I. Физиология пролактина
1. секреция и регуляция пролактина: пролактин синтезируется и секретируется пролактиновыми клетками передней доли гипофиза. Его синтез и секреция регулируются дофаминергическим путем гипоталамуса. Дофамин действует на дофаминовые D2-рецепторы на поверхности пролактиновых клеток, подавляя выработку и секрецию пролактина. Любой физиологический или патологический процесс, который снижает действие дофамина на дофаминовые D2-рецепторы на пролактиновых клетках, приводит к повышению уровня пролактина в сыворотке крови, и этот процесс обращается вспять агонистами дофамина при ВПРЛ.
Физиологическая функция пролактина: Физиологическая роль пролактина чрезвычайно широка и сложна. У человека он в основном способствует развитию и росту секреторной ткани молочных желез, инициирует и поддерживает лактацию, а также увеличивает синтез белка в клетках молочной железы. Пролактин может влиять на гонадальную функцию. У мужчин пролактин усиливает синтез тестостерона клетками Лейдига, а в присутствии тестостерона нарушения пролактина способствуют росту простаты и семенных пузырьков; однако хронический ГПРЛ может привести к гипогонадизму, снижению сперматогенеза, импотенции и мужскому бесплодию. У женщин изменения уровня пролактина в фолликулярной жидкости во время развития фолликулов очевидны; однако ВПРЛ не только подавляет пульсирующую секрецию гипоталамического гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и гипофизарных фолликулярного эстрогена (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Он также может непосредственно подавлять синтез лютеинизирующего гормона и эстрогена яичниками, что приводит к нарушению развития фолликулов и овуляции, что клинически проявляется в виде нарушения менструального цикла или аменореи. Кроме того, пролактин связан с аутоиммунитетом. Человеческие В- и Т-лимфоциты, спленоциты и естественные клетки-киллеры имеют рецепторы пролактина, и пролактин связывается с этими рецепторами для регулирования клеточных функций.¨J Пролактин также играет важную роль в регуляции осмолярности.
3. Изменения ПРЛ в физиологических условиях.
(1) Циркадные колебания: секреция пролактина имеет циркадный ритм, постепенно повышаясь после сна и достигая пика в течение 24 часов утром перед пробуждением, затем быстро снижаясь после пробуждения до минимума в середине дня между 10 и 14 часами.
(2) Возрастные и гендерные различия: под влиянием материнского эстрогена уровень пролактина в сыворотке крови у новорожденных достигает примерно 4,55 нмоль/л, а затем постепенно снижается до нормального уровня к 3-месячному возрасту. Уровень пролактина слабо повышается в подростковом возрасте до уровня взрослого человека. У взрослых женщин уровень пролактина в крови постоянно выше, чем у мужчин того же возраста. В течение 18 месяцев после менопаузы пролактин женщины
уровень постепенно снижается на 50% в течение 18 месяцев после менопаузы, но медленнее у женщин, получающих добавки эстрогена. У женщин с ГПРЛ применение заместительной терапии эстрогенами не вызвало изменения уровня пролактина. У пожилых мужчин средний уровень пролактина в сыворотке крови снизился примерно на 50% L4J по сравнению с молодыми мужчинами.
(3) Изменения менструального цикла: уровень пролактина не сильно зависит от менструального цикла, у некоторых женщин уровень пролактина повышается в середине менструального цикла и снижается во время фолликулярной фазы. Слабое повышение пролактина во время овуляции может вызвать бесплодие у некоторых женщин.
(4) Изменения во время беременности: повышенный уровень эстрогена во время беременности стимулирует пролиферацию и гипертрофию клеток пролактина в гипофизе, что приводит к увеличению гипофиза и повышению секреции пролактина. В конце беременности уровень пролактина в сыворотке крови может повыситься в десять раз и превысить 9,10 нмоВЛ. После родов увеличенный гипофиз возвращается к своим нормальным размерам, и уровень пролактина в сыворотке крови снижается. В нормальных физиологических условиях пролактин-секретирующие клетки составляют 15%-20% клеток гипофиза, что может увеличиться до 70% в конце беременности.
(5) Изменения в послеродовом пролактиновом процессе: Если вы не кормите грудью, то через 4 недели после родов уровень пролактина в сыворотке крови снижается до нормы. Во время кормления грудью сосание соска вызывает быстрый выброс пролактина гипофиза, и базальный уровень пролактина в сыворотке крови продолжает повышаться у кормящих женщин в течение 4-6 недель после родов. Базальный уровень пролактина постепенно снижается до нормы в течение последующих 4-12 недель, причем повышение пролактина уменьшается с каждой лактацией. В случае базальной стимуляции и стимуляции лактации через 3-6 месяцев после родов снижение уровня пролактина в основном связано с уменьшением лактации из-за добавления дополнительных продуктов питания. Если сохраняется строгая лактация, базальный уровень пролактина будет продолжать повышаться при послеродовой аменорее. У здоровых женщин стимуляция молочных желез в нелактационном состоянии также может привести к повышению уровня пролактина.
(6) Изменения пролактина в результате стресса: гормоны стресса, выделяемые гипофизом во время стресса (например, эмоциональный стресс, холод, физические упражнения и т.д.), включают: пролактин, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и гормон роста (ГР). Стресс может повысить уровень пролактина в несколько раз, обычно на срок менее 1 часа.
