Прогностические факторы при колоректальном раке
Что касается выживаемости, было проведено множество исследований различных клинических, биологических, гистологических и молекулярных факторов в надежде выявить полезные показатели клинического исхода, чтобы правильно оценить прогноз и тем самым помочь в разработке и реализации комплексных планов лечения. Хотя многие факторы связаны с прогнозом, результаты неоднородны, а нормы стадирования по Dukes и TNM, которые были введены в 1932 году, до сих пор являются наиболее желательными прогностическими показателями для колоректального рака. Ни одна другая опухоль не связана так тесно с прогнозом колоректального рака, как патологический диагноз стадирования.
I. Клинические факторы, влияющие на прогноз
(i) Пол
Среди пациентов с опухолями толстой кишки прогноз различается между полами из-за анатомических и физиологических различий, при этом большинство пациентов женского пола отмечают лучший прогноз, чем пациенты мужского пола, особенно при раке прямой кишки [47, 48]. Причины этого могут быть связаны с более высокой заболеваемостью у мужчин, чем у женщин, более длительным естественным выживанием у женщин, чем у мужчин, и защитным эффектом эстрогена [49]; при раке прямой кишки различия в анатомии и физиологии таза делают радикальную операцию легче выполнимой у женщин, чем у мужчин.
В 3751 случае колоректального рака в Онкологической больнице Университета Сунь Ятсена доля пациентов женского пола увеличилась с 38,7% до 42,6% в период с 1960-х по 1990-е годы, а 5-летняя выживаемость также имела тенденцию к снижению по сравнению с пациентами мужского пола [1].
Институт онкологии Чжэцзянского медицинского университета проанализировал 743 случая колоректального рака, и общая 5-летняя выживаемость существенно не отличалась у мужчин (58%) и женщин (60%). Однако в сочетании с возрастом и стадией по Dukes наблюдались значительные различия в обоих случаях [50].
(ii) Возраст
Заболеваемость колоректальным раком в Китае ниже, чем в Европе и США, но средний возраст составляет около 55 лет, что на 12-18 лет раньше, чем в Европе и США, и колоректальный рак относительно чаще встречается у молодых людей, с худшим прогнозом, чем в группах среднего и пожилого возраста. В Китае 5-летняя выживаемость после операции составила 40,1% для молодых людей и 51,4% для пожилых пациентов [51]; 5-летняя выживаемость для молодой группы в Шанхайской онкологической больнице составила 21,8% и 53,0% для группы среднего и пожилого возраста; 5-летняя выживаемость для лиц моложе 30 лет в Институте исследования рака Чжэцзянского медицинского университета составила 31,9% и 63,8% для группы старше 65 лет [50].
Принято считать, что основные причины плохого прогноза колоректального рака у молодых людей могут быть связаны с поздней диагностикой, плохой дифференцировкой опухоли, более индолентными клеточными карциномами, быстрым ростом опухоли и ранним метастазированием в лимфатические узлы [48, 50, 52-55].
Влияние возраста на выживаемость больных колоректальным раком также было отмечено как на национальном, так и на международном уровне как неопределенное и противоречивое. В исследовании Cerottini [56] сделан вывод, что пациенты с раком кишечника в возрасте <50 или >70 лет имеют плохой прогноз, и что возраст является независимым прогностическим фактором, влияющим на прогноз колоректального рака. Wang et al [57] проанализировали 151 пациента и пришли к выводу, что не было разницы в патологическом стадировании и прогнозе между молодой и пожилой группами и что возраст не является определяющим фактором прогноза при колоректальном раке.
Различия в выводах могут быть связаны с определением подгрупп молодежи, этнической принадлежностью, культурной средой и распространенностью санитарного просвещения. Это обращает наше внимание на необходимость повышения распространенности санитарного просвещения в профилактике этого заболевания.
