Новые концепции и достижения в адъювантной химиотерапии при колоректальном раке
С повышением уровня жизни заболеваемость колоректальным раком в Китае растет в среднем на 4,2% в год, что представляет серьезную угрозу для жизни и здоровья людей. Общепринятым методом лечения колоректального рака является комплексное лечение с хирургическим вмешательством в качестве первого выбора. Адъювантная химиотерапия является важной частью комплексного лечения и основным средством профилактики и лечения отдаленных метастазов. Однако терапевтическая роль химиотерапии при колоректальном раке долгое время оставалась под вопросом. В последние годы, с развитием современной фармакологии и современной молекулярной биологии, статус адъювантной химиотерапии при колоректальном раке постепенно повышается. В настоящее время адъювантная химиотерапия колоректального рака стала одним из наиболее активных направлений клинических исследований в онкологии.
I. История адъювантной химиотерапии при колоректальном раке
Адъювантная химиотерапия при колоректальном раке началась в 1950-х годах и почти 30 лет изучалась и обсуждалась, пока в 1988 году Buyse et al. не опубликовали первый отчет о мета-анализе эффективности адъювантной химиотерапии при колоректальном раке, и только тогда мы достигли консенсуса в отношении эффективности адъювантной химиотерапии при колоректальном раке. В последнее десятилетие многие ученые посвятили себя разработке новых препаратов и новых протоколов адъювантной химиотерапии колоректального рака, провели ряд крупномасштабных клинических исследований, тем самым добившись большого прогресса в адъювантной химиотерапии колоректального рака и постепенно изменив некоторые традиционные представления людей.
Новые концепции адъювантной химиотерапии при колоректальном раке
(a) Концепция биохимической модуляции 5-Fu
Различные данные показывают, что 5-Fu + тетрагидрофолиевая кислота (лейковорин, CF) является наиболее эффективной комбинацией и считается стандартным методом лечения колоректального рака во всем мире.
(II) Новые концепции в методах введения 5-Фу
1. Терапия низкой дозой пролонгированной непрерывной инфузии (PVI) с 5-Fu
2. Хронотерапия 5-Фу
Хронотерапия подразумевает введение антинеопластических препаратов в периоды минимальной токсичности для клеток на основе их эффективности, переносимости и разницы в эффективности между днем и ночью. Эта терапия может повысить толерантность организма к лекарствам, увеличить дозу химиотерапевтических препаратов и при этом свести к минимуму токсические побочные эффекты лекарств.
(3) Применение адъювантной химиотерапии при колоректальном раке
Цель адъювантной химиотерапии — уничтожить микроскопические поражения, которые невозможно удалить хирургическим путем, уменьшить количество рецидивов и улучшить выживаемость. Поэтому все пациенты с опухолями, имеющими большую вероятность метастатического рецидива, должны получать химиотерапию после операции. Согласно традиционной концепции, при раке толстой кишки только III стадия может продлить выживаемость и является показанием для химиотерапии; в то время как при раке прямой кишки I стадия также не требует химиотерапии, а II и III стадии лучше всего лечить как химиотерапией, так и радиотерапией после операции. Michael и др. изучили соотношение эффективности различных схем химиотерапии при раке толстой кишки и обнаружили, что адъювантная химиотерапия является наиболее целесообразной для всех II и III стадий колоректального рака.
(iv) Продолжительность адъювантной химиотерапии при колоректальном раке
При выборе срока химиотерапии учитываются такие вопросы, как лекарственная терапия, цена, эффект и качество жизни. Большинство эффективных методов лечения колоректального рака действуют в течение одного года. Современная международная практика применения 5-Fu + CF в течение 6 месяцев была принята в качестве стандартной схемы послеоперационной адъювантной химиотерапии при колоректальном раке.
(E) Сроки проведения адъювантной химиотерапии при колоректальном раке
Традиционное понятие адъювантной химиотерапии при колоректальном раке относится в основном к послеоперационной химиотерапии, которая до сих пор занимает центральное место в адъювантной химиотерапии. В последние годы предоперационная и интраоперационная химиотерапия при колоректальном раке также привлекает все большее внимание хирургов.
Предоперационная химиотерапия: также известная как неоадъювантная химиотерапия, является новой разработкой адъювантной химиотерапии при колоректальном раке. Имеется мало сообщений о проведении только предоперационной системной внутривенной химиотерапии, которая в основном используется для уменьшения размеров образования с помощью регионарной артериальной инфузионной химиотерапии и предоперационной лучевой терапии, уменьшения спаек окружающих тканей и улучшения показателей успешности анальносохраняющей операции при раке средней и нижней части прямой кишки.
2.Интраоперационная химиотерапия: она относится к интраоперационному применению противораковых препаратов для уничтожения микроскопических поражений или отсева раковых клеток, чтобы предотвратить или уменьшить возникновение послеоперационного метастаза в печени, абдоминального имплантата и рецидива анастомоза. Интраоперационная химиотерапия не задерживает график операции и не влияет на послеоперационное восстановление, занимает меньше времени и имеет мало побочных эффектов. В настоящее время основными методами интраоперационной химиотерапии являются кишечная химиотерапия, абдоминальная химиотерапия, системная внутривенная химиотерапия и инфузионная химиотерапия портальной вены.