HPRL
1. Определение ГПРЛ: Состояние, при котором уровень пролактина в периферической сыворотке крови по разным причинам постоянно превышает норму, называется ГПРЛ. Уровень пролактина у нормальных женщин детородного возраста не превышает 1,14-1,37 нмоль/л (у каждой лаборатории свое нормальное значение). Стандартный сбор образцов крови и точные и надежные лабораторные измерения необходимы для определения наличия ГПБЛ, особенно если уровень пролактина повышен незначительно, а для подтверждения диагноза необходимы повторные измерения.
2. стандартизация лабораторного определения пролактина в крови: поскольку диагноз ГПБЛ основан на измерении пролактина в сыворотке крови, в первую очередь необходимы точные и надежные лабораторные методы. Значения анализов могут сильно отличаться из-за различий в методах и наборах, используемых разными лабораториями, будь то радиоиммуноанализ или более широко используемый твердофазный сэндвич-метод хемилюминесцентного иммунометрического анализа (solidphase, two-sidechemoluminescentimmunometricassay). Образцы сыворотки для анализа должны быть полностью агглютинированы перед центрифугированием для удаления фибрина, а для удаления липидов желательно провести ультрацентрифугирование. Каждая лаборатория должна осуществлять строгий контроль качества, чтобы максимально повысить надежность анализа на пролактин в сыворотке крови, и должна установить критерии для определения высокого пролактина в сыворотке крови в своей лаборатории, основываясь на собственном нормальном диапазоне значений и параметрах, предоставленных референсным набором∞J.
Кроме того, поскольку на уровень пролактина в сыворотке крови влияет его пульсирующая секреция и дневное бодрствование, забор крови следует проводить в то время суток, когда он находится на самом низком уровне, т.е. в 10.00 утра. Стрессовые ситуации, такие как стресс, холод или напряженная физическая нагрузка, могут вызвать повышение уровня пролактина в несколько раз, но не более чем на час, поэтому перед забором крови следует порекомендовать период покоя.
3. Эпидемиология ГПРЛ: ГПРЛ является распространенным эндокринным заболеванием гипоталамо-гипофизарной оси у молодых женщин. Распространенность гиперпролактинемии варьируется в разных популяциях испытуемых. В неизбирательной нормальной популяции около 0,4% имеют ВПРЛ; в популяции клиник планирования семьи частота ВПРЛ составляет 5%. ВПРЛ присутствует примерно у 15% пациенток с простой аменореей и у 70% пациенток с аменореей с переполнением. 15% ановуляторных женщин также имеют ВПРЛ, а 43% женщин с ановуляцией с переполнением имеют ВПРЛ.
ВПРЛ присутствует у 3-10% пациенток с ановуляторным синдромом поликистозных яичников, а сообщений о частоте встречаемости ВПРЛ при бесплодии немного. Аденомы гипофиза составляют 10%-15% всех внутричерепных опухолей. Пролактиновые аденомы являются наиболее распространенными функциональными аденомами гипофиза, составляя примерно 45% всех аденом гипофиза, и являются наиболее частой причиной клинически патологически высокого ВПРЛ. Пролактиновые аденомы в основном являются доброкачественными опухолями и могут быть классифицированы в зависимости от их размера как микроаденомы (≤10 мм) или макроаденомы (>10 мм). В целом, ежегодная заболеваемость пролактиновой аденомой составляет около 6-10 случаев на миллион, а распространенность — около 60-100 случаев на миллион. Последние исследования показывают, что распространенность пролактиновой аденомы может быть гораздо выше этого показателя и увеличиваться в 3-5 раз.
4. Причины ВПРЛ: Причины ВПРЛ можно разделить на четыре категории: физиологические, фармакологические, патологические и идиопатические.
(1) Физиологический ВПРЛ: многие физиологические факторы могут влиять на уровень пролактина в сыворотке крови, который изменяется в разное физиологическое время, даже ежечасно на ежедневной основе. Многие повседневные действия, такие как физические упражнения, травмы, гипогликемия, ночное время, сон, прием пищи, стрессовые раздражители, половой акт и различные физиологические явления, такие как поздняя фолликулярная и лютеиновая фазы, беременность, кормление грудью, послеродовой период, раздражение сосков и неонатальный период, могут привести к временному повышению уровня пролактина, но это повышение не слишком велико, не длится слишком долго и не вызывает соответствующих патологических симптомов.