(iii) Продолжительность заболевания и клинические симптомы
В целом, чем больше продолжительность симптомов и чем позже у пациента появляются опухоли, тем хуже его прогноз [58]. Однако было высказано предположение, что у пациентов с симптомами, длящимися более 6 месяцев, значительно выше частота радикальных операций, ниже смертность после операции и выше 5-летняя выживаемость, поскольку опухоли у таких пациентов растут медленнее, менее злокачественны и имеют относительно лучший прогноз, тогда как у пациентов с небольшой продолжительностью заболевания и значительными симптомами, как правило, наблюдается более быстрое развитие, плохо дифференцированная патология и более высокая степень злокачественности.
(iv) Осложнения
Пациенты с осложнениями имеют худший прогноз, причем прогноз различается при разных осложнениях.
1. кровотечение
Опухолевое кровотечение может проявляться в виде стула, похожего на варенье, или кровавого стула, или свежего кровяного стула. Thoms сообщил [61], что 5-летняя выживаемость составила 54% для пациентов, у которых основным симптомом было кровотечение, и 28% и 11% для тех, у кого основным симптомом была кишечная непроходимость и перфорация, соответственно.
2. кишечная непроходимость и перфорация
Сочетание обструкции и перфорации свидетельствует о прогрессирующем развитии опухоли, что не только затрудняет операцию и лечение и увеличивает операционную смертность, но и имеет плохой прогноз. Послеоперационная внутрибольничная смертность у пациентов с такими осложнениями составила 39% и 53% соответственно [62]. NSABP поддерживает сильное прогностическое влияние кишечной непроходимости, а анализ GITSG [63] показал, что непроходимость является важным фактором, влияющим на прогноз независимо от стадии Дюкса. Перфорация кишечника имела такое же значение для выживаемости без болезни, как и обструкция.
(v) Характеристика первичной опухоли
1. место первичной опухоли
Прогноз при раке прямой кишки хуже, чем при раке ободочной кишки, а прогноз при правосторонней гемиколэктомии самый благоприятный [64]. Также считается, что место локализации опухоли является одним из независимых прогностических факторов колоректального рака [65], однако существуют различные точки зрения [66, 67]. Статистика Онкологической больницы Университета Сунь Ятсена показывает, что 5-летняя выживаемость после операции при раке толстой кишки намного выше, чем при раке прямой кишки, — 77% и 66% соответственно. Это может быть связано с анатомическими особенностями рака прямой кишки, который более подвержен инфильтрации и метастазированию в околокишечный тракт и реже подвергается полной резекции. Результаты Pihl et al. по 5-летней выживаемости без опухоли при раке толстой и прямой кишки в зависимости от стадии по Дьюксу также подтверждают, что основная разница в выживаемости между этими двумя локализациями заключается в стадии С.
При раке прямой кишки опухоли, расположенные ниже ретрофлексии, без брюшинной оболочки, легко инвазивны и имеют меньше шансов на радикальное лечение. Если они инвазируют в таз, влагалище или простату, прогноз явно плохой; путь метастазирования в лимфатические узлы не только следует по брыжеечному лимфатическому рефлюксу, но также может метастазировать в обе стороны через внутренние подвздошные артерии пристеночные и седалищные лимфатические узлы прямой ямки; тазовое дно богато сосудистой сетью, возможность метастазирования по кровеносным путям более очевидна, чем выше ретрофлексии, поэтому прогноз плохой.
2. Размер первичной опухоли
Обычно считается, что размер напрямую связан с глубиной инфильтрации и метастазирования опухоли [47, 68, 69]. По данным Национальной группы сотрудничества, 5-летняя выживаемость пациентов с опухолью менее 2 см достигает 73,2%, а с опухолью более 5 см — только 50%.
3. форма и характер роста первичной опухоли
Форма и характер роста колоректального рака могут в определенной степени отражать биологические характеристики опухоли: полипы или экзофитные образования, выбухающие в просвет кишечника, менее склонны к инвазии и проникновению в более глубокие слои кишечной стенки и менее склонны к лимфатическим и гематологическим метастазам, в то время как широко распространенные инфильтративные образования и изъязвленные опухоли более склонны к лимфатическим и гематологическим метастазам. В адъювантном исследовании толстой кишки GITSG сравнивались экзофитные и неэкзофитные опухоли и было установлено, что экзофитные поражения оказывают очень значительное положительное влияние на выживаемость [63]. По внутренним признакам они классифицировались как цветная, язвенная и инфильтративная, с 10-летней выживаемостью 51%, 39% и 21% соответственно, со статистически значимыми различиями между тремя типами.