Новые достижения в адъювантной химиотерапии при колоректальном раке
(I) Новые достижения в области химиотерапевтических препаратов
В последние годы появились новые эффективные химиотерапевтические препараты для лечения колоректального рака, которые привлекли широкое клиническое внимание. Среди них представительными являются капецитабин (Xeloda, Кселода), камптотецин (CPT-11, иринотекан, Кепто), оксалиплатин (L-OHP, оксалиплатин, оксалат платины, лексадрин, Эрен) и ралтитрексед (Томудекс ZD1694) и т.д.
1. Кселода: Это единственный фторпиримидиновый препарат, который может соответствовать или превосходить эффективность внутривенного введения в пероральных препаратах. Его фармакологический механизм уникален тем, что он преобразуется в 5-ДФУР в месте опухоли и, наконец, метаболизируется в 5-ФУ посредством катализа тимидилатфосфорилазы, которая может избирательно убивать опухолевые клетки. Кселода обычно используется в качестве адъювантной химиотерапии после операции: 2500 мг/м2/сут в течение 2 недель, прекращение на 1 неделю, 3 недели в качестве курса лечения.
2. CPT-11: специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы, который специфически ингибирует этап восстановления ДНК, стабильно связываясь с комплексом, образованным топоизомеразой и ДНК, вызывая необратимое повреждение ДНК путем одноцепочечных разрывов ДНК. Он используется в качестве первой линии лечения колоректального рака с эффективностью от 15% до 32% и второй линии лечения с эффективностью от 17,7% до 27,0%, аналогично эффективности 5-Fu/CF. CPT-11 остается эффективным в тех случаях, когда лечение 5-Fu не помогает. Основной токсичностью является отсроченная диарея, которую можно контролировать с помощью высоких доз Эмменталя.
3. L-OHP: Это противораковый препарат третьего поколения на основе платины с химической структурой, отличной от CDDP (цисплатин), который может вызывать внутри- и межнитевое сшивание ДНК и более сильное ингибирование ДНК. Перекрестная резистентность к CDDP отсутствует, и L-OHP по-прежнему эффективен у пациентов, не прошедших курс лечения CDDP. Он обладает синергетическим действием с 5-Fu, CDDP, CTX, TPT и CPT-11 [13]. Рекомендуемая доза составляет 130-150 мг/м2 каждые 3 недели. Монотерапия эффективна в 10% случаев резистентного к 5-ФУ распространенного колоректального рака. Эффективность повышается при сочетании с FU/CF. Общие побочные эффекты L-OHP — периферическая нейротоксичность, усиливающаяся от холода и обратимая. Реже встречаются желудочно-кишечные реакции и подавление костного мозга.
4. Томудекс: ингибитор тимидилатсинтазы (ТМПС) на основе фолиевой кислоты, непосредственно ингибирует ТМПС без метаболической активации, легко и быстро не разрушается и не вмешивается в синтез ДНК и РНК путем встраивания в нуклеиновые кислоты
(II) Новые достижения в схемах химиотерапии
В последние годы протоколы химиотерапии колоректального рака были усовершенствованы на основе стандартного протокола (5-Fu + CF применяется в течение 6 месяцев) и достигли большого прогресса.
1.Режим Майо (режим клиники Майо): это общепринятый режим первой линии, включающий CF 200 мг/м2/сут, 5-ФУ 425 мг/м2/сут, внутривенно, статическое нажатие, с 1-го по 5-й день, каждые 4-5 недель в течение 1 курса лечения.
2. протокол де Грамона (терапия 5-Fu/CF раз в две недели): В 1997 году французская группа сотрудничества организации де Грамона GERCOD предложила 48-часовой протокол, сочетающий CF с 5-Fu push и непрерывной перфузией. 200 мг/м2/д CF, перфузия внутривенно в течение 2 ч, d1-2; 5-Fu 400 мг/м2/д, push, затем 5-Fu 600 мг/сут. м2/сут, непрерывная внутривенная инфузия (civ) в течение 22 ч, d1-2, q2w. Схема де Грамона оказалась более эффективной и менее токсичной, чем схема Майо, в рандомизированном клиническом исследовании III фазы. Однако доказательств увеличения общей выживаемости не было.
3. Новые комбинированные схемы лечения
(1) CPT-11 в сочетании с режимом 5-Fu/CF
(1) Схема Saltz (схема IFL): Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило схему Saltz в качестве первой линии лечения распространенного колоректального рака.
② Еще одна еженедельная схема CPT-11 в сочетании с 5-Fu/CF: CPT-11 80 мг/м2, qw, 5-Fu 2,3 г/м2, 24 ч, civ, CF 500 мг/м2, iv, 2 ч, d1.
(3) Двухнедельный режим CPT-11 в сочетании с 5-Fu/CF (режим FOLFIRI), т.е. CPT-11 + режим де Грамон: CPT-11 180 мг/м2, d1, в сочетании с режимом де Грамон.
