Производство клеток крови костным мозгом зависит от наличия достаточного количества функционирующих стволовых клеток, которые должны быть способны многократно воспроизводиться и обновляться для поддержания постоянного количества, а также дифференцироваться в гранулоциты, эритроциты и мегакариоциты, таким образом постоянно производя большое количество зрелых клеток крови. Дефицит или неправильное функционирование стволовых клеток является причиной рецидива. Например, в культурах стволовых клеток костного мозга пациентов с тяжелой аплазией наблюдается снижение количества направленных клеток-предшественников, что говорит о снижении количества плюрипотентных стволовых клеток или дисфункции. Многие пациенты с апластической анемией успешно перенесли пересадку костного мозга. Предполагается, что дефекты костного мозга могут быть исправлены путем имплантации нормальных стволовых клеток костного мозга, поэтому дефицит или дефекты стволовых клеток являются наиболее распространенной причиной этой анемии. Плюрипотентные стволовые клетки пролиферируют и обновляются в специфических условиях микроокружения. Апластическая анемия также может быть результатом дефектов гематопоэтического микроокружения костного мозга. Эксперименты показали важность стромы костного мозга или микроокружения для пролиферации и созревания клеток крови. Стволовые клетки не будут расти в долгосрочной культуре, если не получить клеточный слой из нормального костного мозга. Успешная трансплантация костного мозга не исключает нарушений микроокружения, поскольку стволовые клетки из микроокружения являются трансплантируемыми, а дефекты в микроокружении костного мозга приводят к дефициту функции стволовых клеток, что приводит к аллогенной цитопении, которая встречается в меньшинстве случаев. Стромальные клетки костного мозга способны вырабатывать гемопоэтические факторы роста, такие как GM-CSF, которые они поставляют клеткам-предшественникам, но факторы, регулирующие гемопоэз, такие как колониестимулирующий фактор и эритропоэтин в крови и моче, увеличиваются в условиях рецидива, поэтому возможно, что рецидив не связан с уменьшением этих факторов. Это также может быть результатом подавления гемопоэтических клеток клеточным или гуморальным иммунитетом. В последние годы внимание было сосредоточено на иммуносупрессии гемопоэтических клеток. Если антилимфоцитарная сыворотка успешно используется для лечения ребластов, иммуносупрессивная терапия часто требуется при трансплантации идентичных близнецов, когда только 50% пациентов с ребластами идентичных близнецов успешно пересаживают костный мозг, а остальные 50% могут быть успешно пролечены только с помощью иммуносупрессии. Было показано, что супрессивные Т-лимфоциты подавляют рост и дифференцировку стволовых клеток. Аплазия также может быть вызвана антителами против стволовых клеток или антиклеточными антителами против гематопоэтических предшественников. Гипотеза о патогенезе апластической анемии сравнивается с взаимоотношениями между плюрипотентными стволовыми клетками, гемопоэтическим микроокружением и иммунным ответом как «семя» (seed), «почва» (soil) и «червь» (worm). Отношения между «семенем», «почвой» и «червем», а также, возможно, «удобрением» — это отношения, в которых дефект в любом из этих компонентов может привести к началу реассортации.