(vi) Переливание крови
Связь между переливанием крови во время операции и увеличением рецидивов колоректального рака неясна. Принято считать, что переливание крови увеличивает послеоперационный рецидив метастазов за счет снижения иммунитета и увеличения послеоперационных инфекционных осложнений [68,71]. Многофакторный анализ 1051 пациента с колоректальным раком в госпитале Mayo показал, что переливание крови во время операции не снижает выживаемость без болезни, но снижает общую выживаемость [72].
Busch et al [73] сообщили, что перед операцией пациенты были рандомизированы на получение интраоперационного переливания аутологичной или аллогенной крови (при необходимости), и разницы в выживаемости без болезни между двумя группами не было. Анализ подгрупп показал, что пациенты, которые сдавали кровь, но никогда не получали переливания, имели более высокую выживаемость без болезни и рака по сравнению с теми, кто получал переливание. Это говорит о том, что факторы, которые делают переливание крови необходимым, возможно, более важны, чем само переливание.
II. Патологические факторы
(i) Гистологический тип и степень дифференциации
Гистологический тип отражает биологическую природу опухоли и является наиболее фундаментальным фактором в определении прогноза, и тесно связан со степенью дифференцировки. В целом, типы тканей делятся на три основные группы: высокодифференцированная группа (высокодифференцированная аденокарцинома, папиллярная аденокарцинома), которая имеет наилучший прогноз; умеренно дифференцированная группа (умеренно дифференцированная аденокарцинома, муцинозная аденокарцинома), которая имеет второй наилучший прогноз; и плохо дифференцированная группа (гипофракционированная аденокарцинома, индолентноклеточная карцинома, недифференцированная карцинома), которая имеет наихудший прогноз. Среди них наихудший прогноз для индолентоклеточной карциномы, а наилучший — для карциноидной опухоли [74, 75].
(ii) Метастазы в лимфатических узлах
Наличие или отсутствие метастазов в лимфатических узлах и их количество оказывают значительное влияние на прогноз [1] (табл. 16-3-3). Пациенты без метастазов в лимфатических узлах имеют больше шансов на излечение, их 5-летняя выживаемость составляет около 70%, в то время как у пациентов с метастазами в лимфатических узлах она снижается до менее чем 30%. Количество метастазов в лимфатических узлах отрицательно коррелирует с прогнозом, причем чем больше их количество, тем хуже прогноз. Однако частота обнаружения положительных лимфатических узлов зависит от объема хирургической резекции и тщательности обследования лимфатических узлов, которое лучше всего проводить после удаления всего жира, если позволяют условия.
(iii) Глубина инфильтрации
Глубина инфильтрации опухоли тесно связана с прогнозом, чем глубже инфильтрация, тем хуже прогноз. 5-летняя выживаемость при инфильтрации опухоли, не достигающей мышечного слоя, может достигать более 90%, и 70% для тех, кто не прорывает мышечный слой, но инфильтрация плазматической мембраны или экстраплазматическая инфильтрация снижается до 30%-40%. Это может быть связано с тем, что лимфатические сосуды и кровеносные сосуды в слое плазматической мембраны многочисленны, и как только опухоль проникает через мышечный слой и попадает в субплазматическую мембрану, очень легко ускорить распространение лимфатических и кровеносных каналов.
(iv) Сосудистая инфильтрация
Существует множество различий относительно определения сосудистой инвазии, методов обнаружения и метастатического потенциала раковых клеток, инвазирующих кровеносные или лимфатические сосуды, которые способствуют различиям в наблюдаемых результатах.
