Метастазы в печени часто встречаются при колоректальном раке (КРР). В отличие от других опухолей, развивающих метастазы в печень, метастазы CRC в печень могут возникать на ранних стадиях заболевания и могут быть ограничены печенью, которая является единственным местом метастазирования у 20-35% пациентов [1]. Лечение метастазов печени CRC включает хирургию, химиотерапию, местные физические методы, биологические методы и методы китайской медицины и т.д. В этой статье рассматривается текущий статус лечения метастазов печени CRC.
1. хирургическое лечение метастазов CRC в печени
Первоначально считалось, что метастазы в печени являются результатом прогрессирующего гематологического распространения рака, поэтому как только появлялись метастазы в печени, будь то одновременные или гетерохронные, это означало неизлечимость и потерю шансов на лечение. Это нынешнее представление о терапии в настоящее время опровергнуто результатами многих РКИ [4]. В отличие от метастазов в печень при других опухолях, как сочетанных, так и гетерохронных, метастазы в печень при КРР часто являются единственным органом метастазирования, часто изолированным у 30-60% пациентов, а внепеченочные метастазы без метастазов в печень встречаются редко. Хирургическая резекция является методом выбора для радикального лечения метастазов CRC в печень. 5-летняя выживаемость после операции составляет 24%-40,5%, но частота резекции составляет всего 15%-25% [3, 5-9]. Пациенты с метастазами CRC в печень в основном не имеют первичного поражения и хорошего резерва функции печени, поэтому у них больше возможностей для резекции и результаты лучше, чем при первичном раке печени. Концепция сегмента печени произвела анатомическую революцию в резекции печени, позволяя не только выполнять резекцию поражений печени, которые ранее считались нерезектабельными, но и сохранять как можно больше нормальной печени. Новая точка зрения заключается в том, что показания к резекции печени во многом определяются целесообразностью хирургической резекции и будут расширяться по мере разработки и применения новых методик [10]. Существует множество специфических методов рассечения, и применение многофункционального диссектора Penn, аргонового ножа и ультразвукового ножа дает надежные результаты. Применение методов блокирования печеночного кровотока важно для снижения интраоперационной кровопотери и рецидива рака. Эти методы включают селективное блокирование печеночного кровотока, полное блокирование печеночного кровотока, гемипеченочное и полное блокирование печеночного кровотока [11]. По мере совершенствования хирургических методик и улучшения периоперационного ведения значительно снизилась операционная смертность и частота осложнений.
1.1 Выбор случая и хирургический подход Клинические показания к операции по поводу метастазов в печень обычно рассматриваются при условии, что пациент хорошо переносит операцию, первичный очаг ликвидирован и возможна радикальная резекция метастазов в печень. Абсолютными противопоказаниями к резекции печени при метастазах рака толстой кишки в печень являются: пациенты с сопутствующими внепеченочными метастазами или метастазами в печень, которые не могут быть полностью резецированы, включая метастазы в илеарные лимфатические узлы, сопутствующие внепеченочные опухоли и внутрипеченочные опухоли более четырех [12, 13]. Однако было высказано предположение, что количество внутрипеченочных метастазов более четырех не должно быть противопоказанием к операции, и во многих исследованиях сообщалось, что нет существенной разницы в выживаемости после хирургической резекции одиночных и множественных внутрипеченочных метастазов с полной резекцией [14-17], и что количество поражений не является противопоказанием к резекции метастазов печени при РПК. Кроме того, относительными противопоказаниями являются местные рецидивы, сопутствующие легочные метастазы или прямая инвазия в другие органы.
Хирургический подход к печеночным метастазам может быть основан на локализации, размере и количестве метастазов, с неравномерной клиновидной резекцией или резекцией сегментов или долей печени и т.д. В принципе, хирургический подход должен подчеркивать радикальность операции и отсутствие остатков рака на краю разреза. Что касается анатомической резекции (стандартная лобэктомия, сегментарная резекция) или неанатомической резекции (клиновидная резекция, эксцизия и т.д.), то однозначного заключения нет, при условии, что край резекции составляет более 1 см и сохраняется не менее 30% нормальной ткани печени, не нужно быть требовательным, если он прилегает к крупным кровеносным сосудам. Не следует неограниченно расширять объем резекции, так как это может увеличить заболеваемость и смертность от операции. Elias et al [18] сообщили, что 5-летняя выживаемость пациентов с хирургическими полями >1,0 см, ≤1,0 см и положительными полями составила 42%, 25% и близка к 0 соответственно, поэтому необходимо оставлять адекватные поля, насколько это возможно. Поэтому до тех пор, пока может быть получена резекция R0 и обеспечена адекватная остаточная функция печени, метастазэктомия печени может рассматриваться как единственно возможное средство достижения радикального излечения. Интраоперационная ультрасонография помогает обнаружить метастазы, не выявленные до операции, облегчает полную резекцию поражения, уменьшает количество промахов и помогает лучше понять взаимосвязь между метастазами и печеночным сосудистым руслом, делая процедуру более безопасной и оставляя адекватные поля.
