В 2008 году в мире было зарегистрировано около 1,2 миллиона новых случаев колоректального рака, что составляет примерно 10% от всех новых случаев рака, а количество смертей, связанных с ним, превысило 600 000 [1]. Колоректальный рак распространен в экономически развитых странах и регионах, таких как Северная Америка, Западная Европа и Австралия, с грубым уровнем заболеваемости 40/100 000-66/100 000, составляя более двух третей всех новых случаев. Заболеваемость колоректальным раком в развивающихся странах, таких как Китай, где экономика быстро развивается, также стремительно растет год от года.
Хотя бремя колоректального рака для здоровья людей и общества остается тяжелым, за последние два десятилетия в его лечении был достигнут значительный прогресс: пятилетняя выживаемость увеличилась с 50% в прошлом до 63%, а качество жизни пациентов значительно улучшилось. Во многом этот успех можно объяснить прорывами в лекарственном лечении колоректального рака и рациональным и стандартизированным использованием лекарств.
С 1950-х годов фторурацил (5-ФУ) широко использовался в качестве основного химиотерапевтического средства при лечении колоректального рака, а в середине 1990-х годов были разработаны и представлены на рынке новые высокоэффективные химиотерапевтические средства, такие как оксалиплатин, иринотекан, капецитабин и молекулярно-направленные препараты цетуксимаб и бевацизумаб, что привело к значительному прогрессу в лекарственном лечении колоректального рака. В этой статье мы рассмотрим шесть препаратов, применяемых при колоректальном раке. В этой статье будут описаны и обобщены механизм действия, схемы лечения, дозировка и клинические исследования шести препаратов, используемых в лечении колоректального рака, а именно: флуороурацила, капецитабина, оксалиплатина, иринотекана, цетуксимаба и бевацизумаба, чтобы обеспечить руководство и ссылку для стандартизации применения препаратов при колоректальном раке.
1.1
5-ФУ является производным урацила с водородом, замещенным фтором в 5-положении, который при попадании в клетки превращается в дезоксифлуороурацил монофосфат (FdUMP). синтеза, действуя как ингибитор роста опухолевых клеток.
В ретроспективном анализе 25 рандомизированных контролируемых исследований почти 1000 пациентов с колоректальным раком, Buyse и др. обнаружили небольшое преимущество в выживаемости адъювантной химиотерапии с 5-ФУ перед хирургическим вмешательством[2]. 1200 пациентов с раком толстой кишки II или III стадии были включены в рандомизированное контролируемое исследование INT0035 и рандомизированы в группу только хирургического вмешательства, группу левамизола (LEV) и группу 5-ФУ/ Группа LEV. Результаты показали, что 5-FU/LEV снизили риск рецидива на 40% (P0.0001) и риск смерти на 33% (P = 0.0007) по сравнению с только хирургическим вмешательством [3]. По этой причине 5-FU/LEV когда-то был стандартным режимом адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки, а в исследовании NSABP C-04, в котором анализировались пациенты с раком толстой кишки, получавшие адъювантную химиотерапию 5-FU в сочетании с фолиевой кислотой кальция (LV) и 5-FU/LEV в течение 1 года, группа 5-FU/LV имела лучшую 5-летнюю DFS, чем группа 5-FU/LEV (65% против 60%, P = 0,04) [4]. На основании результатов этого исследования схема 5-FU/LV заменила 5-FU/LEV в качестве стандартной схемы адъювантной химиотерапии. Кроме того, исследование INT0089 показало, что 5-ФУ в комбинации с высокодозным ЛВ не продемонстрировал преимущества перед низкодозным ЛВ и 9-12 месяцев перед 6-8 месяцами адъювантной химиотерапии [5]. Руководство по клинической практике при раке толстой кишки Национальной сети комплексного лечения рака (NCCN) рекомендует 6 месяцев 5-FU/LV в качестве стандартной схемы адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки II стадии низкого риска.