(2) Режим FOLFOX (т.е. L-OHP + режим де Грамона)
(1) Режим FOLFOX4: это режим де Грамона плюс L-OHP 85 мг/м2, внутривенно, 2 ч, d1 в качестве режима первой линии для лечения прогрессирующего колоректального рака (ACRC). de Gramont et al [16] рандомизировали 420 больных ACRC на две группы: по 210 больных в группах режима де Грамона и FOLFOX4. В группе FOLFOX4 эффективность (CR+PR) была значительно выше — 50,7%, чем в группе де Грамон (22,3%), p=0,0001; PFS также была выше (9,0 месяцев против 6,2 месяцев), p=0,0003; однако в группе FOLFOX4 наблюдалось большее снижение лейкоцитов, диарея и признаки «руки-ноги», чем в группе де Грамон. Режим FOLFOX4 был признан благоприятным для первой линии лечения АКРК, с длительным PFS, переносимостью и сохранением качества выживания.
(ii) режим FOLFOX6: представляет собой L-OHP плюс упрощенный режим де Грамона в качестве режима второй линии для лечения пациентов с 5-Fu/CF-резистентным метастатическим колоректальным раком. l-OHP 100 мг/м2 в течение 2 ч, d1, в сочетании с CF 400 мг/м2 оба civ, 2 ч, d1, 5-Fu 400 мг/м2, push (болюс), затем 5-Фу 2,4 г до 3 г/м2, 46 ч, цив, q2w.
(3) L-OHP плюс 5-Fu/CF почасовая схема дозирования: Giacchetti и др. использовали эту схему в качестве первой линии лечения 200 случаев метастатического колоректального рака (многоцентровое рандомизированное клиническое исследование фазы III). L-OHP вводили с постоянной скоростью в течение 6 часов с 10:00 до 16:00 часов (близко к минимальному времени токсичности L-OHP), а 5-Fu и CF вводили после L-OHP с поправкой на время. Методы и дозы: 5-Fu 700 мг/м2/сут, d1-5, CF 300 мг/м2/сут, d1-5, с или без L-OHP 125 мг/м2/сут, civ, 6 ч. Повторяется каждые 21 день. Результаты: эффективные показатели составили 16% и 53% в группах 5-Fu/CF и плюс L-OHP, соответственно, P<0,001; PFS составила 6,1 и 8,7 месяцев, соответственно, P=0,048; медиана выживаемости составила 19,9 и 19,4 месяцев, соответственно; 21 и 32 случая метастазов были резецированы после лечения, соответственно. Диарея и периферические нейротоксические реакции были выше в группе плюс L-OHP. Считается, что такая схема 5-Fu/CF плюс L-OHP не требует снижения дозы L-OHP и значительно усиливает противоопухолевый эффект. (4) Режим 5-Fu/MTX/MMC (5) Режим IO (CPT-11+L-OHP) IV. Новые достижения в адъювантной химиотерапии метастазов в печень колоректального рака Печень является основным органом-мишенью гематогенного метастазирования колоректального рака, а одновременное или гетерохронное метастазирование в печень может достигать 25% и 25%~50% соответственно. Прогноз при метастазах в печень при колоректальном раке хороший, если удается выполнить хирургическую резекцию, однако частота резекции составляет всего 30%. При неоперабельных печеночных метастазах, поскольку их кровоснабжение в основном происходит из печеночной артерии, химиотерапия инфузией печеночной артерии (HAIC) обычно проводится с помощью полностью заглубленного под кожу лекарственного насоса, что позволяет достичь паллиативного эффекта. Обычно 5-Fu является препаратом выбора для лечения HAIC, поскольку его поглощение печенью при первом прохождении невелико и составляет всего 19%-55%, избыток 5-Fu может попасть в кровообращение организма через перелив печеночной вены, что также оказывает определенное влияние на предотвращение внепеченочного метастазирования. В последние годы в Китае 5-Fu/CF в сочетании с L-OHP или CPT-11 используется в качестве адъювантной химиотерапии метастазов в печень при колоректальном раке. За исключением отдельных пациентов, получающих системную внутривенную химиотерапию, большинство из них лечатся HAIC через полностью закапываемый лекарственный насос, помещенный под кожу, обычно один раз в 2 недели, с многообещающими первоначальными результатами. Для точной оценки эффективности необходимы дальнейшие исследования. V. Обзор и перспективы Анализируя развитие адъювантной химиотерапии колоректального рака, у нас есть основания полагать, что с применением различных новых препаратов, новых методов и новых технологий эффективность лечения колоректального рака будет повышена, период выживания пациентов будет продлен, а качество выживания улучшено. В перспективе ожидается дальнейшее развитие адъювантной химиотерапии колоректального рака и достижение прорывов в следующих областях. 1. поиск новых лекарств, более эффективных и менее токсичных; 2. все более разумные комбинации комбинированной химиотерапии; 3.Путь введения препарата постепенно, как правило, является более разумным; 4. более заметна индивидуализация употребления наркотиков; 5. дальнейшее развитие хронотерапии; 6, внедрение иммунотерапии в качестве адъювантной химиотерапии.