия нарушается, что приводит к неадекватному извлечению материала и, таким образом, снижает ценность оценки заболевания. В этом случае более чувствительным методом извлечения является прямая гистероскопия. Поэтому при прямой гистероскопии рекомендуется (хотя и не обязательно) брать гистологические пробы, чтобы получить как можно больше (мелкой или рассеянной) больной ткани и уменьшить фоновые (нормальные ткани эндометрия) помехи. Это даст нам больше шансов подтвердить истинное предраковое поражение и выявить любые комбинированные раковые поражения. Если количество полученной ткани невелико, это также может повлиять на точную оценку риска развития рака. Поэтому так же, как мы оцениваем взятие проб ткани шейки матки, мы должны оценить точность взятия проб эндометрия, и это должно быть включено во вновь созданную систему диагностической оценки.
Диагностика рака эндометрия у женщин с постменопаузальными кровотечениями
Использование трансвагинального ультразвукового сканирования у женщин с аномальными постменопаузальными кровотечениями имеет хороший отрицательный прогностический коэффициент. Если у пациентки обнаружена толщина эндометрия ≤4 мм, забор образцов эндометрия не требуется, поэтому распространенность злокачественной опухоли эндометрия в это время минимальна. Если толщина эндометрия составляет >4 мм, необходимо провести дополнительные исследования, такие как сонография полости матки, формальная гистероскопия или биопсия эндометрия. Если толщина эндометрия превышает 4 мм, одного лишь ультразвукового исследования недостаточно. У постменопаузальных женщин без аномальных симптомов нет убедительных доказательств того, насколько значительной является толщина эндометрия, если она превышает 4 мм; дальнейшее тестирование обычно не рекомендуется. Оценка толщины эндометрия при ультразвуковом сканировании на предмет злокачественных заболеваний ограничена постменопаузальными женщинами с аномальными кровотечениями.
Лечение эндометриальной интраэпителиальной неоплазии
Первоначальная цель у пациенток с недавно диагностированной интраэпителиальной неоплазией эндометрия — выявить любую комбинированную аденокарциному и разработать рациональный план лечения, чтобы справиться с коварным, загадочным или возможным будущим раком и попытаться предотвратить его пропуск или обнаружение только тогда, когда он уже прогрессирует до рака. Гистерэктомия является эффективным вариантом лечения пациенток с интраэпителиальной неоплазией эндометрия, однако результаты нехирургического лечения недостаточно хорошо оценены современными данными.
Хирургическая оценка и варианты лечения
Если клиническая ситуация позволяет, тотальная гистерэктомия у пациенток с эндотелиальными опухолями эндометрия дает определенные преимущества как в лечении предраковых поражений, так и в окончательной оценке заболевания. В настоящее время пациенткам с интраэпителиальной неоплазией эндометрия предлагается гистерэктомия, которая может быть выполнена трансабдоминально, трансвагинально или минимально инвазивно (или в сочетании с резекцией аднекса).
Супрацервикальная гистерэктомия (субтотальная гистерэктомия), гистерэктомия и резекция эндометрия не показаны пациенткам с эндотелиальной неоплазией эндометрия. Субтотальная гистерэктомия не рекомендуется, поскольку невозможно полностью измерить возникновение потенциальных раковых образований. Удаление нижней части шейки и тела матки позволяет случайно обнаружить комбинированный рак и провести стадирование заболевания, что исключает риск пропуска очагов поражения. Пациенткам с возможной или доказанной злокачественной опухолью матки фракционирование матки противопоказано. Даже если используется правильная хирургическая процедура, как рекомендовано выше, пациент должен быть проинформирован о том, что после обнаружения ракового поражения необходимо провести повторную операцию (полное стадирование).
Подход и объем операции варьируются в зависимости от того, что видно при интраоперационном исследовании и патологических находок. Интраоперационная оценка включает в себя вскрытие образца на наличие признаков опухоли и осмотр глубины инфильтрации опухоли в мышечном слое. Если инфильтративная карцинома рассматривается до операции, патолог должен рассмотреть вопрос о том, является ли репрезентативной замороженная патология взятого материала. Хирург также должен рассмотреть возможность несоответствия результатов замороженной и парафиновой патологии (хотя вероятность этого крайне мала).