5-ФУ уже более 40 лет используется для лечения распространенного колоректального рака. Одноагентная схема лечения имеет ограниченную эффективность — 10-15%. Мета-анализ 3300 пациентов из 18 клинических исследований показал, что 5-ФУ в комбинации с ЛВ повысил эффективность с 11% до 21% (p0.0001) [6]. Кроме того, в нескольких исследованиях изучалось влияние различных методов введения и доз 5-ФУ на эффективность и токсичность. Мета-анализ показал, что внутривенный 5-ФУ был значительно эффективнее внутривенного толчка (22% против 14%, P0.0002) и имел меньшую частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ [7-8]. Поэтому NCCN рекомендует 5-ФУ в сочетании с непрерывным внутривенным капельным введением ЛВ в качестве стандартного метода введения 5-ФУ. Некоторые из часто используемых доз и методов введения 5-ФУ перечислены в таблице 1.
1,2, капецитабин
Капецитабин — это перорально применяемый препарат фторурацила, который превращается в 5-ФУ под действием тимидинфосфорилазы (ТФ), которая более активна в опухолевой ткани, чем в нормальной, для достижения селективной внутриопухолевой активации, тем самым максимально убивая опухоль и минимизируя повреждение нормальных клеток человека. Одновременная схема дозирования 2 раза в день имитирует непрерывную инфузию 5-ФУ для обеспечения стабильного уровня в крови в месте действия препарата.
Исследование X-ACT включало 1 987 послеоперационных пациентов с раком толстой кишки III стадии, рандомизированных на группы капецитабина и 5-ФУ/ЛВ, и показало, что выживаемость без болезни (DFS) в группе капецитабина была по крайней мере сопоставима с выживаемостью в группе 5-ФУ/ЛВ и имела более низкие побочные токсические эффекты (p0,001) [12]. NCCN рекомендует капецитабин 1250 мг/м2 перорально дважды в день в дни 1-14, повторяя каждые 2 недели в течение 24 недель в качестве адъювантной схемы лечения послеоперационного рака толстой кишки.
В комплексном анализе двух клинических исследований III фазы, сравнивавших капецитабин и схему внутривенного введения 5-ФУ/ЛВ при распространенном колоректальном раке, Van Cutsem и др. обнаружили, что капецитабин оказался более эффективным (25,7% против 16,7%, P0.0002), при этом статистически значимых различий между двумя группами по времени до прогрессирования заболевания и общей выживаемости не было [13]. Доза одного только капецитабина при распространенном или метастатическом колоректальном раке составляла 2000-2500 мг/м2/день в 2 пероральных приема в дни 1-14, после чего следовал 7-дневный перерыв и повторялся каждые 3 недели.
1.3. Оксалиплатин
Оксалиплатин — это новый химиотерапевтический препарат 3-го поколения на основе платины, который, как и другие препараты на основе платины, действует на ДНК как место действия, при этом атомы платины образуют внутри- и межстронние сшивки с нитями ДНК, блокируя репликацию и транскрипцию ДНК. Оксалиплатин быстрее связывается с ДНК, а также воздействует на РНК. Испытания in vivo и in vitro показали отсутствие перекрестной резистентности с цисплатином и карбоплатином, а мягкая миелосупрессия облегчает его использование в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Международное многоцентровое исследование MOSAIC в Европе впервые продемонстрировало превосходство оксалиплатина в сочетании с химиотерапией 5-FU, т.е. 6 месяцев адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX, над схемой 5-FU/LV. Всего в исследование было включено 2246 пациентов с раком толстой кишки II или III стадии. Исследование NSABP-C07 еще раз подтвердило роль оксалиплатина в адъювантной терапии. 2047 пациентов с раком толстой кишки II и III стадии были рандомизированы на адъювантную химиотерапию FOLX или 5-FU/LV после операции. составили 73,2% и 67,0%, соответственно (P0,004) [15]. В настоящее время NCCN рекомендует схемы FOLFOX или FLOX с оксалиплатином в сочетании с 5-ФУ/ЛВ для адъювантного лечения колоректального рака II или III стадии после радикальной операции, за исключением стадии IIA (без факторов высокого риска).