(2) Фармакологический ВПРЛ: многие препараты могут вызывать ПРЛ, большинство из них вызваны антагонизмом гипоталамического фактора торможения высвобождения пролактина (PIF, дофамин является типичным эндогенным PIF) или усилением возбуждающего фактора высвобождения пролактина (PRF), некоторые препараты могут также оказывать прямое воздействие на пролактиновые клетки. К распространенным препаратам, которые могут вызвать повышение уровня пролактина, относятся: дофамин истощающие средства: метилдопа, резерпин; ингибиторы дофаминовой конверсии: опиоидные пептиды, морфин, кокаин и другие наркотики; блокаторы обратного захвата дофамина: номифензин; производные дифенгидрамина: фенитоин, валиум и т.д.; антагонисты гистаминовых и H1 и H2 рецепторов: 5 гидрокситриптамин, амфетамины, галлюциногены, меперидин и т.д;
Ингибиторы моноаминоксидазы: фенелзин и т.д.; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: эналаприл и т.д. Гормональные препараты: эстрогены, оральные контрацептивы, антиандрогенные препараты, тиреотропный гормон-релизинг гормон и т.д.; китайские травы (особенно те, которые обладают транквилизирующим и противошоковым действием): Six Bit Dihuang Pills, An Gong Niu Huang Pills и т.д.; другие: изониазид, даназол и т.д. У большинства людей с лекарственно-индуцированной ГПРЛ уровень пролактина в сыворотке крови <4,55 нмоль/л, но есть сообщения о том, что длительное применение некоторых препаратов вызывает повышение уровня пролактина в сыворотке крови до 22,75 нмоль/л, что в свою очередь вызывает массивную лактацию и аменорею. (3) Патологический ВПРЛ: часто Патологическими причинами ВПРЛ являются. (1) Гипоталамический дефицит ПИФ или блокирование пути, ведущего к гипофизу, обычно обусловленный поражением гипоталамуса или ствола гипофиза, таким как менингит основания черепа, туберкулез, сифилис, актиномикоз, краниофарингиома, саркоидоз, глиобластома, синдром вакуолярного птеригоидного седла, травма, операция, артериовенозные мальформации, болезнь Паркинсона, психологическая травма и др. (ii) Первичный и/или вторичный гипотиреоз, например, псевдогипопаратиреоз, тиреоидит Хашимото. (iii) Автономные высокофункциональные моноклональные штаммы пролактин-секретирующих клеток, наблюдаемые при пролактиновых аденомах гипофиза, аденомах ГР, аденомах АКТГ и т.д. и эктопической секреции пролактина (например, недифференцированная бронхолегочная карцинома, адреналоподобная опухоль, эмбриональная карцинома, эндометриоз и т.д.). ④ Усиленная стимуляция афферентных нервов усиливает действие PRF и наблюдается при всех видах воспалительных заболеваний грудной стенки, таких как папиллит, шанкроид, травма грудной стенки, опоясывающий герпес, туберкулез, травматические и неопластические заболевания. ⑤ При хронической почечной недостаточности пролактин аномально разрушается в почках; или при циррозе печени, печеночной энцефалопатии, образовании псевдонейротрансмиттера, антагонизирующего эффект ПИФ. (6) Акушерские и гинекологические процедуры: например, аборт, индукция родов, мертворождение, гистерэктомия, перевязка труб, оофорэктомия и т.д. (4) Идиопатический ВПРЛ: у этих пациентов не связан с беременностью, приемом лекарств, опухолями гипофиза или другими органическими патологиями, а в основном обусловлен нарушением функции гипоталамуса и гипофиза, что приводит к повышенной секреции пролактина. Большинство из них повышены незначительно и могут вернуться к норме при длительном наблюдении. При отсутствии клинических причин диагноз ставится как идиопатический ГПРЛ, но в некоторых случаях при наличии нарушений менструального цикла и пролактина выше 4,55 нмоль/л пациент должен быть предупрежден о возможности скрытой микроаденомы гипофиза. Однако в некоторых случаях нарушений менструального цикла с пролактином выше 455 нмоль/л следует рассмотреть возможность скрытой микроаденомы гипофиза и внимательно следить за состоянием здоровья. У некоторых пациентов с выраженным повышением уровня пролактина в сыворотке крови без симптомов идиопатического ГПРЛ может быть макропролактинемия, которая является иммунореактивной, но не биологически активной|. Диагноз Диагностика ГПРЛ включает в себя уточнение наличия ГПРЛ и определение причины ГПРЛ. I. Подтверждение диагноза ВПРЛ Поскольку пролактин не является рутинным скрининговым тестом, диагноз ГПРЛ обычно подтверждается сочетанием клинических проявлений и уровня пролактина в крови у пациентов с подозрениями, выявленными по специфическим клиническим проявлениям или путем проверки уровня пролактина в ходе других исследований заболевания. 1. женщины. (1) Изменения менструального цикла и бесплодие: ВПРЛ может вызывать нарушения менструального цикла и репродуктивную дисфункцию у женщин. При слабом повышении пролактина (<4,55-6,83 нмоль/л) могут происходить повторные спонтанные аборты из-за лютеиновой недостаточности, а при дальнейшем повышении уровня пролактина в сыворотке крови могут возникать нарушения овуляции с клиническими проявлениями в виде дисфункциональных маточных кровотечений, скудных менструаций или аменореи и бесплодия. (2) Переполнение грудного молока: у 27,9% пациенток с ВПРЛ наблюдается переполнение грудного молока в периоды без беременности и лактации, а у 75,4% - и аменорея, и переполнение грудного молока. Уровень пролактина в сыворотке крови у таких пациентов обычно значительно повышен. (3) Другое: Увеличение веса обычно связано с ВПРЛ. Хронический ГПРЛ может привести к прогрессирующей боли в костях, снижению плотности костной ткани и остеопорозу из-за низкого уровня эстрогена. У небольшого числа пациентов может развиться гирсутизм, себорея и акне, и у этих пациентов могут быть связаны с другими аномалиями, такими как синдром поликистозных яичников. 