1. инфильтрация сосудов (BVI)
Прогноз ухудшается, если опухолевая ткань проникает в кровеносные сосуды. Среди них чаще всего вовлекаются вены, а артерии поражаются редко, общая частота встречаемости составляет не более 1%.
(1) По месту расположения различают: (i) сосудистую инвазию в стенке кишечника, известную как интрамуральная БВИ; и (ii) сосудистую инвазию за пределами стенки кишечника (периколониальная жировая ткань и эпителий), известную как экстрамуральная БВИ. Обычно БВИ относится в основном к венозной инфильтрации. Частота БВИ колеблется от 25% до 81% и увеличивается с увеличением стадии и степени [76-78]. chapuis [76] et al. рассматривали БВИ как независимый прогностический фактор. Красна [79] и Иноуэ [77] использовали окрашивание эластичной ткани и балльную оценку для дифференциации БВИ и лимфоваскулярной инфильтрации (ЛВИ) в двух группах случаев. Красна сообщила о значительно более низкой 3-летней выживаемости у БВИ-позитивных пациентов, чем у негативных (30% : 62%), значительно более высокой частоте метастазов в экстрамуральные лимфатические узлы у БВИ-позитивных пациентов, чем у негативных ( Inoue et al. обнаружили, что частота БВО была выше у пациентов, умерших в течение двух лет (61% : 31%).
(2) С точки зрения способа инфильтрации, опухоль проникает в кровеносные сосуды следующим образом: (i) раковый тромб; (ii) раковые клетки прилипают к сосудистому эпителию; и (iii) раковая ткань разрушает стенку сосуда. Частота рецидивов и метастазов, а также выживаемость пациентов с сосудистой инфильтрацией и без нее значительно отличались даже при одинаковом стадировании по Дьюксу.
Частота встречаемости LVI варьировала от 8% до 73%, увеличиваясь в зависимости от стадии и класса. Увеличение частоты встречаемости LVI было связано со снижением выживаемости, а LVI была независимым прогностическим фактором.
Michelassi et al [81] обследовали 110 пациентов с раком прямой кишки и обнаружили, что 73% имели микроскопическую инфильтрацию кровеносных или лимфатических сосудов и повышенную частоту местных рецидивов у LVI-позитивных пациентов (23% : 0%).
Minsky et al [82] проанализировали 462 пациента с колоректальным раком и обнаружили повышенную частоту LVI в опухолях толстой кишки по сравнению с опухолями ректосигмоидного отдела и прямой кишки (15% : 10%). У пациентов с экстрамуральной и интрамуральной БВО была самая высокая частота встречаемости LVI по сравнению с BVI-отрицательными опухолями (52% : 5%), а относительное количество метастазов в лимфатических узлах было значительно выше у LVI-позитивных пациентов, чем у негативных (59% : 25%). Показатель 5-летней выживаемости был значительно ниже у LVI-позитивных пациентов, чем у негативных (57% : 84% в толстой кишке; 38% : 71% в прямой кишке) как для пациентов с опухолями толстой, так и прямой кишки.
(v) Степень распространения брыжейки и периферические (радиальные) края разреза
Стадирование рака прямой кишки основывается на том, проникает ли опухоль через стенку кишечника, что логически означает исследование краев с обеих сторон (радиально) резецированного образца. Степень мезентериального распространения рака прямой кишки тесно связана с периферическими (радиальными) краями и является независимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость.
Предварительные результаты голландского исследования показывают, что послеоперационная лучевая терапия также не снижает частоту рецидивов маржинально-позитивного рака прямой кишки. Периферические края могут быть единственным наиболее важным клинико-патологическим фактором, определяющим риск местного рецидива при раке прямой кишки по сравнению с дистальными краями.
(vi) Интерстициальная опухолевая реакция
Связь между мезенхимальным и маргинальным лимфоцитарным ответом опухоли и прогнозом была интересна еще в 1934 году. (i) Большинство исследований, как однофакторных, так и многофакторных, пришли к выводу, что это положительно коррелирующий прогностический фактор [85-87]; (ii) Jass et al [85] продемонстрировали, что лимфоцитарная инфильтрация является наиболее важным фактором не только в моделях градации, но и в «оптимальных» моделях, где она используется как значимый параметр для градации и стадирования. Он также играет важную роль в «лучших» моделях, где он используется в качестве параметра для градации и стадирования.
