1. Обзор
Аденовирусы человека могут заражать человека по крайней мере 47 из примерно 100 серотипов аденовирусов. Их можно разделить на шесть групп на основании однородности ДНК и реакции гемагглютинации, A-F. Аденовирусы не имеют оболочки и представляют собой треугольные икосаэдрические вирусы (70-90 нм в диаметре) с линейной двухцепочечной ДНК в центральном участке. капсид состоит из 240 капсидов, включая шесть соседних тел и 12 пяти соседних тел.
Аденовирус является высокоэпителиофильным и имеет небольшой ареал обитания. Они могут вызывать респираторные и кишечные инфекции, гепатит, цистит и кератоконъюнктивит. Эти вирусы эндемичны, эпидемии происходят из года в год. Глазные заболевания передаются в основном при прямом контакте с источником инфекции (например, слюна, загрязненные полотенца) или при плавании в загрязненных бассейнах. Пожизненный иммунитет, но специфический к типу аденовируса.
По меньшей мере 19 серотипов были зарегистрированы в качестве возбудителя эпидемического или спорадического конъюнктивита или кератоконъюнктивита. Серотипы, ассоциированные с эпидемическим кератоконъюнктивитом (ЭКК), обычно Ad8,19,37, с фарингоконъюнктивальной лихорадкой (ФКЛ) Ad3,7, и с неспецифическим фолликулярным конъюнктивитом (НФК) Ad1,2,4,5 и 6. Глазные поражения обычно наиболее тяжелые у пациентов с аденовирусной инфекцией Ad8. ФКЛ и НФК обычно связаны с респираторными и желудочно-кишечными заболеваниями, особенно у детей EKC
ЭКК обычно возникает у взрослых в возрасте 20-40 лет и одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Ad1,2,3,5,6 в основном считаются основной причиной респираторных инфекций у детей на региональном уровне.
Поскольку нет известных животных-носителей вируса, люди являются единственными носителями. Серологические исследования показали низкий уровень естественного иммунитета против инфекции EKC среди населения в целом в США и Европе. Такое отсутствие иммунной защиты позволяет глазным аденовирусным инфекциям проявляться в эпидемической форме (менее 10% иммунитета к Ad8). В Азии и Африке аденовирусная болезнь является эндемичной. От 25 до 85% населения в целом серологически положительны на Ad8.
Частота обострений в общей популяции очень низкая (0,03%-1,10%). Однако уровень инфицирования выше (10-32%) в учреждениях с тесным контактом, таких как палатки, дома и тюрьмы. Основной путь передачи — прямой контакт с зараженными выделениями, такими как полотенца, постельное белье, одежда, мыло, плавательные бассейны и интимные контакты, но передача воздушно-капельным путем также может происходить через слюну и носовые выделения. Хромосомы аденовируса могут постоянно мутировать, но обычно на субклиническом уровне. Иногда хромосомные мутации усиливают патогенность, что приводит к распространению или преобладанию заболевания.
Кабинет офтальмолога или больница также могут стать местом эпидемии, например, когда инфицированному аденовирусом пациенту измеряют ВГД без надлежащей стерилизации, после чего проводится серия измерений ВГД. Другим основным путем передачи инфекции является контакт с зараженными руками врача или лица, осуществляющего уход. Простое однократное пожатие руки инфицированного человека может передать возбудителя.
Дополнительный риск существует в зале ожидания, где сильнодействующие вирусы в сухой, жизнеспособной форме могут в течение нескольких часов выживать на оборудовании и журналах, которыми пользуются пациенты. Врачи и те, кто работает с медицинским персоналом, должны часто и качественно мыть руки и очищать офтальмологическое оборудование, особенно офтальмологические манометры (спиртовой тампон или раствор Дейкина с последующим полным ополаскиванием). Это особенно важно при обследовании пациентов с покраснением глаз или во время эпидемии аденовируса.
Пациентам следует рекомендовать избегать тесного контакта с людьми, будь то дома или на работе, в течение как минимум 2 недель, пользоваться собственной ванной и мочалками и избегать совместного использования таких предметов с неинфицированными людьми. Исследования по дезинфекции мягких и жестких контактных линз показали, что Ad8 выживает в системах дезинфекции перекисью водорода и теплом. Поэтому настоятельно рекомендуется, чтобы пользователи контактных линз, инфицированные острым аденовирусом, после выздоровления выбросили оригинальные контактные линзы и приобрели новые.
