Обновление клинических рекомендаций NCCN по колоректальному раку 2011 года Объяснение
Дэн Хун, отделение онкологии, Гуандунская провинциальная больница традиционной китайской медицины
Лю Иньхуа, Первая больница Пекинского университета Яо Хунвэй, Третья больница Пекинского университета
Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) была представлена в Китае в 2006 году по инициативе академика Сунь Яня, и ее содержание обновляется ежегодно. Несмотря на различия в этнических характеристиках и медицинских системах между нами и западными странами, руководство NCCN привлекло большое внимание к диагностике и лечению клинической онкологии в Китае, и в конце 2010 года первый китайский кодекс практики диагностики и лечения колоректального рака, опубликованный Министерством здравоохранения, также включил части руководства NCCN в качестве важных ссылок и рекомендаций. На основании последних медицинских данных, основанных на доказательствах, в 2011 году были выпущены одно за другим руководства NCCN по лечению рака толстой и прямой кишки (v1 и v2). Ниже приведены мои личные взгляды на горячие вопросы обновления с целью пролить на них свет.
Основные обновления в издании Руководства 2011 года
Основываясь на последних опубликованных медицинских данных высокого уровня и широком консенсусе, достигнутом соответствующими группами экспертов в качестве основы для рекомендаций, Руководство NCCN по лечению рака толстой и прямой кишки 2011 года содержит 14 и 16 обновлений соответственно, охватывающих многопрофильную диагностику и оценку, хирургию, адъювантную химиорадиотерапию, расширенный паллиативный уход, целевую лекарственную терапию и другие аспекты. Учитывая разное эмбриологическое развитие и анатомическое расположение толстой и прямой кишки, а также многочисленные различия между раком толстой и прямой кишки как в патогенезе, так и в концепциях диагностики и лечения, в руководстве NCCN эти два заболевания всегда описывались отдельно, и автор классифицировал изменения отдельно (табл. 1 и 2). Однако из-за отсутствия на сегодняшний день клинических исследований схем химиотерапии только при раке прямой кишки, рекомендации по схемам химиотерапии при раке прямой кишки были в большей степени экстраполированы на исследования рака толстой кишки, поэтому схемы химиотерапии и их обновления в NCCN Clinical Practice Guidelines for Colon Cancer и NCCN Clinical Practice Guidelines for Rectal Cancer практически идентичны. Мы хотели бы обратить на это внимание наших коллег.
Некоторые актуальные вопросы, на которые следует обратить внимание в 2011 году
Мультидисциплинарная оценка остается приоритетом
Комплексная оценка общего состояния пациента и локального опухолевого статуса, а также организация работы мультидисциплинарных специалистов, включая колоректальную хирургию, хирургию печени, медицинскую визуализацию, онкологическую химиорадиотерапию, патологию, гастроэнтерологию и общую внутреннюю медицину, для завершения совместной модели оценки с независимыми и автономно выраженными мнениями, является ключом к достижению индивидуализированной диагностики и лечения колоректального рака. Образ хирурга, который может вылечить опухоль, проведя изысканную операцию или «кровавую баню», ставится под сомнение, а традиционный образ мышления и модель лечения: операция + адъювантная химиолучевая терапия — теперь уже славное прошлое.
Сегодня колоректальный рак вступил в эру «норм и рекомендаций», руководствующихся доказательной медициной. Однако важно повторить, что любое руководство основано на междисциплинарной оценке общего и местного состояния пациента. Клиническая практика должна быть «индивидуализирована» на основе обоснованного «доказательного» подхода. На основании 7-го издания системы стадирования TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC), которое было введено в 2010 году, стадирование колоректального рака стало более точным, что является основой для проведения точного лечения. 2011 издание Руководства по клинической практике NCCN для рака толстой кишки и Руководство по клинической практике NCCN для рака прямой кишки по-прежнему подчеркивает надлежащее использование КТ, магнитно-резонансной томографии (МРТ), внутриполостного ультразвука и других инструментов визуализации для того, чтобы Получение точного стадирования TNM. Это особенно важно при раке прямой кишки. В этом году руководство по-прежнему не рекомендует позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ)-КТ в качестве рутинного теста и для мониторинга эффективности неоадъювантной и паллиативной терапии из-за недостаточной чувствительности в дифференциации воспаления от опухоли и отсутствия исследований, демонстрирующих значимость количественных показателей функциональной визуализации, включая стандартные значения поглощения (SUV).
