Рак эндометрия является распространенным раком женских половых органов, и его наиболее частым гистологическим типом является эндометриоидная аденокарцинома, за которой следуют плазмацитоз и недифференцированная карцинома. Недифференцированная карцинома может сочетаться с низкосортной эндометриоидной аденокарциномой, что свидетельствует о процессе дедифференцировки, поэтому в 2006 году Сильва и др. классифицировали этот тип опухоли как дедифференцированную карциному эндометрия.
Низкосортный компонент дедифференцированной карциномы обычно представляет собой эндометриоидную аденокарциному I или II степени. Недифференцированные карциномы — это злокачественные новообразования эпителиального происхождения, которые не имеют признаков дифференцировки и не могут быть отнесены к другим типам опухолей. Число случаев дедифференцированной карциномы на сегодняшний день ограничено и составляет всего 9% от всех карцином эндометрия, поэтому ее гистологические особенности еще не получили широкого признания среди патологов. В Китае Ян и др. сообщили о случае дедифференцированной карциномы эндометрия у пациентки азиатского происхождения.
Гистологическая классификация эндометриоидной аденокарциномы в системе Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) основана на структурных особенностях и фокусируется только на доле несквамозных солидных участков в карциноме, не предоставляя подробную информацию о гистологических особенностях солидных участков опухоли. Поэтому компонент недифференцированной карциномы в дедифференцированной карциноме часто не распознается или неправильно классифицируется как эндометриоидная аденокарцинома III класса в соответствии с критериями FIGO. Правильная диагностика этого типа опухоли очень важна, поскольку ее агрессивность соответствует агрессивности плазмоцитомы, прогноз хуже, чем у светлоклеточной карциномы, и она требует другого метода лечения.
I. Клиническая картина и гистологические особенности
Наиболее распространенными симптомами являются вагинальное кровотечение и тазовая боль. Микроскопически все дедифференцированные карциномы состоят из компонентов низкосортной эндометриоидной аденокарциномы и недифференцированной карциномы, которые представляют собой две совершенно разные формы опухоли, объединенные вместе, каждая из которых составляет не менее 10% объема опухоли. Низкосортная эндометриоидная аденокарцинома расположена поверхностно в эндометрии, прилегающем к полости матки, тогда как недифференцированная карцинома расположена глубоко в эндометрии и миометрии и четко отграничена от низкосортной карциномы.
Недифференцированная карцинома состоит из мелких или умеренно крупных одиночных эпителиальных клеток, расположенных в виде сплошных листов без специфических структур или железистой дифференцировки. Иногда клетки состоят из пятен крупных круглых и полигональных клеток. Ядра увеличены, хроматин утолщен, иногда с заметными базофильными нуклеолами. Могут присутствовать очаги эозинофильных, рабдоидных клеток, часто с некрозом. Участки недифференцированной карциномы могут быть связаны с небольшими очагами нейроэндокринной дифференцировки. В отдельных случаях может присутствовать муцинозный интерстиций, а в интерстиции можно увидеть инфильтрирующие опухоль лимфоциты.
Иммуногистохимические особенности
Недифференцированная карцинома диффузно экспрессирует волновые белки. Примерно в 80-90% случаев только 5-10% клеток слабо экспрессируют цитокератин широкого спектра действия (Ckpan). Эпителиальный мембранный антиген (EMA) и цитокератин 18 (CK18) экспрессировались примерно в 25% клеток почти во всех случаях и были сильно окрашены. Почти все случаи недифференцированной карциномы были отрицательными по ER/PR. Один или несколько нейроэндокринных маркеров, таких как синаптофизин, хромогранин А и CD56, могут экспрессироваться в 10% опухолевых клеток более чем в 1/3 случаев.
Переменная доля дедифференцированных карцином часто экспрессирует белки генов восстановления несоответствия ДНК, в основном проявляющиеся в виде делеций MLH1 и PMS2 и иногда делеций MSH2/MSH6, и поэтому ассоциируются с синдромом Линча. Хотя рабдоидные клетки могут присутствовать, рабдоидный маркер миостатин отрицателен и поэтому не поддерживает дифференцировку скелетных мышц.
III. Молекулярные особенности
Мутации в гене TP53 часто встречаются в случаях дедифференцированной карциномы матки, а у большинства пациенток с дедифференцированной карциномой обнаружена моноклональная связь между низкосортной эндометриоидной карциномой и недифференцированной карциномой. Потеря гетерозиготности (LOH) может привести к развитию дедифференцированной карциномы. Giordano et al. наблюдали два случая дедифференцированной карциномы, оба с LOH и микросателлитной нестабильностью (MSI). Их экспериментальные результаты подтверждают возможность того, что MSI может быть связан с морфологией недифференцированной карциномы, и подтверждают недавнюю гипотезу Shia et al. о том, что дедифференцированные карциномы структурно гетерологичны и демонстрируют высокий MSI. Ранее считалось, что недифференцированные карциномы связаны с про-метилированием MLH1, но в исследовании Garg et al. пять из семи дедифференцированных карцином парадоксальным образом экспрессировали MLH1/PMS2, а две имели MSH2/MSH6. дефицит экспрессии.
