Е Сяоцинь, отделение педиатрии, Третья народная больница Бенгбу, группа эндокринно-генетического метаболизма, отделение педиатрии, Китайская медицинская ассоциация
Преждевременное половое созревание является распространенной аномалией развития детской эндокринной системы. Для стандартизации диагностики и лечения центрального (истинного) преждевременного полового созревания Группа эндокринно-генетического метаболизма отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации провела тематическое обсуждение и сформулировала следующие рекомендации для клинического применения.
[Определение] Преждевременное половое созревание — это нарушение развития, при котором у девочек вторичные половые признаки появляются к 8 годам, а у мальчиков — к 9 годам. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) обусловлено ранним повышением секреции и высвобождением гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса, что активирует гонадальную ось и приводит к развитию гонад и секреции половых гормонов, в результате чего происходит развитие внутренних и наружных гениталий и появление вторичных половых признаков.
I. Диагностическая основа
1. раннее появление вторичных половых признаков: до 8 лет для девочек и 9 лет для мальчиков.
2. повышенный уровень гонадотропинов в сыворотке крови, достигающий половой зрелости.
(1) Базальные показатели гонадотропина: Если вторичные половые признаки достигли середины пубертатного периода, в качестве первичного скрининга можно использовать базальное значение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, если оно >5,0 МЕ/л, можно определить, что гонадальная ось активирована, и нет необходимости проводить тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ).
(2) Тест на возбуждение ГнРГ: этот тест является важным диагностическим инструментом для тех, чья гонадная ось была активирована, а базальные показатели гонадотропинов не повышены.
Тест на возбуждение ГнРГ: ГнРГ (гонарелин) обычно вводится внутривенно в дозе 2,5 мкг/кг или 100 мкг/м2 , а образцы крови берутся в 0, 30, 60 и 90 минут для измерения концентрации ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (классический тест на ГнРГа в 120 минут можно не проводить). Синтетический аналог ГнРГ (ГнРГа) обладает более сильным стимулирующим эффектом, чем естественный, с пиком в 60-120 мин, но его использование в рутинной диагностике не рекомендуется.
Значение пика возбуждения ЛГ для диагностики ХПП: зависит от используемого анализа на гонадотропины. При измерении радиоиммуноанализом пик ЛГ должен быть >12,0 МЕ/л у девочек, >25,0 МЕ/л у мальчиков, а пик ЛГ/ФСГ >0,6-1,0 для диагностики ХПП (Примечание: пик ЛГ — это наибольшее значение ЛГ в каждой временной точке теста на возбуждение). (Примечание: пик ЛГ — это наибольшее значение ЛГ в каждый момент времени в тесте на возбуждение, пик ФСГ — наибольшее значение ФСГ в каждый момент времени в тесте на возбуждение); при измерении методом иммунохемилюминесцентного анализа (ICMA) пик ЛГ >5,0 МЕ/л, пик ЛГ/ФСГ >0,6 (у обоих полов) может диагностировать ХПП; если пик ЛГ/ФСГ >0,3, но <0,6, необходимо тщательное клиническое наблюдение и повторное тестирование при необходимости, чтобы не пропустить диагноз. < p="">.
3. Увеличенные гонады: у девочек объем яичников >1м1 и множественные фолликулы >4 мм в диаметре видны на УЗИ; у мальчиков объем яичек ≥4 мл и прогрессивно увеличивается в течение болезни.
4. Ускоренный линейный рост.
5. костный возраст превышает возраст на 1 год и более.
6. уровень половых гормонов в сыворотке крови повышается до пубертатного уровня.