2. Мужчины. (1) Эректильная дисфункция у мужчин: ВПРЛ является распространенной причиной эректильной дисфункции у мужчин. И наоборот, эректильная дисфункция часто является одним из самых ранних клинических проявлений ГПРЛ. Механизмы, приводящие к эректильной дисфункции у мужчин, до конца не выяснены, и в настоящее время одной из причин считается снижение уровня тестостерона в крови. Однако у многих пациентов с абсолютно нормальным уровнем тестостерона в крови все же наблюдается значительная эректильная дисфункция. Более того, если уровень пролактина в крови не снижается до нормального уровня, добавки тестостерона сами по себе не эффективны, что позволяет предположить, что ВПРЛ может оказывать прямое влияние на эректильную функцию полового члена. Неспособность к эякуляции и оргазмические расстройства также являются распространенными проявлениями сексуальной дисфункции при ГПРЛ. (2) Снижение либидо: частота и амплитуда секреции ГнРГ гипоталамусом значительно снижается при ГПРЛ, что приводит к снижению частоты и амплитуды секреции ЛГ и ФСГ гипофизом и значительному снижению количества андрогенов, синтезируемых яичками, что приводит к снижению либидо, которое проявляется в снижении интереса к сексуальной активности или даже потере интереса. (3) Гипоспермия и мужское бесплодие: ВПРЛ может привести к гипоспермии. При снижении частоты и величины секреции ЛГ и ФСГ гипофизом функция сперматогенеза значительно снижается. (4) Уменьшение вторичных половых признаков: длительная значительная ГПРЛ может привести к уменьшению вторичных половых признаков у мужчин. Это может проявляться в виде замедления роста бороды, смещения линии роста волос вперед, поредения волос на лобке, размягчения яичек и расслабления мышц. Кроме того, у многих пациентов развивается гинекомастия. (5) Другие: Длительная ГПРЛемия, приводящая к снижению уровня андрогенов, может вызвать остеопороз. (3) Симптомы сдавления аденомы гипофиза: аденома пролактина является патологическим ВПРЛ. I клинические проявления заполненности опухоли включают: головную боль, потерю зрения, дефекты поля зрения и другие симптомы сдавления черепных нервов, судороги, церебральный выпот, носовое истечение и т.д. Спонтанное кровотечение внутри аденомы гипофиза наблюдается у 15%-20% пациентов, а острый гипофизарный инсульт возникает у нескольких пациентов, проявляясь внезапной сильной головной болью, рвотой, потерей зрения, актиническим нервом У небольшого числа пациентов случаются острые инсульты гипофиза, которые могут характеризоваться внезапной сильной головной болью, рвотой, потерей зрения, параличом артикуляционного нерва и другими неврологическими симптомами, или даже субарахноидальным кровоизлиянием и комой. У мужчин с аденомой пролактина гипофиза течение заболевания часто затягивается из-за слабо выраженных симптомов, вызванных повышением уровня пролактина в крови, и несвоевременного обращения за медицинской помощью. Диагноз не ставится до тех пор, пока опухоль не станет достаточно большой, чтобы сдавить зрительный перекрест и вызвать нарушения поля зрения или инсульт опухоли гипофиза с сильной головной болью. 4. аномально повышенный уровень пролактина в крови: поскольку на уровень пролактина в крови влияют многие физиологические факторы и стресс, существуют строгие требования к забору крови для определения уровня пролактина в крови (кровь должна быть взята в спокойном и бодрствующем состоянии, в 10:00-11:00 утра). Важно отметить, что существуют некоторые несоответствия между клинической картиной и уровнем пролактина. У некоторых пациентов с повышенным уровнем пролактина в сыворотке крови без сопутствующих клинических симптомов или симптомов, которые не объясняют степень повышения, следует рассмотреть возможность наличия макропролактинемии. Напротив, у отдельных пациентов с низким или нормальным уровнем пролактина, несмотря на типичные проявления ГПРЛ и аденомы гипофиза, может наблюдаться высокий уровень пролактина, вызывающий феномен "крючка" (HOOK). Эта ситуация противоположна предыдущей и требует повторного определения уровня пролактина в сыворотке крови пациента методом мультипликативного разведения. II. Диагностика этиологии ВПРЛ Чтобы исключить физиологические или фармакологические причины повышенного уровня пролактина и определить наличие патологической причины, необходимы подробная история болезни, лабораторные анализы и визуализационные исследования. Наиболее распространенной причиной является аденома пролактина гипофиза. 1. сбор анамнеза: анамнез пациента должен быть составлен с учетом физиологических, патологических и фармакологических причин ВПРЛ (см. предыдущий раздел). Пациенток следует спросить об истории менструаций, истории родов, истории операций и истории болезни в прошлом, о приеме соответствующих лекарств, а также о любых стрессовых состояниях во время забора крови (например, физические нагрузки, половой акт, психические и эмоциональные колебания или обследование органов малого таза). 2.Лабораторные тесты; включая тест на беременность, функцию гипофиза и его целевых желез, функцию почек и печени и т.д., выбранные в соответствии с историей болезни. 3. тесты визуализации: После проведения вышеуказанных тестов, если подтверждена легкая форма ВПРЛ без явной причины или пролактин крови >4,55 нмоль/л, необходимо провести исследование с помощью визуализации области седла (МРТ или КТ), чтобы исключить или определить наличие внутричерепных опухолей, сдавливающих ножку гипофиза или выделяющих пролактин шнуров и синдрома пустого седла. МРТ является методом визуализации выбора при седловидных поражениях, поскольку обладает высоким разрешением мягких тканей и может проводиться в нескольких направлениях, и значительно превосходит КТ в обнаружении микроскопических опухолей гипофиза, определении характеристик и локализации седловидных поражений.