Таргетная терапия и соответствующие трансляционные исследования привлекают внимание
Основанное в 1964 году, Американское общество клинической онкологии (ASCO) является ведущей академической онкологической организацией в мире, а ежегодное собрание ASCO признано самым важным академическим собранием онкологов в мире. С 2005 года ASCO ввела ежегодный отчет о проделанной работе, чтобы отметить наиболее значительные успехи и достижения в области исследований рака за прошедший год, при этом «отбираются только те исследования, которые существенно меняют методы лечения рака или оказывают значительное влияние на лечение пациентов». По состоянию на 2010 год проекты, связанные с колоректальным раком, выбранные ASCO в качестве основных научных достижений года, включают: (1) послеоперационная химиотерапия снижает частоту рецидивов при колоректальном раке (2005); (2) бевацизумаб (анти-VEGF моноклональное антитело) улучшает выживаемость пациентов с колоректальным раком (2005); (3) добавление цетуксимаба к схеме FOLFIRI (5 фторурацил + тетрагидрофолат + иринотекан). (анти-EGFR моноклональное антитело) к схеме FOLFIRI (5 фторурацил + тетрагидрофолат + иринотекан) улучшило регрессию у пациентов с раком толстой кишки (2007); (4) цетуксимаб был селективно использован в лечении рака толстой кишки с диким типом гена KRAS (2008); (5) адъювантное лечение бевацизумабом после операции у пациентов с раком толстой кишки не предотвратило рецидив (2009); и (6) мутации гена BRAF предсказывали плохой прогноз у пациентов с метастатическим колоректальным раком (2009).
Из шести упомянутых выше крупных научных достижений пять были связаны с таргетной терапией. Руководство по клинической практике NCCN по колоректальному раку 2009 года В 2010 году Руководство по клинической практике колоректального рака NCCN рекомендовало дальнейшее тестирование на мутации гена KRAS (V600E) у пациентов с генами KRAS дикого типа, и пришло к выводу, что BRAF мутации, по-видимому, не выигрывают от терапии анти-EGFR моноклональными антителами. В настоящее время ряд ретроспективных исследований показал, что анти-EGFR моноклональные антитела в сочетании с эффективной химиотерапией приносят пользу пациентам в первой линии лечения метастатического колоректального рака, независимо от мутации BRAF (V600E). Однако у пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессирующим после лечения первой линии, недостаточно исследований, чтобы продемонстрировать, что пациенты с мутациями BRAF(V600E) не отвечают на терапию анти-EGFR моноклональными антителами. Поэтому, в связи с отсутствием убедительной поддержки со стороны проспективных исследований, в издании 2011 года NCCN Clinical Practice Guidelines for Colon/Rectal Cancer по-прежнему рекомендуется тестирование на статус гена KRAS-BRAF, но еще не дана рекомендация по отключению анти-EGFR моноклональных антител для пациентов с генами KRAS дикого типа, но мутировавшими генами BRAF.
Хотя большинство исследований, связанных с геном KRAS-BRAF, в последние годы завершили «великолепную трансформацию» от фундаментальных исследований к клиническому применению, а трансляционные исследования также достигли значительной эффективности, как объяснил академик Чэн Шуцзюнь, опухоль является «заболеванием молекулярной сети», и различные мишени и места их проведения являются наиболее важными. Однако, как объяснил академик Чэн Шуцзюнь, опухоли — это «болезнь молекулярной сети», и до сих пор остается много неизвестного о различных мишенях и путях их передачи.