Результаты интраоперационной экспресс-криопатологии помогают определить необходимость полного стадирования операции. Согласие между экспресс-патологией и парафиновой патологией в оценке типа патологии, стадии и глубины мышечной инфильтрации заболевания составило 97,5%, 88% и 98,2% соответственно. Экспресс-криопатология несколько более точна в диагностике заболеваний высокого риска. Если гинеколог-онколог отсутствует, лучшей стратегией является ожидание окончательных результатов парафиновой патологии и использование их для выбора пациенток, которым следует провести операцию полного стадирования.
У большинства пациенток полное стадирование + иссечение лимфатических узлов таза и брюшной аорты при интраэпителиальной неоплазии эндометрия приводит к избыточному лечению и повышает риск хирургического вмешательства. Доля предоперационных биопсий с эндометриальной интраэпителиальной неоплазией и послеоперационного рака эндометрия высокого риска (поздняя стадия, глубокая миелоидная инфильтрация) составляет приблизительно 10%. Рутинная диссекция тазовых и парааортальных лимфатических узлов у пациенток с диагнозом только интраэпителиальной неоплазии эндометрия также делает риск операции у этих пациенток эквивалентным риску полностью поэтапной процедуры. Тотальная гистерэктомия (с резекцией аднекса или без нее) с орошением брюшной полости жидкостью и участием гинеколога-онколога в оценке стадирования является наиболее подходящим хирургическим лечением эпителиальной эндотелиомы эндометрия.
В некоторых случаях трансвагинальное удаление матки является технически сложным, например, одновременное удаление обоих яичников. Кроме того, полное хирургическое стадирование нецелесообразно при трансвагинальной хирургии. Хирургическая одновременная двусторонняя резекция аднекса также не требуется, особенно у женщин в пременопаузе. Двусторонняя аднексальная резекция у женщин в пременопаузе или перименопаузе без определенных доказательств гинекологической злокачественной опухоли может увеличить заболеваемость и смертность среди женщин. Риск остаточного потенциального рака должен быть взвешен против риска операции в постменопаузе, и вторичная операция по удалению яичников должна быть выбрана только при наличии остаточного рака.
Нехирургическое лечение
Нехирургическое лечение должно быть выбрано для женщин с требованиями к фертильности или для женщин, которые не могут быть подвергнуты хирургическому лечению из-за сопутствующих заболеваний. Целью консервативного лечения женщин с требованиями к фертильности является полное удаление поражения, превращение его в нормальный эндометрий и предотвращение развития рака. Для пациентов, которые неоперабельны из-за сопутствующих заболеваний, целью лечения является стабилизация поражения, устранение как можно большего количества факторов риска и переход к модели лечения хронических заболеваний. В настоящее время консервативный подход к лечению ограничивается гормональной терапией.
Несколько исследований оценили эффективность гормональной терапии при лечении гиперплазии эндометрия и показали, что терапия прогестагенами приносит пользу, а токсичность препаратов контролируется в допустимых пределах. Терапия прогестинами является лучшим вариантом для женщин, которым требуется сохранение репродуктивной функции, у которых есть гиперплазия эндометрия или предраковые заболевания, а также для пожилых пациенток, у которых есть интраэпителиальная неоплазия эндометрия и/или ранний рак эндометрия, но которые не могут быть прооперированы из-за тяжелых сопутствующих заболеваний.
Прогестины могут противодействовать митогенным эффектам, вызванным эстрогеном, и вызывать вторичную дифференцировку. Однако на сегодняшний день нет опубликованных научных исследований или рекомендаций по применению прогестинов. Известно лишь несколько исследований, описывающих клиническое значение прогестинов при гиперплазии эндометрия.
Медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат — два наиболее часто используемых препарата в прогестиновой терапии, они доступны в различных лекарственных формах и режимах (см. таблицу 3). Обратное развитие гиперплазии эндометрия (включая простую, сложную и атипичную гиперплазию) наблюдалось у 80-90% пациенток, получавших медроксипрогестерона ацетат (перорально, 10 мг/сут, 12-14 ден/м или трансвагинальное введение микронизированного прогестерона, 100 мг/сут, 12-14 ден/м). Однако интраэпителиальная неоплазия эндометрия значительно повышает шансы на неудачу прогестиновой терапии; кроме того, вероятность прогрессирования заболевания до рака значительно выше, чем при гиперпластических поражениях.