Из вышеперечисленных пунктов 1, 2 и 3 являются наиболее важными и необходимыми диагностическими критериями. Однако, если течение заболевания на момент презентации очень короткое, значение возбуждения ГнРГ может перекрываться с препубертатным значением и не соответствовать вышеуказанным диагностическим значениям; то же самое относится и к размеру яичников. За такими детьми следует наблюдать на предмет прогрессирования парафимоза и ускоренного линейного роста, и при необходимости эти тесты следует повторить. У женщин линейное ускорение роста в период полового созревания обычно происходит примерно через шесть месяцев — год после начала развития молочных желез (стадия B2 — B3) и продолжается в течение одного-двух лет; однако в некоторых случаях оно может произойти позже, даже примерно у 5% детей за год до или в год менархе. У мальчиков ускорение роста происходит, когда объем яичек составляет около 8-10 мл или за год до изменения голоса, и длится дольше, чем у девочек. Преждевременный костный возраст является лишь показателем повышенного уровня половых гормонов в течение определенного периода времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП.
В целом, диагноз ХПП является комплексным, при этом основным вопросом является то, что он должен быть ГнРГ-зависимым, и важен прогрессивный характер полового развития при клиническом наблюдении.
Диагноз этиологии ХПП должен быть основан на сборе анамнеза, связанного с этиологией ХПП.
МРТ или КТ седловидной области черепа необходима всем детям с диагнозом ХПП, но МРТ лучше, чем КТ, позволяет выявить органические поражения гипоталамуса и гипофиза.
Хотя тест на стимуляцию ГнРГ обычно позволяет отличить центральное и периферическое преждевременное половое созревание, следует различать следующие состояния.
1. простое преждевременное развитие молочных желез: при частичном центральном преждевременном половом созревании (PICPP) ФСГ значительно повышается после возбуждения ГнРГ (он также повышается у нормальных препубертатных девочек после возбуждения), но ЛГ значительно не повышается (большинство <5iu/l) и fsh/lh>1. Однако следует отметить, что PICPP переходит в CPP в отсутствие каких-либо клинических предвестников; поэтому диагноз За PICPP необходимо регулярно наблюдать, особенно в случаях рецидивирующего или постоянного увеличения груди, при необходимости проводя повторные провокационные тесты.
2. ХПП, развивающаяся в результате нецентрального преждевременного полового созревания: например, врожденная адренокортикальная гиперплазия, синдром МакКьюна-Олбрайта и т.д. Необходимо следить за развитием ХПП во время лечения основного заболевания.
Низкий рост является важной особенностью этого состояния.
[Фармакологическое лечение].
Лечение ХПП направлено на улучшение взрослого роста ребенка, также необходимо уделять внимание профилактике психологических проблем, связанных с преждевременным созреванием и ранним менархе. Аналог ГнРГ (ГнРГа) обычно используется для лечения ХПП, и в Китае в настоящее время доступны препараты ГнРГа с пролонгированным высвобождением для детей: трипторелин и лейпрорелина ацетат; первый выпускается под названием Декапептил I Dep и диферелин; второй выпускается под названием Энанталин. Диферелин; последний — энантон.
ГнРГа может эффективно подавлять секрецию ЛГ, приостанавливать развитие гонад и возвращать секрецию половых гормонов в препубертатное состояние, тем самым задерживая рост и слияние эпифизов, и достигая цели продления лет роста и максимально возможного улучшения конечного роста в зрелом возрасте.
Показания к применению ГнРГа
С целью улучшения пожизненного роста во взрослом возрасте показания для детей со значительно нарушенным потенциалом роста и остаточным потенциалом роста, т.е. у которых значительно увеличен костный возраст и у которых эпифизы еще не начали срастаться, следующие: (1) костный возраст: костный возраст ≥ 2 лет; девочки ≤ 11,5 лет, мальчики ≤ 12,5 лет. (2) Прогнозируемый рост взрослого человека: ≤150 см для девочек и ≤160м для мальчиков, или ниже их генетического целевого роста минус 2 SD. (3) Костный возраст/возраст > 1, костный возраст/возраст на высоте > 1, или SDS на высоте < -2 SDS, определенный по костному возрасту. (4) Быстрое половое развитие с ростом костного возраста/возраста > 1.
2. Показания для предосторожности: При следующих состояниях рост взрослых менее эффективен и должен применяться с осторожностью: (1) девочка >11,5 лет и мальчик >12,5 лет на момент начала лечения; (2) человек, чей генетический целевой рост на 2 стандартных отклонения ниже нормального референсного значения (-2SDS). Следует рассмотреть другие причины низкого роста.