Хирургическое лечение становится более совершенным
Что касается принципов хирургического лечения, то обновления и проблемы в Рекомендациях клинической практики NCCN по раку толстой кишки/прямой кишки 2011 года касаются следующих аспектов: ① Минимально инвазивные методы должны использоваться надлежащим образом; ② Минимально инвазивная трансанальная эндоскопическая операция впервые рекомендуется при раке прямой кишки стадии T1; ③ Лапароскопическая операция рекомендуется при раке толстой кишки с доказанными показаниями; ④ Лапароскопическая операция при раке прямой кишки все еще ограничена клиническими исследованиями; ⑤ При местно-рецидивирующем раке прямой кишки и Лечение метастазов в печени становится более агрессивным, а статус хирургического вмешательства еще более повышается.
Показания к трансанальной операции при раке прямой кишки подтверждены, а эндоскопические малоинвазивные методы впервые были рекомендованы в клинических рекомендациях NCCN по раку прямой кишки 2009 года, где рекомендовалось, что показаниями к трансанальной операции при раке прямой кишки являются стадия Т1 и осторожно отобранные случаи стадии Т2, но в клинических рекомендациях NCCN по раку прямой кишки 2010 года показания строго ограничены стадией Т1, а для рака, который отвечает показаниям к трансанальной резекции и может быть адекватно удален, показания к трансанальной резекции ограничены стадией Т2. Для раковых опухолей, которые подлежат трансанальной резекции и могут быть адекватно визуализированы в прямой кишке, рекомендуемая процедура была изменена с «Может быть рассмотрена возможность проведения минимально инвазивной трансанальной операции» в 2010 году на «Может быть рассмотрена возможность проведения минимально инвазивной трансанальной эндоскопической операции (ТЭМ)» в 2011 году. Преимущества ТЭМ, позволяющей полностью удалить проксимальное поражение прямой кишки, несравнимы с традиционной открытой трансанальной хирургией. По мнению автора, хотя важно рекомендовать более минимально инвазивную технику ТЭМ, еще важнее использовать методы визуализации для точной оценки и скрининга рака прямой кишки стадии Т1 до операции, и даже для принятия дальнейших терапевтических мер, когда послеоперационное патологическое стадирование подтверждает, что предоперационная клиническая стадия была недооценена, что также является вопросами, которые необходимо решать с помощью мультидисциплинарной модели.
Статус лапароскопической хирургии рака толстой кишки ясен, в то время как рак прямой кишки по-прежнему ограничивается клиническими исследованиями Клинические практические рекомендации NCCN по раку толстой и прямой кишки 2011 года содержат точно такие же рекомендации по лапароскопически-ассистированной резекции рака толстой и прямой кишки, как и предыдущие издания. На основании исследования COST в 2005 году Американское общество колоректальных хирургов (ASCRS) и Общество американских гастроинтестинальных и эндоскопических хирургов (SAGES) опубликовали совместное заявление о том, что при излечимом раке толстой кишки лапароскопическая колэктомия, выполненная опытными хирургами, обеспечивает такие же показатели выживаемости, связанные с онкологией, как и открытая операция. Исследование COST также стало наиболее важным доказательством в клинических рекомендациях NCCN по раку толстой кишки 2006 года, которые впервые установили статус лапароскопической резекции толстой кишки как стандартной процедуры. По состоянию на 2011 год NCCN продолжает накладывать строгие ограничения на лапароскопические операции: процедура должна выполняться хирургом, владеющим лапароскопической техникой, брюшная полость должна быть полностью исследована интраоперационно, не должно быть спаек в брюшной полости, которые могут серьезно осложнить процедуру, не должно быть местнораспространенных опухолей, и не должно быть острой обструкции, вызванной опухолью. Предоперационная маркировка может быть рассмотрена в случаях острой кишечной непроходимости или перфорации, вызванной опухолью и небольшими опухолями. Руководство по клинической практике при раке прямой кишки NCCN 2006-2011 гг. с самого начала рекомендовало ограничиться клиническими исследованиями лапароскопической хирургии рака прямой кишки в связи с отсутствием доказательных медицинских данных о выживаемости, связанной с опухолями высокой степени злокачественности. Как регион, где лапароскопическая радикальная хирургия рака прямой кишки была проведена раньше и с более развитой технологией в Китае, крупные города, такие как Пекин, Шанхай и Гуанчжоу, должны использовать свои преимущества и провести соответствующие многоцентровые проспективные рандомизированные контролируемые исследования под координацией профессиональных академических организаций, с целью получения доказательной медицинской базы, подходящей для населения страны.
