Преждевременное половое созревание является распространенной аномалией развития детской эндокринной системы. Для стандартизации диагностики и лечения центрального (истинного) преждевременного полового созревания Группа эндокринно-генетического метаболизма отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации провела тематическое обсуждение и сформулировала следующие рекомендации для клинического применения.
[Определение].
Преждевременное половое созревание — это нарушение развития, при котором у девочек вторичные половые признаки появляются к 8 годам, а у мальчиков — к 9 годам. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) обусловлено ранним увеличением секреции и высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса, что приводит к ранней активации функции гонадальной оси, в результате чего происходит развитие гонад и секреция половых гормонов, развитие внутренних и наружных половых органов и развитие вторичных половых признаков.
[Этиология].
1. органические поражения центральной нервной системы.
2. трансформируется периферическое преждевременное половое созревание.
3. идиопатическая ХПП (ИХПП) без органической патологии. Примерно от 80% до 9% детей женского пола имеют МКПП; в отличие от них, более 80% детей мужского пола имеют органические заболевания.
[Диагностика
Диагноз ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должен быть установлен в первую очередь, после чего проводится дифференциальная диагностика причины.
I. Диагностическая основа
1. раннее появление вторичных половых признаков: до 8 лет для девочек и 9 лет для мальчиков.
2. повышенный уровень гонадотропина в сыворотке крови до уровня пубертатного периода.
(1) Базальное значение гонадотропина: Если вторичные половые признаки достигли уровня середины пубертатного периода, базальное значение лютеинизирующего гормона (Ia-I) в сыворотке крови может использоваться в качестве первичного скрининга, например >5,0 МЕ/л, можно определить, что гонадальная ось активирована, нет необходимости проводить тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
(2) Тест на стимуляцию ГнРГ: этот тест является важным диагностическим инструментом для тех, чья гонадная ось была активирована, но базальные показатели гонадотропинов не повышены, поскольку ГнРГ может увеличить секрецию гонадотропинов, и его пик стимуляции может быть использован в качестве диагностической основы. Синтетический аналог ГнРГ (ГнРГа) обладает более сильным стимулирующим эффектом, чем естественный, с пиком при 60-120 дождях, но он не рекомендуется для рутинного диагностического использования.
Значение пика возбуждения ЛГ для диагностики ХПП: зависит от используемого анализа на гонадотропины, при радиоиммуноферментном анализе пик ЛГ должен быть >12,0 МЕ/л у девочек и >25,0 МЕ/л у мальчиков, при пике ЛГ~[/ФСГ >0,6-1,0. пик >5,0 МЕ/л, пик ЛГ~[/ФСГ >0,6 (у обоих полов) может диагностировать ХПП; если пик ЛГ~/РСГ >0,3, но 1 мл, можно увидеть множественные фолликулы >4 мм в диаметре; объем яичек у мальчиков ≥4 мл и прогрессирующее увеличение при длительном течении заболевания.
4. Линейный рост ускоряется.
5. костный возраст превышает возраст на 1 или более лет.
6. уровень половых гормонов в сыворотке крови повышается до пубертатного уровня.
Из вышеперечисленных пунктов 1, 2 и 3 являются наиболее важными и существенными диагностическими критериями. Однако, если течение заболевания очень короткое на момент презентации, значение возбуждения ГнРГ может перекрываться с препубертатным значением и не соответствовать вышеуказанным диагностическим значениям; то же самое относится и к размеру яичников. За такими детьми следует наблюдать на предмет прогрессирования парафимоза и ускоренного линейного роста, и при необходимости эти тесты следует повторить. У женщин линейное ускорение роста в период полового созревания обычно происходит примерно через шесть месяцев — год после начала развития молочных желез (стадия B — B,) и продолжается в течение одного — двух лет; однако в некоторых случаях оно может произойти позже, даже у 5% детей, за год до или в год менархе. У мальчиков ускоренный рост происходит, когда объем яичек составляет около 8-10 мл или за год до изменения голоса, и длится дольше, чем у девочек. Преждевременный костный возраст является лишь показателем повышенного уровня половых гормонов в течение определенного периода времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП.
В целом, диагноз ХПП является комплексным, при этом основным вопросом является то, что он должен быть ГнРГ-зависимым, а прогрессивный характер полового развития при клиническом наблюдении имеет большое значение.
Этиологический диагноз
У всех детей с диагнозом ХПП следует исключить опухоли и провести МРТ или КТ седловидной области черепа, которая лучше, чем КТ, позволяет выявить органические поражения гипоталамуса и гипофиза.
Дифференциальная диагностика
Хотя тест на стимуляцию ГнРГ может широко различать центральное и периферическое преждевременное половое созревание, следует различать следующие состояния.
1. простое преждевременное развитие молочных желез: т.е. частичное центральное преждевременное половое созревание (PICPP), когда ФСГ значительно повышается после возбуждения ГнРГ (он также повышается после возбуждения у нормальных препубертатных девочек), но ЛГ значительно не повышается (большинство 1. Однако следует отметить, что PICPP переходит в CPP в отсутствие каких-либо клинических проявлений. поэтому после диагностики PICPP необходимо регулярное наблюдение, особенно в отношении повторное увеличение или стойкое увеличение груди, и при необходимости повторите провокационный тест.
2. ХПП, трансформированный из нецентрального преждевременного полового созревания, такой как врожденная адренокортикальная гиперплазия и синдром Мекуна-Олбрайта, должен находиться под наблюдением во время лечения основного заболевания.
