Гестационная трофобластическая болезнь (ГТБ) — это группа редких заболеваний, связанных с аномальной беременностью. Она включает доброкачественные частичные и полные гравидарные опухоли, а также злокачественные эрозивные и метастатические гравидарные опухоли, хориокарциному, трофобластическую опухоль плацентарной площадки (ТПОП) и эпителиоидную трофобластическую опухоль (ЭТО). Стойкое повышение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) может наблюдаться после эвакуации плода (от 15% до 20% у полных плодов и от 0,1% до 5% у неполных плодов), а также может прогрессировать до хориокарциномы. Злокачественный ГТД также известен как гестационное трофобластическое новообразование (ГТН).
Стафилома чаще встречается в некоторых районах Азии, с частотой до 2/1000 беременностей. Заболеваемость в Европе и Северной Америке обычно составляет менее 1 на 1000 беременностей. В последние годы заболеваемость стафилококком в азиатских странах снижается, что, возможно, связано с улучшением экономики и рациона питания, а также снижением рождаемости. Распространенность хориокарциномы трудно оценить, так как она встречается редко, а клинически трудно отличить хориокарциному, которая встречается у гравидов, от эрозивного гравида из-за отсутствия гистопатологических доказательств. ПСТТ и ЭСТТ встречаются реже, чем хориокарцинома.
I. Генетика и патология
1. Стафилома: цитогенетика может помочь отличить полную стафилому от частичной стафиломы и гидатидного спонтанного аборта. Как правило, полный стафилококк диплоидный, с хромосомой 46, XX, и две его Х имеют отцовское происхождение; в то время как неполный стафилококк триплоидный, имеющий как материнское, так и отцовское происхождение. При спонтанных абортах гидатиды обычно имеют 46, XX или XY от обоих родителей. Иммуногистохимическое окрашивание на импринтированный ген p57Kip2 может помочь показать наличие материнского гена, исключая при этом полный стафилококк. В редких случаях эрозивный и метастатический стафилококк может быть диагностирован при удалении матки или метастазов.
2. Хориокарцинома: Хориокарцинома — это злокачественная опухоль с отсутствием ворсин, аномальными синцитиальными трофобластами и цитотрофобластами, некрозом и кровоизлиянием. Он может инвазировать матку и окружающие органы и часто имеет отдаленные метастазы, особенно в легкие, а также в печень, селезенку, почки, кишечник и мозг.
3. Трофобластическая опухоль плацентарной площадки: ПСТТ возникает из материнских мононуклеарных промежуточных трофобластов, которые вторглись в миометрий из плацентарной площадки. Опухолевые клетки имеют неровные ядерные мембраны, темно окрашенные ядра, сильно эозинофильную или дважды окрашенную цитоплазму и не имеют ворсинчатой структуры. Опухолевые клетки сильно и обширно реагировали на человеческий плацентарный пролактин (HPL) и только ограниченно на HCG. Его можно отличить от доброкачественного по усилению реакции плацентарного участка, с низким индексом Ki67.
4. Эпителиоидная трофобластическая опухоль: ЭТТ — это ворсинчатое поражение хориона промежуточного типа трофобласта. Обычно она проявляется в виде отдельно стоящего, геморрагического, солидного и кистозного поражения. Поражение может быть обнаружено в основании, в нижнем сегменте матки, в шейке или даже в широкой связке. Гистологически островки клеток трофобласта промежуточного типа окружены обширным некрозом и объединены со стромой стекловидного тела. Опухоль очагово иммунореактивна к HPL, HCG, цитокератину и ингибину-α. Его можно отличить от ПСТТ по положительному иммуноокрашиванию p63. ett может сосуществовать как с хориокарциномой, так и с ПСТТ. Появившиеся данные свидетельствуют о том, что атипичные узелки плацентарного участка (APSN) могут сосуществовать и/или предшествовать ЭПТ и ПСТТ, что говорит о том, что, по крайней мере, APSN нельзя считать доброкачественными.
Клиническая картина, обследование и диагностика
1. стафилома: наиболее распространенным проявлением стафиломы является аномальное вагинальное кровотечение во время беременности. С популярностью ультразвукового исследования стафилококк обычно диагностируется на ранних сроках беременности. В результате классические клинические проявления тяжелой беременности — рвота, эклампсия, гипертиреоз, преэклампсия, трофобластическая эмболия легочной артерии и размер матки больше недель гестации — теперь встречаются реже. На ранних стадиях УЗИ может не показать классический признак падающего снега, свидетельствующий о полной гравиде. Частичное отсутствие плода, кистозно выглядящая плацента и деформированный гестационный мешок могут свидетельствовать о раннем стафилококке. Некоторые случаи беременности при плоде диагностируются только при гистологическом исследовании очищенной матки после самопроизвольного аборта.