Показания и противопоказания: только ГнРГа не эффективна для улучшения роста в зрелом возрасте, если (1) костный возраст составляет ≥12,5 лет у девочек и ≥13,5 лет у мальчиков; (2) после менархе у девочек или через 1 год после эякуляции у мальчиков.
4. Показания, при которых нет необходимости в применении: (1) Если процесс полового созревания протекает медленно (костный возраст не прогрессирует по сравнению с возрастом) и мало влияет на рост в зрелом возрасте, лечение не требуется. (2) Быстрые темпы роста в высоту, несмотря на увеличение костного возраста, делают возраст роста больше возраста костей и предсказывают отсутствие ухудшения роста во взрослом возрасте. Однако, поскольку процесс пубертатного созревания динамичен, то и суждение каждого человека должно быть динамичным. После установления диагноза ХПП, тех, кто изначально оценивается как не нуждающийся в лечении на данный момент, следует регулярно проверять на предмет изменений роста и костного возраста, а необходимость лечения периодически переоценивать для разработки плана лечения по мере необходимости.
V. Применение ГнРГа
1. доза: 80-100 мкг/кг для первой дозы, затем повторная доза через 2 недели, а затем каждые 4 недели (не более 5 недель) в дозе 60-80 мкг/кг. Доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста). Для того чтобы точно знать, как прогрессирует костный возраст, врач должен лично оценить и сравнить костный возраст до и после лечения и не должен выносить суждения только на основании радиологических отчетов.
Терапевтический мониторинг: проверка вторичных половых признаков и измерение роста каждые 2-3 месяца во время лечения; повторный тест на возбуждение ГнРГ в конце первых 3 месяцев; если значение возбуждения ЛГ находится в препубертатном диапазоне, доза является подходящей; в дальнейшем следует периодически проверять только базальную концентрацию эстрадиола (E2) в сыворотке крови или вагинальный мазок (индекс созревания) у девочек и базальный уровень тестостерона в сыворотке крови у мальчиков для определения функции гонадной оси. У мальчиков повторно определяют базальный уровень тестостерона в сыворотке крови для определения подавления функции гонадной оси. Костный возраст следует пересматривать каждые 6-12 месяцев, а у девочек следует повторить УЗИ матки и яичников.
Курс лечения: Для улучшения роста во взрослом возрасте курс ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, и девочкам следует рассмотреть возможность прекращения лечения в возрасте 12,0-12,5 лет, поскольку в этот момент часто бывает трудно продолжить улучшение роста во взрослом возрасте, если курс лечения продлить. У тех, кто начал лечение в более молодом возрасте, если их возраст догнал их костный возраст, и их костный возраст достиг нормального возраста начала полового созревания (≥8 лет), прогнозируемый рост может достичь генетически целевого роста, когда прием препарата может быть прекращен, чтобы функция гонадальной оси могла быть возобновлена, и за ними следует регулярно наблюдать.
VI. Мониторинг после прекращения лечения
Рост, вес и восстановление парафилий и функции гонадальной оси следует проверять каждые 6 месяцев после окончания лечения. У девочек обычно наступает менархе в течение 2 лет после прекращения лечения.