МРТ должна регулярно включать тонкие, с малым полем зрения (FOV) сагиттальные и корональные последовательности Т1ВИ и, по крайней мере, одну плоскость Т2ВИ (сагиттальную или корональную). Хотя некоторые поражения можно с уверенностью диагностировать по результатам МРТ, для лучшего выявления поражения рекомендуется также провести расширенную МРТ области седла и, при необходимости, динамическую расширенную МРТ области седла.
Лечение
Целями лечения ГПРЛ являются контроль ГПРЛ, восстановление нормальной менструации и овуляции у женщин или восстановление сексуальной функции у мужчин, уменьшение лактации и улучшение других симптомов (например, головных болей и зрительной дисфункции). После выявления ВПРЛ первым шагом является принятие решения о необходимости лечения.
Макроаденомы и микроаденомы пролактина гипофиза с такими проявлениями, как аменорея, лактация, бесплодие, головные боли и остеопороз, требуют лечения; те же, у кого наблюдается только повышение уровня пролактина в крови без этих проявлений, могут находиться под наблюдением и наблюдением. Следующий шаг — принятие решения о плане лечения и о том, какое лечение выбрать. При аденомах пролактина гипофиза, будь то микроаденомы или макроаденомы, терапия агонистами дофамина является методом первого выбора; благодаря развитию малоинвазивных методов эффективность хирургического лечения аденом пролактина гипофиза, особенно микроаденом пролактина гипофиза, значительно повысилась и может быть первым вариантом лечения для некоторых пациентов. Хирургия должна быть методом выбора для пациентов, которые не достигли успеха при медикаментозном лечении, не могут переносить побочные эффекты лекарств и отказываются принимать лекарства.
Выбор лечения должен основываться на обстоятельствах самого пациента, таких как возраст, состояние фертильности и требования, и врач должен полностью уважать мнение пациента и помочь ему сделать соответствующий выбор, при этом полностью информируя его о преимуществах и недостатках различных вариантов лечения.
I. Медикаментозная терапия
Показания к лекарственной терапии агонистами дофамина. Терапия агонистами дофамина показана всем пациентам с ГПРЛ, имеющим нарушения менструального цикла, бесплодие, лактацию, остеопороз и симптомы головной боли, сдавления зрительного перекреста или других черепных нервов, включая аденомы пролактина гипофиза. Обычно используются такие препараты, как бромокриптин, каберголин и квинаголид.
1. Бромокриптин: Бромокриптин был первым агонистом дофамина, который был использован в клинической практике. Для уменьшения побочных реакций лечение бромокриптином увеличивают постепенно, начиная с небольшой дозы, т.е. начиная с 1,25 мг на ночь и увеличивая до необходимой терапевтической дозы. Если ответная реакция незначительна, в течение нескольких дней ее можно увеличить до терапевтической дозы. Обычная доза составляет 2,5-10,0 мг в день в 2-3 разделенных дозах. 5,0-7,5 мг в день показали свою эффективность в большинстве случаев. Корректировка дозы производится в зависимости от уровня пролактина в крови. Лечение бромокриптином эффективно у 70%-90% пациентов.
У мужчин он также может восстановить либидо и выработку спермы и устранить мужское бесплодие. Следует отметить, что бромокриптин вызывает только обратимое уменьшение аденом пролактина гипофиза и подавляет рост опухолевых клеток, при этом после длительного лечения возникает фиброз. Однако при прекращении лечения аденома пролактина гипофиза вырастет снова и вызовет повторное появление ВПРЛ, поэтому требуется длительное лечение.
Лишь небольшое число пациентов достигает клинического излечения после длительного лечения. Основными побочными эффектами бромокриптина являются тошнота, рвота, головокружение, головная боль и запор, которые в большинстве случаев исчезают в течение короткого периода времени. Постепенное увеличение дозы, начиная с небольшой дозы, может уменьшить побочные реакции, а если при увеличении дозы становится очевидной непереносимость, можно уменьшить увеличивающуюся дозу. Феномен Рейно и аномальные сердечные ритмы могут возникать при высоких дозах препарата.
Наиболее серьезными побочными эффектами являются постуральная гипотензия у небольшого числа пациентов при приеме первой дозы и потеря сознания у некоторых пациентов, поэтому важно начинать лечение с низкой дозы и избегать во время приема препарата действий, которые могут снизить артериальное давление, таких как резкое вставание, горячий душ или ванна. Во время лечения бромокриптином не принимайте сопутствующие препараты, индуцирующие пролактин. Ретроперитонеальный фиброз может возникнуть у отдельных пациентов при длительном приеме доз, превышающих 30 мс/сут. Около 10% пациентов с нечувствительностью к бромокриптину, неудовлетворительной эффективностью или с сохраняющейся и не исчезающей сильной головной болью, головокружением, желудочно-кишечными реакциями, запорами и т.д., которые не переносят терапевтические дозы бромокриптина, могут быть заменены на другие препараты или хирургическое лечение.
2. другие препараты: Картеголид и Квинаголид — высокоселективные агонисты дофаминовых D2 рецепторов, которые являются заменителями бромокриптина, с более мощным ингибированием пролактина, относительно меньшим количеством побочных эффектов и большей продолжительностью действия. Пациенты с пролактиновой аденомой, резистентные к бромокриптину (неудовлетворительный результат при приеме 15 мг бромокриптина ежедневно) или непереносящие лечение бромокриптином, все еще более чем на 50% эффективны при переходе на эти новые агонисты дофамина. Квинаголид принимают один раз в день по 75-300 «г; картеголид принимают только один или два раза в неделю в обычной дозе 0,5-2,0наг, при этом комплаентность пациентов лучше, чем у бромокриптина.
