Наследственные желудочковые аритмии можно разделить на две основные группы: первичная электрокардиографическая болезнь и аритмогенная кардиомиопатия. Первичные электрокардиографические нарушения — это группа заболеваний, характеризующихся электрокардиографическими нарушениями в отсутствие органического заболевания сердца, и включают синдром удлиненного интервала QT (LQTS), синдром Бругада, идиопатическую фибрилляцию желудочков (IVF), катехоламин-опосредованную полиморфную желудочковую тахикардию (CPVT), изолированную фибрилляцию желудочков и, возможно. Сюда также входят наследственная блокада сердца, непредсказуемый синдром внезапной ночной смерти, синдром внезапной детской смерти, синдром короткого интервала QT и др.
Аритмогенные кардиомиопатии — это кардиомиопатии с желудочковой тахикардией, которые включают аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка (ARVC), дилатационную кардиомиопатию (DCM) и гипертрофическую кардиомиопатию (HCM). В последнее десятилетие или около того сочетание молекулярной генетики, генетических методов и кардиологии привело к выяснению молекулярного патогенеза этих заболеваний. В настоящее время известно, что большинство первичных заболеваний сердца вызваны мутациями в генах, кодирующих субъединицы основных ионных каналов, поэтому эти заболевания принято называть «каналопатиями». В отличие от этого, причинные гены, обнаруженные при аритмогенных кардиомиопатиях, в основном затрагивают мембраны миофибрилл и цитоскелетные белки, а прогрессирование основных ионных каналопатий сердца описано ниже.
I. Синдромы удлиненного интервала QT
Синдромы LQTs — это группа синдромов с удлиненным интервалом QT на электрокардиограмме, аномальными Т-волнами и предрасположенностью к желудочковым аритмиям, в частности к желудочковой тахикардии tip-twisting (TdP), проявляющейся в виде синкопе и внезапной смерти. В зависимости от этиологии их можно разделить на два типа — приобретенные и наследственные. Приобретенный LQTS обычно связан с локальной ишемией миокарда, брадикардией, электролитными нарушениями и употреблением некоторых лекарств. Существует две формы наследственного LQTS — синдром Романо-Уорда (RWS) и синдром Джервелла-Ланге-Нильселла (JLN), при котором у пациентов с синдромом RWS наблюдается только удлинение интервала QT на ЭКГ и иногда некардиальные аномалии. Синдром JLN встречается относительно редко и является аутосомно-рецессивным. Синдром JLN характеризуется более длительным интервалом ОТ, чем синдром RWS, и более высоким риском злокачественных событий, таких как синкопе и внезапная смерть. Было установлено, что семь генов связаны с LOTS, это KCNQl (LQTI), KCNH2 (LQT2), SCNSA (LQT3 (LQT4), KCNEI (LQT5), KCNE2 (LQT6), KCNJ2 (LQT7) (Таблица 1). Преобладающим генотипом является LQT3, однако доктор Чжан Ли из США недавно пришел к выводу, что LQT4 и LQT7 не следует включать в LQTS, поскольку эти два типа характеризуются нарушениями у-волны, а не Т-волны.
II. Синдром Бругада.
1. BRS имеет следующие особенности:
①Специфическая элевация сегмента ST в передних грудных отведениях (V1-V3) с или без RBBB;
(ii) нормальная структура сердца;
(iii) склонность к повторяющимся эпизодам фатальных желудочковых тахиаритмий. На ЭКГ пациента с БРС волна комплекса QRS заканчивается положительным перекосом (или выраженной J-волной), затем следует косая нисходящая элевация ST-сегмента, с нормальным или даже укороченным интервалом ОТ и инвертированными Т-волнами. v» изменения отведений выражены, т.е. степень элевации ST-сегмента в соседних отведениях постепенно уменьшается и может быть связана с различной степенью RBB в v-отведениях. терминальная часть волны комплекса QRS представляет собой r-тип. Повышенная или отрицательно перекошенная часть волны заканчивается J-волной, за которой следует косая нисходящая элевация сегмента ST, с аналогичными изменениями в соседних отведениях, но элевация сегмента sT обычно менее выражена, чем в v отведениях. Подъем сегмента ST в правом грудном отведении без депрессии сегмента ST в соответствующем отведении является наиболее характерным признаком BRS.