VII. Лечение задержки роста при лечении ГнРГа
Скорость роста в первые шесть месяцев лечения ГнРГа существенно не меняется по сравнению со скоростью роста до лечения, а после шести месяцев она обычно возвращается к скорости роста до полового созревания (около 5 см/год), а у некоторых детей скорость роста <4 см/год после 1-2 лет лечения. Снижение дозы лечения ГнРГа не приводит к улучшению роста, а, скорее, рискует ускорить костный возраст. В последние годы ГнРГа и рекомбинантный гормон роста человека (РГР) используются на международном уровне для преодоления задержки роста, но следует отметить, что у детей в возрасте ≥13,5 лет (женщины) или 15 лет (мужчины) потенциал роста костной пластинки истощен, и улучшение роста часто не является значительным даже при добавлении РГР. Применение rhGH должно быть строго по показаниям и использоваться только тогда, когда прогнозируемый рост ребенка во взрослом возрасте не достигает целевого роста; GH должен вводиться в фармакологической терапевтической дозе [0,15-0,20 ЕД/(к г тяги)], а побочные эффекты должны тщательно контролироваться (противопоказания к применению rhGH и контроль побочных эффектов во время лечения такие же, как и при других нарушениях задержки роста). [Этиологическое лечение]. В случае неспецифической ХПП следует обратить внимание на сопутствующее этиологическое лечение (например, хирургическое лечение опухолей седла, одновременное назначение кортизола при врожденной адренокортикальной гиперплазии в сочетании с ХПП). Однако у детей с гипоталамическими мальформациями и арахноидальными кистами операция откладывается, если нет признаков повышенного внутричерепного давления, и их лечат только как МКПП. В целом, преждевременное половое созревание - это многопричинная аномалия полового развития, и выявление причины имеет решающее значение. Выявление ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должно исключить центральную органическую патологию, особенно у мальчиков и у детей младше 6 лет (обоих полов). Лечение ГнРГа может рассматриваться в качестве первого выбора при идиопатической ХПП, но показания к его применению должны быть рационализированы, а баланс роста/зрелости должен контролироваться, оцениваться и регулироваться во время лечения, чтобы добиться улучшения роста во взрослом возрасте. (Автор Ду Минлянь, рецензия Ван Мути) Эксперты, принявшие участие в обсуждении и рецензировании данного руководства: Ван Мути, Ду Минлянь, Шэнь Юннянь, Лу Сяопин, Лу Чжунци, Чжан Битао, Ван Чжичао, Чжу Чжэнчао, Ян Янлин, Лю Гели, Ли Тан, Гу Сюэфань, Шэнь Шуйсянь, Ван Вэй, Лю Ли, Сюн Фэн. Резюме после прочтения. Специальность детской эндокринологии и метаболизма в последние годы быстро развивается, и многие заболевания постепенно признаются. ХПН, как основное педиатрическое эндокринное заболевание с аномалиями полового развития, постепенно увеличивается в распространенности и осведомленности по мере изменения общей социальной среды. Разработка данного руководства имеет большое значение для руководства клиническим лечением, поскольку. 1. уровень осведомленности о ХПП среди педиатрических специалистов в Китае неодинаков 2. лечение часто нерегулярное и имеет тенденцию к усилению 3. медикаменты стоят дорого, а ГнРГа в настоящее время является единственным терапевтическим средством с доказанной эффективностью в лечении истинного преждевременного полового созревания. В руководстве ничего не говорится о лечении истинного преждевременного полового созревания с помощью растительных препаратов. В данном руководстве основное внимание уделяется диагностическим критериям, а также контролю и наблюдению за лечением. 4. в плане клинической диагностики есть еще один момент, который не упоминается в руководстве, но в настоящее время используется как основа для диагностики, а именно: "наступление менархе в возрасте до 10 лет у женщин может быть использовано как основа для диагностики преждевременного пубертата". Для диагностики костного возраста метод диаграммы GP, который широко используется в Китае, имеет ограниченную точность. Лучше всего использовать шкалу TW3 и по возможности сделать прогноз годового роста (так как прогноз роста может быть сделан только с использованием костного возраста, возраста и роста в то время и прогнозирования роста взрослого человека в соответствии с нормальной моделью роста. Дети с истинным преждевременным половым созреванием не растут в соответствии с нормальными закономерностями роста, и надежность прогнозирования роста ограничена. (По крайней мере, его можно использовать в качестве справочника для первоначального планирования лечения и для сравнения результатов до