3.Последующее лечение: Когда агонисты дофамина используются для лечения ГПРЛ и аденомы гипофиза с пролактином, эффект снижения уровня пролактина в крови или уменьшения размера опухоли является обратимым, поэтому необходимо длительное поддерживающее лечение препаратами. Лечение следует продолжать в этой дозе в течение 3-6 месяцев после постепенного увеличения дозы, чтобы привести уровень пролактина в крови к норме и возобновить менструации.
После этого периода пациентам с микроаденомами можно начинать снижать дозу, а пациентам с макроаденомами — после того, как результаты МРТ подтвердят, что пролактиновая опухоль значительно уменьшилась (обычно чем больше опухоль, тем значительнее уменьшение). Дозу следует снижать медленно и небольшими порциями (раз в 2 месяца или около того), обычно по 1,25 мг за прием, предпочтительно в самой низкой дозе, поддерживающей нормальный уровень пролактина в крови. Контролируйте состояние здоровья не реже 2 раз в год, чтобы убедиться, что уровень пролактина в норме.
Уровень пролактина следует проверять не реже 2 раз в год, чтобы убедиться, что уровень пролактина в крови находится в норме. Если во время поддерживающего лечения вновь появляются нарушения менструального цикла или повышенный пролактин, следует выяснить причину, например, влияние лекарств, беременность и т.д. При необходимости пересмотрите МР! В случаях, когда уровень пролактина остается нормальным при использовании низкой дозы бромокриптина, а опухоль в значительной степени исчезла на МРТ, прием препарата можно прекратить после 5 лет лечения.
Если после прекращения приема препарата уровень пролактина снова повышается, необходимо длительное лечение. У пациентов с макроаденомой пролактина, у которых уровень пролактина в крови нормализовался после лечения агонистами дофамина, но опухоль не уменьшилась в размерах, диагноз аденомы пролактина следует пересмотреть, чтобы убедиться в его правильности, определить, является ли он непролактиновой аденомой или смешанной аденомой гипофиза, и определить необходимость хирургического вмешательства. Пациенты, у которых до начала лечения уже имеются дефекты полей зрения, должны пройти проверку полей зрения в начале лечения. Если дефект поля зрения выражен, то следует проверять поле зрения дважды в неделю, чтобы увидеть, как оно улучшилось (поле зрения в соответствующей области существующей атрофии зрительного нерва будет постоянно дефектным). При удовлетворительном приеме лекарств улучшение поля зрения обычно наблюдается в течение 2 недель. При дефектах поля зрения после медикаментозного лечения
Для пациентов с отсутствием или частичным улучшением дефектов поля зрения после медикаментозного лечения, МРТ следует повторить в течение 1-3 недель после лечения бромокриптином для наблюдения за изменениями в опухоли, чтобы определить необходимость хирургического лечения для освобождения опухоли от сдавливания зрительного нерва и зрительного перекреста.
II. Хирургическое лечение
Из-за анатомического расположения гипофиза и его важной роли в эндокринологии, аденома гипофиза может привести к местной или системной дисфункции из-за сдавления опухолью и нарушения функции оси гипоталамус-гипофиз, что трудно поддается лечению. В последние годы, с развитием нейронавигационного и эндоскопического оборудования и совершенствованием минимально инвазивных хирургических методов, операции на околоносовых пазухах стали более точными, безопасными, с меньшими повреждениями и осложнениями. Поэтому транссфеноидальная хирургия синусов является еще одним вариантом для пациентов с аденомой пролактина гипофиза в дополнение к медикаментозному лечению.
1. Показания к операции.
(1) Те, кто не смог ответить на медикаментозное лечение или имеет плохие результаты.
(2) Те, кто не может переносить больший ответ на лекарственную терапию.
(3) Гигантская аденома гипофиза со значительным нарушением поля зрения, без значительного улучшения после периода медикаментозного лечения.
(4) Инвазивная аденома гипофиза с назальной утечкой спинномозговой жидкости.
(5) Те, кто отказывается от длительного приема лекарств. Хирургия также может быть использована для лечения рецидивирующих аденом гипофиза. Хирургия также может применяться до или после медикаментозного лечения. Абсолютных противопоказаний к операции немного, а подавляющее большинство относительных противопоказаний связано с плохим общим состоянием и дисфункцией органов. У таких пациентов лечение должно проводиться до хирургического вмешательства для улучшения общего состояния организма. Также было высказано предположение, что поскольку агонисты дофамина вызывают фиброз опухоли, они могут затруднить хирургическое вмешательство и сделать его более рискованным.
Успех операции зависит от опыта хирурга и размера опухоли. Результаты хирургического вмешательства при микроаденомах лучше, чем при более крупных аденомах. В большинстве крупных центров лечения гипофиза 60-90% пациентов с микроаденомами достигают нормального послеоперационного уровня пролактина, в то время как среди пациентов с макроаденомами нормального уровня достигает меньший процент — около 50%. Кроме того, среди пациентов с нормальным уровнем пролактина после операции рецидив со временем наблюдается у 10-20% пациентов.