2. Гестационная трофобластическая неоплазма: ГТН, возникающая после беременности, обычно диагностируется по результатам мониторинга ХГЧ, и пациентка обычно бессимптомна. На заседании Комитета по гинекологической онкологии FIGO в 2000 году было принято определение ГТН, возникающей после беременности, основанное на изменениях уровня ХГЧ, а также гистологии и специальных исследованиях.
3. мониторинг ХГЧ: При мониторинге ГТН следует применять общий анализ ХГЧ, который может выявить все формы ХГЧ, такие как бета-ХГЧ, ядро ХГЧ, карбокситерминальный ХГЧ, отсутствие безгранулярного бета, ядра бета и, желательно, гипергликозилирование. Пациенты с постоянно низким уровнем ХГЧ должны находиться под наблюдением для исключения ложноположительных результатов из-за гетерофильных антител, так как в некоторых случаях при повышении уровня ХГЧ может развиться ГТН.
4. гестационные трофобластические новообразования нестафилоцитарного происхождения: только около 50% ГТН являются вторичными по отношению к стафилоцитозу, но ГТН также могут быть вторичными по отношению к спонтанному аборту, внематочной беременности или полноплодной беременности. Возможно кровотечение из метастатических участков, таких как брюшная полость, легкие или головной мозг; присутствуют неврологические симптомы легочных и спинальных или мозговых метастазов. Контроль уровня ХГЧ в сыворотке крови очень важен.
III. Лечение
1. Лечение гравида: Очищение гравида должно проводиться опытным гинекологом, особенно если матка больше 16 недель беременности, и в идеале должно проводиться под руководством УЗИ. Риск кровотечения может быть снижен путем применения индоцина после расширения и клиренса. Если нет стойкого кровотечения, повторная эвакуация обычно не требуется. Показаний к гистерэктомии нет, если нет сопутствующих заболеваний.
Мониторинг ХГЧ после освобождения от гравида очень важен. Последние данные показывают, что ГТН редко возникает у пациенток, у которых ХГЧ спонтанно возвращается к норме, поэтому теперь контрацепция рекомендуется только на 6 месяцев, а не на 1 год. В период наблюдения после возвращения ХГЧ к норме прерывание беременности в случае незапланированной беременности не требуется. В настоящее время данные также свидетельствуют о том, что оральные контрацептивы безопасны. Риск рецидива после одной беременности гравидацией невелик (от 0,6% до 2%), но вероятность рецидива после последовательных беременностей гравидацией гораздо выше. Мутации в генах NLRP7 и KHDC3L встречаются у женщин с рецидивирующим стафилококком.
2. Нормальная беременность в сочетании со стафилококком: стафилококк редко сосуществует с нормальной беременностью и обычно диагностируется с помощью УЗИ. Хотя риск самопроизвольного аборта высок, примерно 40% пациенток все же рожают живых детей и не подвергаются повышенному риску развития ГТН. Если нет осложнений и беременность генетически нормальна, ее могут разрешить продолжить под тщательным ультразвуковым контролем.
3. Гестационные трофобластические новообразования: Основным методом лечения ГТН является химиотерапия, схема которой зависит от стадии и градации. В таблице 3 приведены клиническая стадия и классификация FIGO 2000 года; в таблице 4 приведена система прогностических баллов FIGO (ВОЗ), в которой оценка 6 или менее считается низким риском, а оценка 6 или более — высоким риском.
4. Гестационные трофобластические новообразования низкого риска: В таблице 5 перечислены схемы химиотерапии для пациентов с ГТН низкого риска, получающих лечение метотрексатом или схемами монотерапии актиномицином-D (Act-D). Систематический обзор Кокрана 2012 года, в ходе исследования пяти рандомизированных контролируемых испытаний, включавших 513 пациентов, показал, что актиномицин D оказался лучше метотрексата (MTX) (ОР 0,64, 95% CI 0,54 — 0,76). Лечение метотрексатом не давало результата чаще, чем лечение актиномицином-D (ОР 3,81, 95% ДИ от 1,64 до 8,86). Если ответ на первую монотерапию хороший и плато ХГЧ остается выше нормы в течение всего периода лечения, или если токсичность препятствует адекватной дозировке или частоте лечения, перейдите на другую монотерапию. При плохом ответе на химиотерапию одним агентом, значительном повышении уровня ХГЧ, прогрессировании метастазов или резистентности к замене химиотерапии одним агентом следует использовать комбинацию мультиагентной химиотерапии. В Великобритании исследования показали, что при уровне ХГЧ менее 100 Ед/л или 300 Ед/л переход на монотерапию Act-D приводит к хорошему ответу, в противном случае требуется комбинация нескольких агентов. 2-3 цикла консолидирующей химиотерапии после того, как уровень ХГЧ придет в норму, снизят вероятность рецидива. Показатель полной ремиссии близок к 100%.