Это особый тип преждевременного полового созревания, при котором базальный уровень ЛГ в крови повышен на ранних стадиях, но не после стимуляции ГнРГ, и только после более длительного течения заболевания он превращается в истинный ХПП.
[Фармакологическое лечение].
Лечение ХПП направлено на улучшение взрослого роста ребенка, а также на предотвращение психологических проблем, связанных с ранним взрослением и ранним менархе. Аналоги ГнРГ (аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГа)) обычно используются для лечения ХПП. GnRI-Ia может эффективно ингибировать секрецию ЛГ, приостановить развитие гонад и вернуть секрецию половых гормонов в препубертатное состояние, тем самым задерживая рост и слияние эпифизов, и достигая цели продления лет роста и улучшения конечного роста в зрелом возрасте, насколько это возможно.
I. Показания к применению ГнРГа
1. для улучшения пожизненного роста во взрослом возрасте, показания к применению: (1) Костный возраст ≥ 2 лет; девочки ≤ 11,5 лет, мальчики ≤ 12,5 лет; дети со значительно нарушенным потенциалом роста и остаточным потенциалом роста, т.е. те, у которых значительно превышен костный возраст и эпифизы еще не начали срастаться. (2) Прогнозируемый рост во взрослом возрасте для девочек1, или SDS1 по данным костного возраста.
2. Показания к осторожности.
Эффективность улучшения роста взрослых низкая при наличии следующих условий, поэтому при необходимости их следует использовать с осторожностью.
(1) Скелетный возраст >11,5 лет для девочек и >12,5 лет для мальчиков на момент начала лечения.
(2) Те, чей генетический целевой рост на 2 стандартных отклонения ниже нормального референсного значения (I 2SDS). Следует рассмотреть другие причины низкого роста.
3. Показания, при которых применение противопоказано.
Лечение только ГнРГа не эффективно для улучшения роста во взрослом возрасте у людей с
(1) Костный возраст ≥12,5 лет у девочек и ≥13,5 лет у мальчиков.
(2) Через 1 год после менархе у девочек или после эякуляции у мальчиков.
4. Показания, не требующие применения.
(1) Процесс полового созревания протекает медленно (прогрессия костного возраста не превышает возрастной прогрессии) не требует лечения, если он мало влияет на рост взрослого человека.
(2) Несмотря на то, что костный возраст является преклонным, скорость роста в высоту является быстрой, что делает возраст роста больше, чем костный возраст, и предсказывает, что рост в зрелом возрасте не будет нарушен. Однако, поскольку процесс пубертатного созревания динамичен, то и суждения каждого индивидуума должны быть динамичными. После установления диагноза ХПП, тех, кто изначально оценивается как не нуждающийся в лечении на данный момент, следует регулярно проверять на предмет изменений роста и костного возраста, периодически пересматривать необходимость лечения и при необходимости составлять план лечения.
Методы применения ГнРГа
1. доза: 80-100 г/кг для первой дозы, затем через 2 недели — повторная доза, а затем один раз в 4 недели (не более 5 недель) в дозе 60-80 г/кг. Доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), и те, у кого подавление слабое, могут обратиться к первой дозе, максимальное количество — 3,75 мс/раз. Для того чтобы точно знать, как прогрессирует костный возраст, врач должен лично оценить и сравнить костный возраст до и после лечения, и не рекомендуется выносить суждение на основании одного лишь рентгенологического заключения.
Терапевтический контроль: проверка вторичных половых признаков и измерение роста каждые 2-3 месяца во время лечения; повторный тест на возбуждение ГнРГ в конце первых 3 месяцев; если значение возбуждения ЛГ находится в препубертатном диапазоне, то доза препарата является подходящей; в дальнейшем следует периодически проверять только базальную концентрацию эстрадиола (Е) в сыворотке крови или вагинальный мазок (индекс зрелости) у девочек, а у мальчиков следует проверять базальный уровень тестостерона в сыворотке крови для определения функции гонадной оси. У мальчиков повторяют определение базального уровня тестостерона в сыворотке крови для определения подавления функции гонадной оси. Костный возраст следует пересматривать каждые 6-12 месяцев, а у девочек следует повторить УЗИ матки и яичников.
3.Курс лечения: Для того, чтобы улучшить рост взрослого человека, курс ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, девочки в возрасте 12,0-12,5 лет должны прекратить лечение, в это время, если курс лечения продлевается, часто трудно продолжать улучшать рост взрослого человека. Для тех, кто начинает лечение в более молодом возрасте, если их возраст догнал их костный возраст, и их костный возраст достиг нормального возраста начала полового созревания (t>8 лет), прогнозируемый рост может достичь генетически целевого роста, когда прием препарата может быть прекращен, чтобы функция гонадальной оси возобновилась, необходимо регулярно следить за состоянием здоровья.
III. Мониторинг после прекращения лечения
Рост, вес и восстановление парафимоза и функции гонадальной оси следует проверять каждые шесть месяцев после лечения. У девочек обычно наступает менархе в течение 2 лет после прекращения лечения.
IV. Лечение задержки роста при лечении ГнРГа
Скорость роста в первые шесть месяцев лечения ГнРГа существенно не меняется по сравнению со скоростью роста до лечения, а после шести месяцев она обычно возвращается к скорости роста до пубертатного периода (около 5 см/год), а некоторые дети растут после 1-2 лет лечения.