Рандомизированное исследование фазы III N9741 сравнивало FOLFOX4, иринотекан в сочетании с внутривенным толчком 5-FU/LV (IFL) и оксалиплатин в сочетании с иринотеканом (IROX) в первой линии лечения распространенного метастатического колоректального рака. NCCN рекомендует FOLFOX в качестве стандартного режима химиотерапии первой линии при распространенном или метастатическом колоректальном раке. В исследовании NO16966A фазы III сравнивалась эффективность режима CapeOX, включающего оксалиплатин в сочетании с капецитабином, с режимом FOLFOX у 2034 пациентов с метастатическим колоректальным раком, и было установлено, что обе группы имели сходные медианы. PFS была одинаковой в обеих группах (8,0 месяцев против 8,5 месяцев), что указывает на то, что режим CapeOX не уступает режиму FOLFOX в первой линии лечения распространенного колоректального рака [17].
1,4, иринотекан
Иринотекан — это полусинтетическое производное природного камптотецина, оказывающее цитотоксическое действие путем ингибирования топоизомераз. Он избирательно действует на топоизомеразу I, которая выполняет очень важную функцию вмешательства в пространственную конформацию ДНК, репликацию, рекомбинацию, транскрипцию и митоз, вызывая одно- и двухцепочечные разрывы ДНК и тем самым индуцируя апоптоз в раковых клетках.
В исследовании CALGB 89803 сравнивалась эффективность иринотекана в сочетании с режимом внутривенного введения 5-FU/LV (IFL) и только 5-FU/LV в лечении рака толстой кишки III стадии. Результаты показали отсутствие улучшения OS (P = 0,74) или DFS (P = 0,84) в группе IFL и более высокий риск нейтропении, фебрильной нейтропении и смерти в группе IFL [18]. Кроме того, исследование PETACC-3 и исследование FFCD9802 показали, что иринотекан в сочетании с внутривенной схемой 5-FU/LV (FOLFIRI) не превосходит схему 5-FU/LV для адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки [19-20]. Поэтому схемы, содержащие иринотекан, не подходят для адъювантной химиотерапии при колоректальном раке.
Доказательства эффективности схемы FOLFIRI в первой линии лечения распространенного колоректального рака по сравнению с FOLFOX получены в ходе перекрестного исследования GERCOR. В этом исследовании пациенты начинали лечение по схеме FOLFIRI или FOLFOX и переходили на другую схему при прогрессировании заболевания. Результаты показали схожие показатели ремиссии (56% против 54%) и время выживания без прогрессирования (PFS) (8,5 месяцев против 8,0 месяцев, p = 0,26) для обеих схем лечения в качестве первой линии [21]. Этот вывод подтверждается клиническим исследованием III фазы, проведенным Colucci et al. эффективность и токсичность схем FOLFOX и FOLFIRI в лечении первично-метастатического колоректального рака. Не было значительных различий между двумя группами по показателям ремиссии, PFS и OS [22]. На основании приведенных выше данных NCCN рекомендует схему FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2 внутривенно капельно, день 1; LV 400 мг/м2 внутривенно капельно в течение 2 часов, день 1, затем 5-ФУ 400 мг/м2 внутривенно толчком, затем 5-ФУ 1200 мг/м2/день x 2 дня непрерывно внутривенно капельно в течение 46-48 часов; повторяется каждые 2 недели) для паллиативной химиотерапии при распространенном или метастатическом колоректальном раке.