5. гестационные трофобластические новообразования высокого риска: для лечения ГТН высокого риска используются схемы комбинированной химиотерапии с несколькими препаратами. наиболее часто используется EMA-CO (этопозид, метотрексат, актиномицин-D, циклофосфамид, винкристин) (см. таблицу 6), при этом частота полной ремиссии составляет около 85%, а 5-летняя общая выживаемость — от 75% до 90%. Пациенты с сочетанными метастазами в печень и/или головной мозг имеют худший исход.
6. гестационные трофобластические опухоли очень высокого риска и спасительная терапия: подгруппы высокого риска с количеством баллов ≥12, такие как пациенты с комбинированными метастазами в печень, головной мозг или обширными метастазами, плохо реагируют на комбинированную химиотерапию первой линии несколькими препаратами. Стандартная химиотерапия, проводимая пациентам с комбинированным тяжелым заболеванием, может вызвать тяжелую миелосупрессию, приводящую к кровотечениям, сепсису и даже полиорганной недостаточности. Этого можно избежать, используя схему с более низкой дозой и уменьшенной частотой, например, этопозид 100 мг/м2 и цисплатин 20 мг/м2 в дни 1 и 2, повторяемые еженедельно, и проводя лечение в течение 1-3 недель до начала обычной схемы химиотерапии.
У пациентов с комбинированными метастазами в печень или мозг или с очень высокими баллами могут быть лучшие ответы и результаты при использовании EPEMA или других более интенсивных режимов химиотерапии (Таблица 7). Они также могут использоваться у пациентов с рецидивом или прогрессирующим заболеванием. Пациенты с высоким риском должны пройти 4 цикла химиотерапии. При использовании схемы EMA-CO для пациентов с метастазами в головной мозг увеличение дозы метотрексата до 1 г/м2 поможет препарату преодолеть гематоэнцефалический барьер, а метотрексат 12,5 мг можно вводить интратекально вместе с CO. Некоторые центры проводят радиотерапию всего головного мозга (200 сГр в день, в общей сложности 3000 сГр) вместе с химиотерапией или используют стереотаксическую радиотерапию.
7. Роль хирургии: Хирургия также играет важную роль в лечении ГТН. Эмболизация маточных артерий часто используется, когда невозможно контролировать маточное кровотечение, также может быть рассмотрена возможность гистерэктомии. Кровотечение из таких органов, как печень, желудочно-кишечный тракт, почки и селезенка, которое может потребовать остановки путем вскрытия брюшной полости. Внутримозговое кровоизлияние или повышение внутричерепного давления также могут потребовать хирургического вмешательства. При наличии изолированных лекарственно-устойчивых опухолевых поражений удаление изолированных краниальных или легочных узлов или матки может улучшить показатели выживаемости.
8. Роль радиотерапии: Помимо лечения метастазов в головной мозг, радиотерапия играет ограниченную роль в лечении ГТН, и вопрос о том, является ли она более эффективной, чем интратекальный метотрексат, является спорным.
9. лечение ПСТТ и ЭТТ: ПСТТ и ЭТТ менее чувствительны к химиотерапии, чем хориокарцинома. Гистерэктомия является основным методом лечения. Если желательно сохранить фертильность, то при ограниченных поражениях можно рассмотреть возможность консервативного лечения, такого как кюретаж, гистероскопическое иссечение поражения и химиотерапия. EP-EMA является наиболее часто используемым режимом химиотерапии. Рецидив более чем через 48 месяцев после предыдущей беременности является наиболее значимым фактором плохого прогноза.
IV. Последующие действия
После лечения ГТН необходимо регулярно контролировать уровень ХГЧ в течение не менее 12 месяцев и обеспечить надежную контрацепцию. Влияние на будущую фертильность, беременность или потомство после излечения ГТН отсутствует, хотя некоторым пациентам может потребоваться психологическое и психосексуальное консультирование.
V. Резюме
Хотя уровень диагностики и лечения гестационной трофобластической болезни в Китае значительно улучшился, по-прежнему существуют две основные клинические проблемы: избыточная диагностика и нестандартизированное лечение. При возникновении аномальной беременности с неудовлетворительным снижением ХГЧ после лечения первое, что приходит на ум, — это редкая гестационная трофобластическая болезнь, вместо того чтобы сначала рассмотреть такие распространенные состояния, как неполный аборт, неполная аспирация, плацентарный остаток и внематочная беременность, и принять химиотерапию до выяснения диагноза. Лечение после постановки диагноза не стандартизировано, включая показания к профилактической химиотерапии, выбор режима химиотерапии, показания к прекращению лечения, ведение пациентов с лекарственной устойчивостью, показания и сроки хирургического вмешательства и т.д. Все эти вопросы требуют серьезного подхода, и клинический стандарт лечения должен быть улучшен как можно скорее.