и после лечения). Хотя в руководстве подчеркивается, что "клиницисты должны лично оценивать и сравнивать костный возраст до и после лечения и не должны выносить суждения только на основании рентгенологических заключений" при лечении ХПН. Однако многие врачи сегодня слишком заняты, чтобы оценить это лично, что, безусловно, вредит своевременной корректировке доз лекарств. В руководстве также есть вопрос об измеренных значениях, где значения возбуждения ГнРГ могут совпадать с препубертатными значениями и не соответствовать вышеуказанным диагностическим значениям отсечения, как и размер яичников. Это требует динамического наблюдения и всестороннего анализа на момент постановки диагноза, а преклонный костный возраст не является специфическим показателем для диагностики ХПП. При дифференциальной диагностике следует обратить внимание на простое развитие молочных желез, которое легко может быть неправильно диагностировано и привести к расширенному лечению. Кроме того, диагноз преждевременного полового созревания может быть поставлен только в том случае, если половое развитие происходит до 8 лет у девочек. Однако использовать развитие молочных желез в качестве первого признака развития у девочек, в отличие от увеличения яичек у мальчиков, не очень научно. В идеале, для девочек также имело бы смысл использовать развитие яичников как первый признак, поскольку половые гормоны увеличиваются только после развития яичников, и только после этого развивается грудь, но яичники находятся в брюшной полости и о них нельзя узнать заранее без УЗИ. Время между развитием молочных желез и менархе сильно варьируется у разных людей, от 4-5 лет до менее года, поэтому нельзя быть абсолютным. Если возраст полового созревания превышает диагностический возраст для преждевременного полового созревания, но признаки развития появляются до 10 лет для девочек и 11 лет для мальчиков, можно поставить диагноз раннего пубертатного развития и провести медицинское вмешательство, если прогнозируемый рост взрослого человека низкий. 5. лечение: впервые в руководстве подробно описаны показания к применению ГнРГа: осторожность, противопоказания и отсутствие необходимости лечения. Показания, перечисленные в руководстве, являются общими для лечения ХПП, хотя и относительно консервативными, и в исключительных случаях показания к костному возрасту могут быть соответствующим образом смягчены, но смягчение показаний к костному возрасту обычно уместно до 0,5 лет, если костный возраст слишком стар для применения ГнРГа, по крайней мере, это имеет малое значение для улучшения роста в течение жизни. Указаны подробные принципы управления задержкой роста во время лечения. Показания к применению рГРГ должны строго контролироваться, а комбинация рГРГ + ГнРГа является дорогостоящей. Доза лечения ГнРГа является сложным вопросом и должна быть индивидуальной, т.е. дозировка может варьироваться от пациента к пациенту и от периода к периоду. В частности, его необходимо регулярно пересматривать в течение первых шести месяцев лечения. Рост роста, контроль полового развития, УЗИ и уровень половых гормонов следует пересматривать в первый месяц после лечения и каждые 3 месяца в дальнейшем, а костный возраст - каждые 6 месяцев, чтобы при необходимости можно было скорректировать дозу. Если доза будет слишком высокой, рост будет слишком медленным, чтобы помочь улучшить рост взрослого человека, а если доза будет слишком низкой, ее будет трудно контролировать в период полового созревания и не удастся достичь терапевтической цели. Первая доза бустера еще более необходима для тех, у кого старые кости. В некоторых исследовательских и наблюдательных проектах по лечению преждевременного полового созревания, чтобы облегчить наблюдение за результатами лечения, рекомендуется давать полную дозу ГнРГа детям с истинным преждевременным половым созреванием весом 20 кг и более, и половину - детям весом менее 20 кг. Недавно некоторые эксперты в Китае также предложили (особенно в некоторых крупных больницах, где уточнение лечения затруднено из-за большого количества пациентов), что для лечения истинного преждевременного полового созревания, "независимо от возраста и веса, следует назначать полную дозу ГнРГа без какого-либо снижения в середине лечения". Хотя это снижает нагрузку на врачей и уменьшает расходы на проверку и обследование для тех, кто получает лечение, существует риск, что чрезмерное подавление или отсутствие усиления у лиц с костным возрастом и весом может привести к недостаточному подавлению. Верно и то, что некоторые детские эндокринологи, представленные в Европе, в настоящее время рекомендуют