2. Клинические данные
A. Эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК)
Более серьезной аденовирусной инфекцией глаз является EKC, которая обычно связана с Ad8 и 19. Однако также сообщалось о различных серотипах, включая Ad2-4,7-11,14,16,29. Кроме 8 и 19, другие серотипы имеют схожие клинические признаки, но обычно не вызывают эпидемий.
Системные проявления EKC нечасты, иногда напоминают гриппоподобное заболевание с лихорадкой, симптомами верхних дыхательных путей, миалгией, диареей, тошнотой и рвотой; EKC отличается от PCF тем, что последняя обычно связана с системными симптомами, часто с поражением обоих глаз. Инкубационный период после заражения составляет около 8 дней. За этим следует острое слезотечение, ощущение инородного тела, светобоязнь, затем отек век и конъюнктивы, застойные явления, фолликулярная и папиллярная конъюнктивальные реакции, с кровоизлиянием или образованием мембраны или без них, а также болезненность преаурикулярных лимфатических узлов.
Отек век бывает сильным, даже похожим на целлюлит. У некоторых пациентов плазмацитарный или кровянистый экссудат образует истинную (кровоточащую при отслоении) или псевдомембранозную ткань на конъюнктиве, которая может тереться об эпителий роговицы и образовывать язвы. Его основным клеточным компонентом являются нейтрофилы. Длительное разрушение конъюнктивы может привести к образованию сухого глаза или спаек век. И наоборот, слезные точки образуют рубцы, что приводит к хроническим разрывам. Течение болезни в глазу после поражения составляет 4-5 дней у лиц с двусторонним поражением, что значительно мягче, чем в глазу с первым поражением, и отчасти связано с иммунной защитной реакцией хозяина.
Пациенты испытывают умеренный дискомфорт во время конъюнктивита и сильную боль при возникновении кератита. Инфекция эпителия роговицы начинается примерно через 8 дней после острого начала заболевания примерно у 80% пациентов и приводит к кератиту. Этот аденовирусный кератит проявляется значительным дискомфортом или болью, светобоязнью, слезотечением и спазмами век. Эти симптомы сохраняются до тех пор, пока острые эпителиальные поражения не спадут, что обычно занимает 1-2 недели, к этому времени конъюнктивит начинает улучшаться.
Существует 4 стадии развития кератита, при этом первая стадия проявляется как диффузный, малозаметный, поверхностный эпителиальный точечный кератит, вызванный живой вирусной инфекцией. Примерно через 1 неделю развивается стадия 2, на которой эти поражения сливаются в очаговые, точечные, слегка приподнятые белые эпителиальные поражения, положительно окрашивающиеся флуоресценцией. Это поражение сохраняется около 10 дней, и электронная микроскопия выявляет стадию острого эпителиального поражения как вирусную репликацию внутри эпителия. Точечные повреждения состояли из скоплений набухших, инфицированных эпителиальных клеток.
Эти клетки сливаются, образуя синцитий, и теряют свое клеточное содержимое, что приводит к образованию складок на поверхности многих клеток. Когда клетки разрываются, эти вирусы выходят за пределы клеток и свободно распространяются в другие места.
Наличие мембраны век может механически привести к образованию картоподобных язв, похожих на HSK. Вирусная репликация образует антигены, приводящие к реакции гиперчувствительности замедленного типа, субэпителиальной инфильтрации и развитию хронического течения заболевания. К 2 неделям иммунный ответ хозяина прекращает всю вирусную репликацию, и в течение нескольких дней эпителиальное повреждение развивается в эпителиальные и субэпителиальные поражения на стадии 3, которые в течение следующих нескольких дней переходят в стадию 4, характеризующуюся субэпителиальными белыми макулярными поражениями или туманным помутнением с отрицательным флуоресцентным окрашиванием.
Типичный кератит проявляется в виде скоплений или рядов желтовато-белых пятен в центральной зоне роговицы, но может достигать периферии и быть наиболее плотным к 3-й или 4-й неделе. Инфильтрация обычно меньше в глазу, пораженном в заднем направлении, предположительно из-за более мягкой инфекции роговицы и меньшего отложения антигенов. Иногда очаги сливаются, образуя гребешкообразные мутные помутнения в форме денежной струны. Эти тонкие субэпителиальные помутнения роговицы могут сохраняться в течение нескольких месяцев, вызывая блики и потерю зрения, и в конечном итоге могут постепенно рассасываться.