Показатели смертности и инвалидности при транссфеноидальной хирургии синусов составляют 0,5% и 2,2% соответственно. Осложнения включают 3 основные области: эндокринная функция, местная анатомия и медицинское происхождение. Эндокринные осложнения включают возникающий гипопитуитаризм и преходящую или стойкую уремию, а также симптомы нарушения секреции антидиуретического гормона (АДГ) и стойкий послеоперационный гипопитуитаризм, связанный с объемом первичной опухоли.
Анатомические осложнения включают повреждение зрительного нерва, повреждение периферических сосудов, утечку спинномозговой жидкости из носа, перфорацию носовой перегородки, синусит и переломы основания черепа, причем повреждение сегмента кавернозного синуса сонной артерии является наиболее серьезным и часто угрожающим жизни осложнением. Другие осложнения, связанные с этой процедурой, включают тромбоз глубоких вен и пневмонию, но все они возникают с низкой частотой. Однако некоторые эндокринологи считают, что частота послеоперационного гипопитуитаризма должна быть выше этих показателей.
2. наблюдение и ведение после хирургического лечения: после операции необходима комплексная оценка функции гипофиза. Пациенты с гипопитуитаризмом должны получать соответствующую заместительную терапию эндокринными гормонами. Через 3 месяца после операции необходимо провести визуализацию в сочетании с эндокринологическими изменениями, чтобы понять степень резекции опухоли. Состояние фенестрированности следует перепроверять каждые 6 месяцев или 1 год. Пациенты, у которых после операции остаются остатки опухоли, нуждаются в дальнейшем лечении лекарственными препаратами или радиотерапией.
Лучевая терапия
Статус радиотерапии: В связи с развитием хирургии и медикаментозного лечения, количество случаев радиотерапии при различных аденомах гипофиза становится все меньше и меньше. С развитием стереотаксической радиохирургии (1-нож, Х-нож, протонное излучение) в литературе появляется все больше сообщений о применении стереотаксической радиотерапии у пациентов с частично селективными пролактиновыми аденомами. По данным обширной литературы, радиотерапия в основном показана при больших инвазивных опухолях, послеоперационных остаточных или рецидивирующих опухолях; пациентам, для которых лекарственная терапия неэффективна или которые не переносят побочные эффекты лекарственной терапии; пациентам с противопоказаниями к операции или отказавшимся от операции, а также некоторым пациентам, не желающим принимать длительные лекарства.
2. Методы лучевой терапии: существует традиционная лучевая терапия (включая общую радиотерапию, конформную радиотерапию и IMRI) и стереотаксическая радиохирургия. Обычная радиотерапия чревата такими осложнениями, как отсроченный гипопитуитаризм из-за относительно большого поля облучения, и в настоящее время используется только для послеоперационного лечения опухолей с обширной инвазией. Стереотаксическая радиохирургия показана при опухолях малого и среднего размера с четко очерченными границами. Предпочтение отдается опухолям с расстоянием более 3-5 эпистаксисов от зрительного пути, при этом может потребоваться однократная лечебная доза 18-30 Гр. Исследования показали, что агонисты дофамина могут оказывать радиопротекторный эффект. Поэтому на время лечения пролактиномы рекомендуется прекратить прием агонистов дофамина.
3. Оценка эффективности: она должна включать местный контроль над опухолью, а также снижение аномально высокого уровня пролактина. Скорость местного контроля опухоли обычно высокая, в то время как возвращение пролактина к норме происходит медленнее. По данным литературы, даже после стереотаксической радиохирургии только у 25-29% пациентов пролактин нормализуется в течение 2 лет, а остальным может потребоваться более длительное наблюдение или дополнительное медикаментозное лечение.
4. осложнения: через 2-10 лет после обычной радиотерапии у 12%-100% пациентов развивается гипопитуитаризм, кроме того, у 1-2% пациентов могут развиться нарушения зрения или радиопрозрачный некроз височной доли. Нарушение зрения и гипопитуитаризм также возможны после радиохирургии. Особое внимание следует также уделить возможному влиянию радиотерапии на фертильность.
IV. Ведение беременности у пациентов с ВПРЛ
Основной принцип заключается в том, чтобы ограничить воздействие препарата на плод как можно меньшим временем. У пациенток с пролактиновыми микроаденомами, не получающих лечения, перекрестная компрессия зрительного нерва возникает приблизительно в 5% беременностей, в то время как вероятность такого риска у пациенток с макроаденомами составляет более 25%¨ цитирую. Лечение бромокриптином следует прекратить у пациенток с микроаденомами гипофиза после наступления беременности, так как в этом случае риск увеличения опухоли меньше. После прекращения приема препарата следует регулярно измерять уровень пролактина в крови и проводить обследование полей зрения.
У нормальных людей после беременности уровень пролактина может повышаться примерно в 10 раз. Пациенты, у которых уровень пролактина в крови значительно превышает уровень пролактина до лечения, должны находиться под тщательным наблюдением, а частота обследований поля зрения должна быть увеличена. При обнаружении дефектов поля зрения или синдрома кавернозного синуса следует немедленно назначить бромокриптин, и в течение недели можно ожидать ремиссии. Если ремиссия не наступает, следует рассмотреть возможность хирургического лечения.