Установлено, что существует три типа изменений ЭКГ при БРС: тип 1, характеризующийся выраженной «куполообразной» элевацией ST-сегмента, проявляющейся J-волной или приподнятой вершиной ST-сегмента более 0,2 мВ, сопровождающейся инверсией T-волны с небольшим или отсутствующим изохронным разделением; тип 2, с амплитудой J-волны более 0,2 мВ, вызывающей постепенное снижение ST-сегмента; тип 2, с амплитудой J-волны более 0,2 мВ, вызывающей постепенное снижение ST-сегмента. При типе 2 амплитуда j-волны превышает 0,2 мВ, вызывая постепенное нисходящее повышение сегмента ST, за которым следуют прямые или двунаправленные Т-волны, формируя паттерн сегмента ST «седловидного типа». При типе 3 повышение сегмента ST составляет менее 0,1 мВ, что может проявляться как «седловидный тип» или «куполообразный тип», или оба варианта. «Изменения ST-сегмента на ЭКГ BRS динамичны, и у одного и того же пациента могут наблюдаться различные паттерны последовательно или после применения специфических препаратов, таких как блокаторы натриевых каналов.
Молекулярная биология синдрома Бругада показала, что СБН является аутосомно-доминантным с неполным эписомом, и единственным идентифицированным геном является ген натриевого канала SCN5A. В SCN5A было выявлено 8 участков мутации, которые вызывают СБН, в основном между областями I и 11, внутриклеточными стыками между областями 1II и IV, Р-петлей в области DIII и С-концом. конец.
Мутации в SCN5A, вызывающие Bs, можно разделить на два типа: те, которые вызывают уменьшение количества функциональных Na+ каналов в мембране кардиомиоцитов, и те, которые вызывают изменения биофизических свойств Na+ каналов. Токи Na+ не были обнаружены при введении эДНК SCNSA в ооциты Ксенопуса или при экспрессии мутантного канала R1432G в клетках tsA I-201. Точный способ, которым мутация сайта сплайсинга влияет на канал, неизвестен, но ожидается, что снижение плотности канала Nat уменьшит амплитуду ПД, что приведет к отрицательному напряжению в начале фазы 1 реполяризации. Вследствие этого изменения и более выраженного мгновенного наружного калиевого тока (110) в эпикардиальных клетках, флукарбамат избирательно укорачивает эпикардиальный ПД, вызывая фазу 2 сгибания. Кроме того, снижение натриевого тока (INa) может объяснить наличие нарушений проводимости у значительной части пациентов.
Некоторые члены семьи с ЭКГ признаками синдрома Бругада имеют длительные бессимптомные эпизоды, что позволяет предположить неполные эпизоды причинных генов у пациентов с синдромом Бругада. В настоящее время прогресс в молекулярной биологии синдрома Бругада идет относительно медленно, в основном потому, что по сравнению с врожденным синдромом удлиненного QT, синдром Бругада имеет меньший размер семьи и вовлекает меньшее количество членов семьи, что не позволяет провести цепной анализ.
III. Идиопатическая фибрилляция желудочков fIVF.
ЭКО с необъяснимой остановкой сердца встречается редко при отсутствии явных структурных повреждений, ишемии миокарда, лекарственных эффектов, электролитных или метаболических нарушений и наличия токсичности, но в действительности, по-видимому, встречается чаще, чем можно было бы изначально ожидать. fIVF составляет приблизительно 6-12% всех случаев внезапной смерти (частота 5/10 000 в общей популяции), но этот процент выше у молодых людей моложе 40 лет. Синдром Бругада является частным случаем 1VF в 20-40% случаев. Антиаритмические препараты класса Ia обладают высокой защитой от повторного возникновения желудочковой тахикардии, при этом частота внезапной смерти через 1 год после постановки диагноза составляет 11%. Эти преждевременные сокращения возникают в течение 40 мс после пика предыдущей Т-волны, и интервал-зависимых аритмий не обнаружено. Подобно синдрому Бругада, синдром FIVF характеризуется высоким уровнем смертности, а 5-летняя частота рецидивов составляет >30% у пациентов, переживших остановку сердца.
IV. Катехоламин-опосредованная полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ).
CPVT — это злокачественная желудочковая аритмия, впервые предложенная Leenhardt и др. в 1995 году. Это два или более вида желудочковой тахикардии, в основном двунаправленная (bVT) и/или полиморфная желудочковая тахикардия (pVT), вызванная физической нагрузкой или катехоламинами в течение трех или более последовательных ударов, при отсутствии электролитных нарушений, лекарств или органических заболеваний сердца, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию/фибрилляцию желудочков.
ЭКГ следует отличать от синдрома Бругада и короткоинтервальных torsades de pointes. Различие между этими тремя состояниями важно не только потому, что все они связаны с внезапной смертью у детей и подростков, но и потому, что терапевтически в двух последних случаях эффективны только закапываемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД), тогда как большинство пациентов с ХПВТ можно лечить бета-блокаторами, которые уменьшают аритмию, но все равно требуют ИКД примерно у 30% пациентов, CPVT не вызывается программированной стимуляцией.