B. Фарингеально-конъюнктивальная лихорадка (ФКЛ)
PCF — это острое, высококонтагиозное заболевание, характеризующееся лихорадкой, фарингитом, острым фолликулярным конъюнктивитом (который может быть геморрагическим) и локализованной лимфоматозной гиперплазией с болезненными, увеличенными Преаурикулярная аденопатия. Он распространен среди молодежи и людей, находящихся в специализированных учреждениях, распространен в семьях, школах и военных организациях.
EKC передается при контакте с инфицированными верхними дыхательными путями или выделениями в плавательных бассейнах. Инкубационный период после контакта с вирусом составляет 5-12 дней (чаще всего 8 дней), с внезапной или прогрессирующей лихорадкой примерно 37,7°C-40°C, которая может продолжаться до 10 дней. Другие системные симптомы, связанные с лихорадкой, — миалгия, недомогание и обычное желудочно-кишечное расстройство. Фарингит может быть легким или очень болезненным. Обычно задний полюс ротоглотки красный и опухший, покрыт прозрачными фолликулами и безболезненной шейной лимфаденопатией.
Глазные поражения могут начинаться с легкого зуда и жжения и прогрессировать до выраженного раздражения, слезотечения и светобоязни. Веки опухают в течение 48 часов. Конъюнктивит вначале проявляется в виде диффузных застойных явлений, наиболее выраженных в нижних криволинейных буллах, постепенно распространяющихся на конъюнктиву век и бульбарную конъюнктиву. Отек конъюнктивы проявляется в виде легкой студенистости с образованием фолликулов, преимущественно на нижнем веке, чем на верхнем.
Выделения имеют плагиоидный характер и могут образовывать небольшую корочку на веке. Если нет псевдомембраны, то редко бывают слизисто-гнойные выделения. При исследовании соскоба обнаруживается экссудат из мононуклеарных клеток, который является неспецифическим. Если присутствует мембрана, преобладающим типом воспалительных клеток являются нейтрофильные. Наблюдается некоторая степень болезненности нижнего века, иногда синяки и внешний вид, напоминающий недавнюю травму орбиты. PCF развивается в одном или обоих глазах, причем в глазу с более поздним началом через 1-3 дня после глаза с первым началом. В этом случае поздний глаз протекает менее тяжело, чем первый, и быстрее восстанавливается.
Пунктационный кератит может проявиться через несколько дней или неделю после начала симптомов, начиная с небольших эпителиальных точечных поражений, положительно окрашенных флуоресценцией, прогрессируя до эпителиальных и субэпителиальных, очаговых белых поражений, положительно или отрицательно окрашенных флуоресценцией, и в конечном итоге превращаясь в неокрашивающийся субэпителиальный инфильтрат. Похож на EKC, но более мягкий и короткий по продолжительности. Во время острой эпителиальной фазы поражения вирус может быть культивирован. Однако стромальные инфильтраты обычно рассматриваются как иммунные комплексы, связанные с остаточными вирусными антигенами. Эти инфильтраты в основном расположены в центральной части роговицы. Все течение поражения острое и кратковременное, с рассасыванием в течение от нескольких дней до 3 недель. Субэпителиальные инфильтраты обычно более мягкие, но их рассасывание занимает несколько месяцев. Его гистопатологические особенности и иммунологическое происхождение сходны с таковыми при ЭКК. Если поражение происходит по зрительной оси, страдает зрение.
C. Неспецифический фолликулярный конъюнктивит (НФК)
Любой из глазных аденовирусов может вызвать НФК, но он обычно протекает в легкой форме и редко обнаруживается во время консультации врача. НФК может возникнуть у детей или взрослых и может быть вызван любым из серотипов, вызывающих EKC или PCF. Поскольку он не прогрессирует до кератита, а конъюнктивит протекает в легкой форме, таких пациентов обычно наблюдает педиатр или семейный врач для лечения. Клинические симптомы исчезают примерно через 7-10 дней, и это важно, так как он является источником инфекции для серотипов аденовирусов, что в конечном итоге может привести к серьезной, широко распространенной эпидемии среди населения.