В Китае лимфоцитарный ответ в интерстициальных и краевых опухолях делится на три степени: степень 0 — отсутствие или только изолированная инфильтрация лимфатических узлов; степень I — выраженный лимфоцитарный ответ, от небольшого до умеренного количества; и степень II — наличие большого количества лимфоцитов, которые могут даже образовывать лимфоидные фолликулы. Показатели выживаемости через 2, 5 и 10 лет значительно различаются между этими тремя видами лечения.
(vii) Периневральная инфильтрация
Частота периневральных инфильтратов колеблется от 14% до 32% и связана с инвазией сосудов, Seefeld и Bargen отметили, что опухолевая инфильтрация по периневральному пространству может распространяться на расстояние до 10 см от первичной опухоли. В большинстве исследований инфильтрация нервов рассматривается как независимый прогностический фактор выживаемости [88-90].
(viii) Ядерная морфология
Ядерная морфометрия использовалась для определения того, связана ли выживаемость у пациентов с колоректальным раком с различиями в размере и форме ядер, но результаты были разными. Митмейкер и др. применили множественный регрессионный анализ и обнаружили, что форма ядер является наиболее эффективным прогностическим показателем выживаемости у пациентов с колоректальным раком. В отличие от этого, Хеймам и др. сообщили об отсутствии корреляции между ядерной морфологией и стадированием или выживаемостью. Амброзный анализ показал, что хотя не было связи между ядерной промежуточной зоной и выживаемостью, она показала значительную линейную корреляцию с количеством положительных лимфатических узлов при колоректальном раке.
(ix) Отдаленные метастазы
Колоректальный рак имеет большую долю отдаленных метастазов, а при наличии отдаленных метастазов прогноз заболевания плохой. Наиболее распространенным местом метастазирования является печень. 10%-25% пациентов имеют метастазы в печени на момент постановки диагноза, и около 16%-22% пациентов имеют метастазы в печени после радикальной операции. Затем следуют легкие, причем метастазы в печень имеют худший прогноз, чем метастазы в легкие. Если метастазы печени изолированы, выживаемость в течение 1, 3 и 5 лет после хирургической резекции составляет 80%, 55% и 36% соответственно; 5-летняя выживаемость после резекции одновременных и гетерохронных метастазов печени составляет 27% и 31% соответственно. Другие метастазы, например, в кости, мозг и левые надключичные лимфатические узлы, обычно неизлечимы. Метастазы в головной мозг встречаются не так уж редко, примерно в 10% случаев, и прогноз еще хуже.
(x) Постановка
После радикальной операции по поводу колоректального рака независимым патологическим фактором, который имеет решающее значение для выживаемости и частоты рецидивов, является стадия опухоли. Клинико-патологическое стадирование колоректального рака отражает биологическое поведение опухоли и ее прогрессирование путем интеграции глубины инфильтрации стенки кишечника, степени поражения лимфатических узлов и наличия отдаленных метастазов. Цель клинико-патологического стадирования — дать ориентир для выбора лечения и точно оценить прогноз. Обычно используется стадирование по Dukes и международно принятая стадия опухоли TNM, которая в настоящее время считается наиболее близким эталоном для оценки прогноза колоректального рака [1] (табл. 16-3-5).
Он официально рекомендован BP и другими важными клиническими организациями.
В заключение следует отметить, что факторы, влияющие на прогноз колоректального рака, являются комплексными. Тип ткани и степень дифференцировки могут влиять на биологическое поведение опухоли, включая такие основные факторы, как способ роста опухоли, скорость ее роста и склонность к метастазированию в лимфатические узлы, но если говорить конкретно о пациенте, то клинико-патологическая стадия опухоли на момент презентации является главной основой прогноза.