IV. Дифференциальный диагноз
Поскольку гистологические различия не очень очевидны, дедифференцированную карциному можно спутать с эндометриоидной аденокарциномой и нейроэндокринными опухолями.
(1) Дифференциация от эндометриоидной аденокарциномы высокой степени: недифференцированный компонент дедифференцированной карциномы матки легко принять за солидную область эндометриоидной аденокарциномы, но солидная область дедифференцированной карциномы не имеет адгезии и железистой дифференцировки. В очагах часто обнаруживается муцинозная строма, многоядерные клетки или рабдоидные клетки. Напротив, большинство солидных участков эндометриоидной аденокарциномы демонстрируют хорошо дифференцированный железистый компонент; они имеют адгезивный вид, часто с полосатыми, трабекулярными структурами, и имеют те же цитологические особенности, что и участки высокодифференцированной карциномы. Иммуногистохимия может быть использована для определения этого; CK и EMA диффузно положительны в солидных областях эндометриоидной карциномы III степени. Кроме того, ER/PR экспрессировался примерно в 60% эндометриоидных карцином III степени, но был очагово экспрессирован или не экспрессирован только в 12% дедифференцированных карцином. В дедифференцированных карциномах мы можем четко наблюдать различия в окрашивании на CK, ER и PR из-за совместного присутствия недифференцированной карциномы и эндометриоидной аденокарциномы.
(2) Дифференциация от нейроэндокринной карциномы: Нейроэндокринная карцинома эндометрия часто демонстрирует солидный характер роста и может быть спутана с дедифференцированной карциномой. Однако последняя представлена относительно однородными опухолевыми клетками с активными ядерными шваннами и некрозом, тогда как эти признаки не характерны для нейроэндокринной карциномы. Большинство нейроэндокринных карцином диффузно экспрессируют 2 или более маркеров нейроэндокринной дифференцировки. Поскольку недифференцированные карциномы могут локально экспрессировать нейроэндокринные маркеры, для окончательного диагноза нейроэндокринной карциномы рекомендуется, чтобы не менее 20% опухолевых клеток экспрессировали 2 или более маркеров. (b) Нейроэндокринная карцинома также диффузно экспрессирует p16, p53 и тиреоидный транскрипционный фактор-1 (TTF-1), но дедифференцированная карцинома не экспрессирует эти маркеры.
(3) Дифференциация от неэпителиальных опухолей матки: недифференцированную саркому можно спутать с дедифференцированной карциномой, особенно средне- и мелкоклеточный тип, который демонстрирует очаговую веретеноклеточную морфологию без потери адгезивных свойств. Кроме того, недифференцированные саркомы не экспрессируют EMA, тогда как дедифференцированные карциномы матки часто экспрессируют. Дедифференцированную карциному можно спутать с мезенхимальной саркомой эндометрия при малом увеличении, но в ней отсутствует языкообразный миксоидный инфильтрат и морфологические признаки мелких спиральных артерий. Из-за двунаправленного характера дедифференцированной карциномы матки и очагового появления рабдоидных клеток в некоторых случаях на муцинозно-мезенхимальном фоне, дедифференцированная карцинома может быть ошибочно диагностирована как карциносаркома. Однако дедифференцированные карциномы часто встречаются у более молодых женщин (40% — в возрасте до 50 лет) и не имеют плеоморфных веретенообразных клеток с гетерогенными компонентами. Саркоматозный компонент злокачественных смешанных мезодермальных опухолей часто состоит из веретенообразных клеток, а эпителиальный компонент обычно плазмацитозный.
V. Прогноз и лечение
Биологическое поведение дедифференцированной карциномы определяется недифференцированным компонентом, который имеет плохой прогноз, даже если он минимален. Более 50% пациентов с дедифференцированной карциномой находятся на высокой стадии на момент постановки диагноза, и >60% пациентов умирают от заболевания в течение 5 лет после постановки диагноза. Напротив, только 30% эндометриоидных аденокарцином имеют высокую стадию, и примерно 35% пациенток умирают от этого заболевания в течение 5 лет.
Silva et al. обнаружили, что только в одном из 25 случаев дедифференцированной карциномы выживаемость без болезни составила 104 месяца. В настоящее время, исходя из скудности имеющихся данных о случаях, не существует строгого определения хирургического подхода к дедифференцированной карциноме или значения адъювантной терапии (лучевой и химиотерапии).
Лечение дедифференцированной карциномы почти всегда включает тотальную гистерэктомию и двустороннюю резекцию аднекса, которая может быть дополнена химиотерапией, радиотерапией и эндокринной терапией; ответ на химиотерапевтическое лечение, обычно применяемое при эндометриоидной аденокарциноме, был плохим. Дедифференцированная карцинома эндометрия — недавно признанная злокачественная опухоль эндометрия. Из-за ограниченного числа зарегистрированных случаев исследования ее гистологических и молекулярных особенностей все еще находятся на ранних стадиях, и для их подтверждения требуется больше информации.