3. Лечение
Исследования в области специфического лечения глазных аденовирусных инфекций все еще находятся на стадии разработки. Хотя вирус чувствителен к трифтортимидиновому нуклеозиду in vitro, антибиотики и коммерчески доступные противовирусные препараты не эффективны против него. Одобренные FDA антиметаболиты для лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции также считаются перспективными препаратами первой линии для лечения глазного аденовирусного заболевания. В аденовирусной модели кролика топический 0,5% цидофовир дважды в день в течение 7 дней оказывал значительный антиаденовирусный эффект Ad1,5,6.
В исследованиях по профилактике противовирусной Ad5 инфекции применение 0,5% и 1% цидофовира дважды в день оказывало профилактическое действие; в то время как концентрация 1% полностью устраняла вирусную репликацию. Хотя результаты клинических исследований еще не получены, ожидается, что цидофовир будет использоваться неодобренным из-за проблем с одобрением FDA для лечения ЦМВ-ретинита. Если клинические результаты будут положительными, препарат может быть использован в качестве одобренного FDA местного антиаденовирусного средства. Поскольку субэпителиальное помутнение роговицы после острого поражения носит иммунный характер, а поражения конъюнктивы являются самоограничивающимися, цидофовир не эффективен при аденовирусных глазных осложнениях, но может быть использован при хроническом аденовирусном конъюнктивите.
У пациентов с тяжелыми конъюнктивальными реакциями, такими как выраженное воспаление, отек, псевдомембраны или ранние спайки луковицы века, стероиды могут облегчить симптомы и воспаление. Использование стероидов не рекомендуется в острой фазе инфекции, поскольку в исследовании двух кроличьих моделей Ad5 инфекции, в группе лечения 1% преднизолоном 4 раза в день значительно увеличилась вирусная репликация в обработанном глазу по сравнению с контрольной группой, несмотря на всего 3 дня дозирования, и даже использование ограниченных по эффективности стероидов, таких как 0,12% преднизолон, 0,1% флутриафолон или 1% лиметолон 4 раза в день в течение 3 дней. в течение 3 дней, также значительно увеличивало репликацию Ad5.
Хотя стероиды облегчают симптомы, они задерживают очищение организма от вируса и способствуют его передаче. Топические стероиды могут использоваться для лечения субэпителиальных инфильтратов через 10-14 дней после их появления и могут уменьшить дискомфорт, светобоязнь, блики и потерю зрения из-за инфильтрата у многих пациентов. После того как субэпителиальное истонченное помутнение улучшилось при лечении стероидами, дозу обычно можно медленно снижать в течение нескольких недель без каких-либо трудностей. Однако у некоторых пациентов стероиды не приводят к исчезновению субэпителиальных инфильтратов.
Лечение аденовирусного кератоконъюнктивита кратко описано ниже и может использоваться в качестве общего паллиативного лечения:
(1) Противовирусные средства неэффективны, за исключением цидофовира.
(2) Для уменьшения глазного воспаления можно рассмотреть возможность применения местных НПВС (кеторолак и диклофенак) 4 раза в день и пероральных НПВС (ибупрофен 400 мг перорально 2-3 раза в день). Не эффективен при вирусной репликации или инфильтрации роговицы.
(3) Иридит (редко) следует лечить препаратом, парализующим цилиарную мышцу.
(4) Если имеются мембраны, нанесите местную антибиотическую мазь для смазывания и защиты роговицы.
(5) При необходимости используйте лед, жаропонижающие средства и солнцезащитные очки.
(6) Предотвратить распространение заболевания путем тщательного мытья рук и особенно дезинфекции медицинских инструментов, используемых больным глазом.
(7) Инфицированный медицинский персонал должен быть немедленно отстранен от работы на 2 недели, пока не пройдет период передачи заболевания.
(8) Инфицированные пациенты должны избегать приема пищи и тесного контакта с членами семьи или коллегами, прекратить работу и учебу на 2 недели, пользоваться личными полотенцами и часто мыть руки с антисептическим мылом.
(9) Для пациентов с тяжелым воспалением или потерей зрения могут быть использованы топические стероиды для временного уменьшения симптомов и инфильтрации. Однако пациентов необходимо информировать о медленном снижении дозы и возможном повторении симптомов. Для пациентов с неразрешимой хронической затяжной и рецидивирующей болезнью топический циклоспорин А. обладает эффектом уменьшения инфильтрации роговицы и позволяет избежать побочных эффектов стероидов.