Аутосомно-рецессивная форма ХПВТ связана с мутациями в консервативных областях гена белка хранения кальция 2. Эти мутации, по-видимому, нарушают связывание Са2+ с белками-накопителями кальция, тем самым вызывая утечку свободного Са2+ из саркоплазматического ретикулума во время физической нагрузки, в то время как катехоламины вызывают открытие RyR2.3. Механизм ХПВТ при мутациях RyR2.
ДАД может способствовать развитию двунаправленной желудочковой тахикардии при ХПВТ. Недавно было обнаружено, что сердечные гликозиды могут приводить к увеличению открытия каналов путем прямого воздействия на RyR2. Мутации в каналах RyR2 или под действием сердечных гликозидов, происходит аномальная функция канала и избыток Can высвобождается из диастолического саркоплазматического ретикулума, вызывая ДАД, что проявляется в виде двунаправленной желудочковой тахикардии на ЭКГ. Существует несколько факторов, которые могут увеличить амплитуду ДАД и тем самым потенциально довести его до порогового потенциала. Эти факторы включают увеличение частоты срабатывания потенциалов действия (ПД) (что соответствует увеличению частоты сердечных сокращений) и увеличение внутриклеточной нагрузки c минералом+. Сердечные гликозиды и катехоламины сами по себе могут увеличивать амплитуду ДАД через оба этих пути. Прямые доказательства электрофизиологических исследований показывают, что введение катехоламинов пациентам с СПВТ для создания ДАД действительно вызывает двунаправленную желудочковую тахикардию. У пациентов с ХПВТ, имеющих мутацию в гене RyR2, эта мутация приводит к снижению высвобождения Ca2+ через канал RyR2, и, в качестве механизма обратной связи, клетка принимает больше Ca2+ в саркоплазматический ретикулум через насос Ca»/АТФазы, чтобы компенсировать недостаток высвобождения. В результате содержание Cal+ в саркоплазматическом ретикулуме поддерживается на более высоком уровне. В ответ на фосфорилирование, вызванное катехоламином, RyR2 может приобрести свою нормальную функцию, а возникшие изменения будут достаточными для преодоления ингибирующего эффекта мутации. Саркоплазматический ретикулум получает возможность высвободить весь перегруженный Ca2+. Эффект фосфорилирования во время тренировки затем будет способствовать дальнейшей загрузке саркоплазматического ретикулума Са2+ для преодоления ингибирующего эффекта мутированного высвобождения Са2′, а чрезмерное высвобождение Са2+, вызванное этими процессами, приведет к ДАД и спровоцирует аритмию.
4. Ключевым моментом в лечении СПВТ является поддержание полной и устойчивой бета-блокады. Этого трудно достичь, особенно у детей, которые слишком быстро метаболизируют большинство современных бета-блокаторов и для которых комбинация препаратов класса 1 или амиодарона будет бесполезной или даже вредной.
V. Синдром короткого интервала QT (SQTS).
На ЭКГ у всех пациентов наблюдался постоянный короткий интервал QT. У 6 пациентов из 2 семей были проведены обширные инвазивные и метаинвазивные исследования, включая серийную ЭКГ покоя, цветную допплер-эхокардиографию, МРТ сердца, тесты с физической нагрузкой, динамическую ЭКГ Холтера и усредненную по сигналу ЭКГ. Четверо из них прошли электрофизиологическую оценку, включая программированную стимуляцию желудочков, и у всех были исключены структурные заболевания сердца. На базовой ЭКГ у всех пациентов наблюдались интервалы ОТ ≤280 мс. Внезапная смерть с короткими интервалами ОТ наблюдалась у обоих полов во всех поколениях, что указывает на аутосомно-доминантный способ наследования.
В начале 2004 года было установлено, что SQTS может быть вызван мутациями N588K в гене HEItG. В отличие от механизма мутаций, вызывающих LQT2, мутации N588K приводят к функциональному усилению тока Ikr, что вызывает увеличение реполярной фазы исходящего тока. Было установлено, что V307L в гене KCNQI также вызывает SQTS, что свидетельствует о генетической гетерогенности в патогенезе SQTS.
По мере изучения наследственных аритмий в структурно нормальных сердцах все чаще обнаруживается, что разные локусы одного и того же гена вызывают разные заболевания, и даже то, что разные мутации в одном и том же локусе могут вызывать два заболевания с совершенно противоположным патогенезом, что говорит о том, что точный механизм, с помощью которого мутации вызывают заболевания человека, сложен, и что предстоит пройти долгий путь для его глубокого изучения.