Популярность стандартизированной операции тотального мезоректального иссечения (ТМЕ) при раке прямой кишки и внедрение концепций неоадъювантного лечения значительно снизили частоту местных рецидивов рака прямой кишки после операции с 20-50% в 1980-х и 1990-х годах до 5-10% в этом веке. Однако местные рецидивы после радикальной операции все еще остаются серьезной проблемой. Руководство по клинической практике NCCN по раку прямой кишки 2011 года признает ценность хирургического вмешательства и положительно его рекомендует. Руководство рекомендует в первую очередь оценить резектабельность поражения. При изолированном тазовом рецидиве или рецидиве анастомоза, если пациент не получал предшествующей химиолучевой терапии, рекомендуется непрерывная инфузионная химиотерапия 5-фторурацилом (5-ФУ) в сочетании с радиотерапией; если поражение оценивается как резектабельное, то операция является методом выбора; если поражение потенциально резектабельно, то рекомендуются следующие стратегии лечения: (i) хирургическая резекция с последующей адъювантной химиолучевой терапией; (ii) предоперационная химиолучевая терапия с последующей операцией. Автор считает, что при местно-рецидивирующем раке прямой кишки важно более агрессивное хирургическое лечение, но еще важнее то, как оценить его резектабельность. Оптимизация предоперационной диагностики стадирования и рациональный выбор визуализирующих исследований, таких как КТ таза, МРТ, трансректальное эндолюминальное УЗИ и ПЭТ-КТ, являются неотъемлемой частью оценки резектабельности местно-рецидивирующего рака прямой кишки, а также ключом к дальнейшему улучшению прогноза пациентов с местным рецидивом.
В клинических рекомендациях NCCN по колоректальному раку 2011 года «резекция печени как вариант лечения» была перенесена с 5-го на 1-е место среди всех вариантов лечения резектабельных метастазов печени. Это не просто изменение позиции, а должно рассматриваться как обновленная философия лечения и декларация центральной роли хирургической резекции среди всех вариантов лечения. В руководстве подтверждается, что размер, количество и распространение метастазов больше не являются ключевыми факторами, влияющими на резектабельность метастазов в печень при колоректальном раке.
Показания к операции при метастазах в печень при колоректальном раке следующие: (i) обеспечение адекватной послеоперационной остаточной функции печени; и (ii) возможность резекции всех поражений для достижения резекции R0. Напротив, противопоказаниями к операции по поводу метастазов в печень при колоректальном раке являются: (i) недостаточный послеоперационный остаток печени; (ii) невозможность получить резекцию R0; и (iii) остающиеся внепеченочные нерезектабельные поражения. Подобно схеме диагностики и лечения местно-рецидивирующего рака прямой кишки, мультидисциплинарная оценка резектабельности поражений печени остается необходимым условием и основой для всех вариантов местного лечения, включая хирургическую резекцию. Подкрепленная результатами многочисленных клинических исследований, основанных на данных доказательной медицины, хирургическая резекция R0 метастазов печени стала нормой, а ее незаменимость становится все более очевидной. Конечно, в настоящее время не следует исключать радиочастотную абляцию, интервенционную эмболизационную терапию печеночной артерии и конформную внешнюю лучевую терапию для некоторых тщательно отобранных случаев резектабельных метастазов печени.