использовать высокие дозы ГнРГа для максимального подавления роста костей и комбинацию гормона роста при замедлении роста. Однако европейская система здравоохранения хорошо налажена, родителям не нужно нести расходы, и ГнРГа в Европе доступна в лекарственных формах 3,75 мг, 7,5 мг и 11,5 мг (3-месячная лекарственная форма длительного действия, не удобная для корректировки дозы), в то время как в Китае есть только две лекарственные формы, 3,75 мг и 1,87 мг, для веса, костного возраста и быстрого полового развития, не усиление может повлиять на эффект контроля. В то же время в настоящее время появились детские эндокринологи, представленные Японией, которые рекомендуют строго регулярный пересмотр и уточнение дозы ГнРГа в случае необходимости. Уточнение лечения, хотя пересмотр может потребовать более детального изучения и больших усилий со стороны врача, часто приводит к лучшим результатам. В конце концов, у детей и подростков существует потенциал для пожизненного эффекта в плане высоких результатов в течение всей жизни, а основной целью лечения для родителей часто является улучшение высоких результатов в течение всей жизни. Я активно рекомендую уточнить лечение! На ранних стадиях лечения ГнРГа часто требуются большие дозы или первые повышения дозы, так как половое развитие находится на более активной стадии. После того, как половое развитие будет в определенной степени контролироваться, дозу ГнРГа в основном необходимо соответствующим образом снизить (конечно, необходимо учитывать такие факторы, как различная масса тела). Кроме того, при назначении первоначальной высокой дозы может чрезмерно тормозиться рост в высоту. Продолжительность лечения не должна быть слишком короткой, так как начальный период применения ГнРГа оказывает эффект стимулирования полового развития и стимулирования роста костного возраста в течение короткого периода времени, до медленного снижения уровня половых гормонов, и торможение роста костного возраста часто не является значительным в первые шесть месяцев лечения. В течение первых шести месяцев лечения подавление роста костей часто бывает незначительным. Кроме того, любое лечение должно иметь цель, а слишком короткий период времени не имеет особого смысла. Причина, по которой GnRHa может играть более длительную роль (длительного действия), заключается в принципе изготовления микрокапсул с различными пределами времени распада, самое длительное время высвобождения микрокапсул не превышает 28 дней, чрезмерное увеличение времени инъекции нецелесообразно! 6. долгосрочный характер лечения требует предварительной детальной оценки и разработки тщательного долгосрочного плана. Поскольку этот аспект лечения является длительным процессом, необходима предварительная детальная оценка, особенно после детальной оценки костного возраста для прогнозирования роста взрослого человека. Важно знать, какой рост может быть достигнут без лечения, чтобы понять, необходимо ли лечение или разработать более разумный план лечения. В настоящее время есть много врачей, которые не проводят детального обследования перед началом лечения и не имеют долгосрочного плана. "Сначала используйте его, затем добавьте гормон роста, если вы растете медленно". Если прогнозируемый рост взрослого человека относительно нормальный до применения препарата, применение ГнРГа должно, по крайней мере, предотвратить снижение прогнозируемого роста взрослого человека из-за преждевременного созревания и быстрого прогрессирования костного возраста, даже если оно не приводит к значительному увеличению роста взрослого человека, в противном случае применение ГнРГа является менее значимым. Зачем использовать гормон роста, если прогнозируемый рост взрослого человека является более нормальным? Что необходимо сделать, так это, вероятно, скорректировать дозу ГнРГа в случае необходимости после детального обследования. В случае старых костей, когда прогнозируемый рост взрослого человека слишком мал, а время приема гормона роста уже ограничено, необходима ранняя комбинация гормона роста; если вы будете ждать слишком долго, тем меньше шансов на лечение. Кроме того, лекарство должно иметь соответствующие показания к применению, а прекращение приема лекарства также должно иметь соответствующие показатели прекращения приема, перед началом лечения, но также рассмотрим, какая программа, может достичь показателей прекращения приема раньше. 7. "Тест на стимуляцию ГнРГ в конце первых 3 месяцев" в руководстве может использоваться только как показатель эффективности лечения, но не как показатель оптимальной корректировки дозы. Чем выше доза, тем больше вероятность эффективного контроля.