Системная или местная терапия прогестинами является обычной альтернативой гистерэктомии, точность которой еще точно не установлена; она обычно используется у женщин с непереносимостью операции или требующих сохранения фертильности. В дополнение к системным гормональным препаратам, была изучена возможность использования внутриматочных контрацептивов (ВМС) для высвобождения прогестерона. ВМС, выделяющие левоноргестрел на срок до пяти лет, являются хорошей альтернативой оральной прогестероновой терапии. Эффект местного прогестерона на эндометрий гораздо сильнее (в несколько раз), чем при системном применении. Количество отобранных случаев в большинстве исследований, изучающих этот элемент, невелико, но одно исследование включало 105 женщин. Это исследование показало, что у женщин с гиперплазией эндометрия (включая простую, сложную и атипичную гиперплазию) эффективность излечения с помощью левоноргестрелсодержащих ВМС составила 90%, причем в 67% случаев речь шла об атипичной гиперплазии. Систематический обзор и мета-анализ показали, что эффективность лечения оральным прогестероном женщин с атипичной гиперплазией (189 женщин в 14 исследованиях) составила 69% (ДИ: 95%, [58,93]). Напротив, сочетание семи исследований с использованием левоноргестреловых ВМС показало удовлетворительные результаты у 90% из 36 пациенток с атипичной гиперплазией (CI:95%, [62,100]) [35].
В гормональном лечении интраэпителиальной неоплазии эндометрия остается нерешенным ряд вопросов, таких как эффективная терапевтическая доза и длительность применения, а также то, следует ли применять препарат циклически или постоянно. Правила последующего наблюдения после гормональной терапии также неясны. У нас также отсутствуют соответствующие критерии для оценки клинических и гистологических изменений после терапии прогестагенами. Регрессия или сохранение интраэпителиальной неоплазии эндометрия или ее прогрессирование должны быть оценены с помощью адекватных исследований. Хотя полное обследование матки после гистерэктомии является идеальным методом оценки заболевания, оно не показано для пациенток, которые выбирают консервативное лечение. После гормонального лечения пациенток с интраэпителиальной неоплазией эндометрия последующее наблюдение должно включать серию биопсий эндометрия, назначаемых каждые 3-6 месяцев. Однако наиболее подходящее время для оценки тестов не определено.
Также нет единого мнения о том, какой вариант консервативного лечения интраэпителиальной неоплазии эндометрия является наилучшим. Поэтому невозможно рекомендовать стандарт лечения. В таблице 3 перечислены рекомендуемые в настоящее время методы лечения, из которых предпочтительными являются пероральная прогестиновая терапия или установка левоноргестрелсодержащих внутриматочных контрацептивов. Однако прием препарата следует продолжать в течение 12 месяцев без перерыва, за исключением случаев, когда препарат неэффективен и поражение продолжает прогрессировать. Однако выбор нашего консервативного лечения должен зависеть от конкретной клинической ситуации пациентки. Если у пациентки больше нет потребности в фертильности или если ее здоровье улучшилось настолько, что позволяет провести операцию, наше лечение все же должно предпочесть хирургическое удаление матки. У многих женщин после завершения гормональной терапии сохраняются аномальные гормональные условия (что приводит к развитию эндометриальной интраэпителиальной неоплазии), поэтому, когда поражение рецидивирует и неясно, стоит ли продолжать лечение, локализованные поражения следует удалить. У женщин с ожирением отмечается высокая частота рака эндометрия, а поскольку интраэпителиальная неоплазия эндометрия является предшественником рака, врачи могут посоветовать пациенткам снизить вес или сделать выбор в пользу бариатрической хирургии, чтобы уменьшить вероятность рецидива неоплазии. Однако при долгосрочном систематическом клиническом ведении эндометриальной интраэпителиальной неоплазии следует учитывать и побочные эффекты лечения — отеки, дисфункцию желудочно-кишечного тракта и тромбоэмболические события (которые являются распространенными побочными эффектами). Поэтому мы должны выбрать соответствующее лечебное решение при медицинском ведении тех пациентов, которые являются неоперабельными.