Схема операции по удалению рака толстой кишки
Дооперационная клиническая стадийная диагностика на основе визуализации является ключом к принятию научного решения для первоначального лечения колоректального рака, а патологическая стадийная диагностика на основе послеоперационного гистологического исследования становится основой для оценки эффективности, улучшения адъювантного лечения и даже суждения о прогнозе. Во время учебы автора в Японии в начале 1990-х годов я глубоко прочувствовал то огромное значение, которое японские хирурги придавали патологическим данным опухолей. В те дни дебридмент D4 как одна из стандартных процедур при раке желудка занимал около 4 часов, что было признано хирургами в Китае, но сеансы чтения патологии, которые также занимали 4 часа для клинических хирургов для изучения образцов хирургической резекции и собирались раз в неделю, могли вызывать меньше беспокойства. Поэтому неудивительно, что при японской процедуре D2 можно обнаружить 100 лимфатических узлов. Аналогичным образом, обновленные данные о стадировании TNM 7-го издания AJCC 2009 года не являются выдумкой, а основаны на полных данных о патологии Национального центра онкологических данных США. По сравнению с развитыми странами, у нас пока нет единой базы данных по раку, что, несомненно, является большим недостатком.
Руководство по клинической практике колоректального рака NCCN 2011 года с пересмотром содержания патологоанатомического заключения для образцов колоректального рака считается одним из наиболее важных обновлений в этом издании руководства, которое еще больше улучшило стандартизацию патологоанатомического исследования колоректального рака. Согласно руководству 2010 года, содержание патологоанатомического заключения должно включать степень дифференцировки опухоли, глубину инфильтрации опухоли (Т-стадия), количество обнаруженных лимфатических узлов и положительных лимфатических узлов. В дополнение к определению положительного окружного края как «опухоль ≤1 мм от окружного края», руководство 2011 года также требует, чтобы в отчет включались Помимо определения положительного окружного края как «опухоль ≤1 мм от окружного края», руководство 2011 года также требует добавить «окружные края, оценку ответа на неоадъювантную терапию, сосудистую инфильтрацию, периневральную инфильтрацию и отложения опухоли во внелимфатических узлах». В 2011 году были введены прогностические и предсказательные показатели как основа для определения вероятности рецидива опухоли после операции и прогнозирования эффективности лечения. Например, положительные окружные края, сосудистая инфильтрация, периневральная инфильтрация и отложения опухоли во внелимфатических узлах считаются показателями высокой частоты рецидивов и плохого прогноза, что также указывает на необходимость более агрессивного и комплексного адъювантного лечения после операции, а оценка неоадъювантного ответа — важным ориентиром для выбора вариантов адъювантного лечения. Поэтому очевидно, что стандартизированное патологоанатомическое заключение играет центральную роль в мультидисциплинарном ведении колоректального рака, как в оценке эффективности предыдущего неоадъювантного и хирургического лечения, так и в руководстве последующими адъювантными и целевыми методами лечения, и даже в прогнозировании риска рецидива и прогноза.
Outlook
С 21 века концепция диагностики и лечения колоректального рака кардинально изменилась, один за другим обновляются рекомендации NCCN, критерии RECIST и стадирование TNM. Была популяризирована концепция неоадъювантной терапии и таргетной терапии, генетическая диагностика и диагностика молекулярной патологии перешли от лабораторных исследований к клинической практике, и мы перешли от «эмпирической медицины» к «доказательной медицине». Будучи основой лечения колоректального рака, хирурги должны не только стремиться к совершенству хирургических методов, но и идти в ногу с научными достижениями.
Рекомендации руководства NCCN основаны на доказательствах высокого уровня и служат руководством для диагностики и лечения колоректального рака на всех стадиях и при различных характеристиках заболевания, но ни одно руководство или стандарт не может направлять действия отдельного человека. Поэтому истинный смысл научного понимания и применения рекомендаций заключается в том, чтобы обеспечить разумное руководство индивидуальной «доказательной» клинической практикой на основе групповой «доказательной».
Эта статья взята с сайта: http://www.caca.org.cn/system/2011/07/13/010083075.shtml