У женщин с макроаденомами гипофиза, имеющих требования к фертильности, беременность должна быть разрешена только после того, как лечение бромокриптином уменьшит размер аденомы; всем беременным пациенткам с аденомами гипофиза с пролактином необходимо проходить обследование каждые 2 месяца во время беременности. Бромокриптин может по-прежнему подавлять рост опухоли, если опухоль вновь увеличивается во время беременности, но его прием необходимо продолжать в течение всей беременности до родов. Влияние препарата на мать и плод может быть меньше, чем при хирургическом вмешательстве. При лечении наркомании требуется тщательное наблюдение. При отсутствии реакции на бромокриптин и прогрессирующем ухудшении поля зрения следует провести хирургическое вмешательство на седле, а беременность прервать как можно скорее (в ближайшие сроки).
Частота спонтанных абортов, внутриутробной смерти и пороков развития плода после беременности у женщин с аденомами ВПРЛ и ПРЛ гипофиза, получавших лечение бромокриптином, составляет около 14%, что аналогично акушерским аномалиям беременности у нормальных женщин. Нет никаких доказательств того, что грудное вскармливание стимулирует рост опухоли. У женщин, желающих кормить грудью, если только вызванный беременностью рост опухоли не требует лечения, агонисты ПДР обычно не назначаются до тех пор, пока пациентка не пожелает прекратить грудное вскармливание.
Хотя радиотерапия до беременности (с последующим приемом бромокриптина) снижает риск увеличения опухоли всего до 4,5%, радиотерапия редко бывает лечебной. Радиотерапия также может привести к длительному гипопитуитаризму, поэтому этот метод лечения менее приемлем и не рекомендуется.
V. Лечение бесплодия у женщин с ВПРЛ
Кломифен используется для стимулирования овуляции у женщин с ВПРЛ после нормальной ВПРЛ: более чем у 90% женщин с ВПРЛ уровень пролактина в крови может снизиться до нормы и овуляция возобновиться после лечения агонистами дофамина. Если уровень пролактина снижается, а овуляция все еще не возобновляется, овуляцию можно вызвать комбинацией препаратов, вызывающих овуляцию, таких как кломифен цитрат (КЦ) и другие гормоны гипофиза с умеренно повышенным уровнем и/или другими препаратами, изменяющими гормоны гипофиза.
CC — это нестероидный антиэстроген со структурой, сходной со структурой эстрогена, обладающий как антиэстрогенной, так и слабоэстрогенной активностью. Подавляя эффект отрицательной обратной связи эндогенного эстрогена на гипоталамус, он косвенно способствует высвобождению ГнРГ из гипоталамуса, стимулирует секрецию гонадотропинов гипофиза, стимулирует яичники и способствует развитию фолликулов. КК также обладает слабым эстрогенным эффектом, действуя непосредственно на гипофиз и яичники, повышая их чувствительность и реактивность, и стимулируя активность системы синтеза половых гормонов яичников, повышая синтез и секрецию половых гормонов и способствуя развитию фолликулов. эффект положительной обратной связи эстрадиола. В результате предовуляторного пика эстрадиола в крови, влияние на гипоталамо-гипофизарную? Эффект положительной обратной связи на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось (ГПОЯ) стимулирует гипофизарный пик ЛГ и способствует овуляции.
Если макроаденома гипофиза или операция повреждает ткань гипофиза более серьезно, то стимулирование овуляции с помощью КС неэффективно.
2. послеоперационная гипогонадотропная овуляция под действием гонадотропных гормонов.
Если КК овуляция неэффективна или если гипофиз поврежден после операции, что приводит к низкой гонадотропной аменорее, для стимулирования овуляции можно использовать экзогенный человеческий гонадотропин (Гн), который подразделяется на человеческий гипофизарный гонадотропин и человеческий хорионический гонадотропин (ХГЧ). Послеоперационные пациентки с опухолью гипофиза с низким уровнем Гн должны получать лечение человеческим постменопаузальным урогенитальным гонадотропином (ЧМГ, 75 МЕ ФСГ и 75 ИУЛГ на дозу) для стимулирования созревания фолликулов и ХГЧ для индукции овуляции.
Поскольку существуют индивидуальные различия в чувствительности яичников к гонадотропинам, начинать следует с низкой дозы ХМГ, обычно с 75 МЕ ХМГ, 1 раз в день, и ультразвукового мониторинга развития фолликулов в течение 5-7 дней. Если значительного развития фолликулов не происходит, увеличивайте дозу каждые 5-7 дней.
Не увеличивайте Гн слишком быстро, чтобы предотвратить возникновение тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS). Введите ХГЧ, когда максимальный диаметр фолликула достигнет 18тони.
VI. Лечение, связанное с мужским бесплодием при ВПРЛ
После снижения уровня пролактина в крови при помощи фармакологического лечения до нормального уровня, аномальная функция гипоталамуса-гипофизарно-гонадной оси у мужчин в целом может быть восстановлена до нормального уровня, эректильная дисфункция и низкое либидо значительно улучшаются, а способность производить сперму постепенно восстанавливается. У некоторых пациентов с дисфункцией гонадотропных клеток вследствие сдавления опухолью гипофиза уровень тестостерона не приходит в норму даже после снижения уровня пролактина в сыворотке крови. Для восстановления и поддержания вторичных половых признаков у мужчин или для восстановления фертильности при терапии гонадотропинами следует одновременно принимать андрогенные добавки. Антагонисты дофаминовых рецепторов: нейропсихиатрические препараты, такие как фенотиазины и бутилфенолы, гастрофарез, морфолин, сульпирид и др.