1,5 , цетуксимаб
Цетуксимаб — это химерное моноклональное антитело IgG1 человека и мыши, нацеленное на человеческий EGFR. Он конкурентно ингибирует связывание EGFR с его лигандом, тормозит прогрессию клеточного цикла и вызывает апоптоз, подавляя активацию тирозинкиназ, связанных с рецептором, снижает продукцию матриксных металлопротеиназ и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), уменьшает опухолевый ангиогенез, миграцию клеток и инвазию. Во-вторых, цетуксимаб также оказывает косвенное противоопухолевое действие, стимулируя комплемент-опосредованное уничтожение клеток и антителозависимый эффект уничтожения клеток. Опухоли с мутациями в кодоне 12 или 13 гена KRAS, по многочисленным данным, нечувствительны к лечению ингибитором EGFR цетуксимабом [23, 24]. Поэтому цетуксимаб не следует применять у пациентов с известными мутациями кодона 12 или 13 в гене KRAS, как самостоятельно, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Испытание CRYSTAL продемонстрировало роль цетуксимаба в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака. Пациенты были рандомизированы для получения FOLFIRI с цетуксимабом или без него. Результаты показали, что добавление цетуксимаба привело к значительному улучшению PFS у пациентов с KRAS дикого типа (9,9 месяцев против 8,7 месяцев, p = 0,02) [25]. Ретроспективный анализ данных рандомизированного исследования фазы II OPUS показал, что у пациентов с KRAS дикого типа цетуксимаб в комбинации с FOLFOX привел к значительно более высокой частоте объективной ремиссии (57% против 34%, P = 0,0027) и PFS (8,3 месяца против 7,2 месяца, P = 0,0064) по сравнению с FOLFOX [26]. Примечательно, что результаты последних клинических исследований показали отсутствие дополнительной пользы от применения цетуксимаба в комбинации с оксалиплатин-содержащей химиотерапией в первой линии лечения метастатического колоректального рака KRAS дикого типа, а исследование III фазы NORDIC-VII показало отсутствие пользы в PFS или OS от добавления цетуксимаба к схеме FLOX [27]. Кроме того, исследование COIN также показало, что комбинация цетуксимаба с FOLFOX или CapeOX в первой линии лечения метастатического колоректального рака KRAS дикого типа не увеличивала OS пациентов (17,0 месяцев против 17,9 месяцев, P = 0,67) или PFS (8,6 месяцев против 8,6 месяцев, P = 0,60) по сравнению с химиотерапией [28]. Текущее руководство NCCN рекомендует FOLFIRI в комбинации с цетуксимабом (400 мг/м2 в первый раз и 500 мг/м2 в дальнейшем, повторяя каждые 2 недели) для первой линии лечения распространенного или метастатического колоректального рака.
1,6 , бевацизумаб
Бевацизумаб представляет собой 149-kD рекомбинантное человеческое моноклональное IgG1 антитело, направленное против VEGF-A. Он может избирательно связывать VEGF в циркулирующей крови, предотвращать связывание VEGF с рецепторами на мембранах клеток, ингибировать микроангиогенез, ограничивать кровоснабжение опухолевых клеток, снижать тканевое интерстициальное давление, повышать проницаемость сосудов, ускорять транспорт химиотерапевтических препаратов и способствовать апоптозу опухолевых эндотелиальных клеток.
Исследование AVF2107 — это клиническое исследование III фазы, в котором сравнивается только схема IFL с IFL плюс бевацизумаб в первой линии лечения метастатического колоректального рака. Результаты показали, что ИФЛ в сочетании с бевацизумабом была значительно эффективнее (44,8% против 34,8%, P = 0,004), PFS (10,6 месяцев против 6,2 месяцев, P0,001) и OS (20,3 месяцев против 15,6 месяцев, P0,001), чем только схема ИФЛ [29]. На основании результатов этого исследования бевацизумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2004 году для первой линии лечения метастатического колоректального рака и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2005 году для первой линии лечения метастатического колоректального рака бевацизумабом в комбинации с иринотеканом. В настоящее время NCCN рекомендует бевацизумаб в комбинации со схемами FOLFOX, FOFIRI или CapeOX для лечения распространенного или метастатического колоректального рака в дозе 5 мг/кг, повторяемой каждые 2 недели.
В целом, современная лекарственная терапия колоректального рака в основном основана на вышеуказанных шести категориях препаратов. Стандартизированное и рациональное применение этих препаратов позволило не только снизить частоту послеоперационных рецидивов у пациентов со II и III стадией колоректального рака, но и значительно продлить время прогрессирования заболевания и выживаемость пациентов с прогрессирующим заболеванием, а также улучшить качество их жизни. Рационализация применения лекарств путем стандартизации на основе данных клинических исследований является ключевым моментом в лечении колоректального рака, и будущие исследования в области лечения будут по-прежнему направлены на оптимизацию схем химиотерапии для повышения эффективности и снижения токсичности, а также на индивидуализацию лечения для разных пациентов. Хорошо спланированные рандомизированные контролируемые клинические исследования лекарственных средств являются важной отправной точкой для стандартизированного применения лекарственных средств при колоректальном раке.