Рецидив возможен у 55%-80% пациентов после резекции метастазов CRC в печень, причем 15%-40% из них являются изолированными рецидивами в печени. Исход, хирургическая безопасность и прогностические факторы повторной операции аналогичны таковым при первичной метастазэктомии печени. Прогноз при рецидиве без лечения плохой, медиана выживаемости составляет всего около 4 месяцев. yamamoto et al[19] сообщили, что у 90 повторно оперированных пациентов (75 из 2, 12 из 3 и 3 из 4) после второй метастазэктомии печени 3-летняя выживаемость составила 48%, а 5-летняя — 31%. 73% пациентов имели рецидив после операции, 40% из которых были рецидивами только печени; третья печень 5-летняя выживаемость после метастазэктомии составила 37,9%, без хирургических смертей и с частотой хирургических осложнений 15%. Прогноз был плохим у пациентов с четырьмя и более метастазами, внепеченочными метастазами, метастазами в лимфатических узлах и остаточной опухолью после операции. Imamura et al [20] сообщили, что у 22 пациентов с повторными операциями средний интервал между двумя операциями составил 16 месяцев, уровень хирургической смертности — 0, уровень осложнений — 18%, средний срок наблюдения — 25 месяцев, а выживаемость составила 73%, 59% и 22% через 2, 3 и 5 лет соответственно. 22%, выживаемость без рецидивов — 26%, 19% и 19%, а медиана выживаемости составила 44 месяца. У больных с рецидивом в печени 2-летняя выживаемость составляет 70%, а 5-летняя — 31%. Поэтому, если нет явных противопоказаний к операции, рецидивирующие очаги должны быть повторно эксцизированы, если это возможно. В случаях вовлечения печеночных вен или двусторонних портальных стволов возможна хирургическая резекция, но это должно быть противопоказанием к операции.
1.2 Сроки операции Некоторые исследователи [21] выступают за второй этап операции по удалению метастазов печени по следующим причинам: во-первых, хирургические разрезы отличаются друг от друга, и резекция первого этапа часто неудовлетворительна с точки зрения экспозиции; во-вторых, резекция кишечника и загрязнение брюшной полости могут вызвать абдоминальную и поддиафрагмальную инфекцию; в-третьих, гемодинамические изменения, вызванные сосудистой блокадой и портальной гипертензией, оказывают значительное влияние на функцию пищеварительной системы; кроме того, через 2-3 месяца метастатическое поражение печени может быть удалено. Кроме того, через 2-3 месяца биологические особенности метастатических поражений становятся более очевидными, и можно исключить внепеченочные метастазы, а также внутрипеченочные метастазы до проведения операции второго этапа, что позволяет достичь цели радикального лечения и избежать ненужной операции при множественных поражениях за короткий период времени. Большинство ученых считают, что если первичный рак и метастазы печени могут быть резецированы одновременно, мы должны стремиться к одновременной резекции, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку. Некоторые ученые[3] считают, что если метастазы печени обнаружены одновременно, то первичные и метастатические очаги следует резецировать вместе, если позволяет ситуация, но если общее состояние пациента неудовлетворительное и объем операции большой, то целесообразно поэтапное хирургическое вмешательство. Сложность заключается в том, чтобы решить, удалять ли метастазы вместе, если они не были обнаружены до операции, но были обнаружены интраоперационно при хирургическом лечении первичных очагов. В другом исследовании Robert и Capussotti [22, 23] сообщается, что не было существенной разницы в выживаемости в 1, 3 и 5 лет между одновременными и несимультанными хирургическими резекциями, а также не было увеличения количества осложнений, но требуется больше информации.
Некоторые множественные метастазы CRC в печени не подходят для первичной резекции, так как после резекции остается недостаточно нормальной ткани печени для поддержания нормальной функции печени, и основные метастазы печени могут быть удалены при первой операции, если это возможно, а оставшиеся метастазы могут быть резецированы после периода восстановления ткани печени и компенсации + химиотерапия, что может дать некоторым пациентам шанс на долгосрочное выживание. пациентам с множественными метастазами печени, которые не подходили для полной резекции (12 из которых получали системную химиотерапию, включая схему химиотерапии 5-FU + CF + оксалиплатин, до первой операции), была проведена химиотерапия через 3 недели после первой частичной резекции метастазов печени для контроля остаточного роста опухоли. Сроки проведения второй метастазэктомии зависят от степени восстановления печени и ее функции, контроля химиотерапии остаточной опухоли и вероятности выполнения лечебной резекции при второй операции. Медиана интервала между двумя операциями составила 4 месяца (2-14 месяцев). Три случая не подходили для повторной резекции печени из-за прогрессирования заболевания, и 13 пациентам была проведена метастазэктомия на втором этапе. Периоперационная смертность составила 0, а 3-летняя выживаемость после операции на втором этапе — 35%, причем четверо из них прожили без заболевания 7, 22, 36 и 54 месяца соответственно на момент окончательного наблюдения.
1.3 Факторы, влияющие на прогноз Существует множество факторов, влияющих на исход лечения после операции по поводу метастазов в печень CRC, и существует много противоречий. К ним относятся сосуществование первичных и метастатических очагов, размер и количество метастазов в печени, стадия Dukes первичных очагов, первичные очаги с множественными метастазами в лимфатических узлах, интервал между обнаружением метастазов в печени и первичной резекцией, наличие повторных метастазов в печени или внепеченочных метастазов, расстояние края разреза от опухоли/позитивный край разреза, показатели CEA крови, способ хирургической резекции и объем периоперационного переливания крови [25-27]. В прошлом считалось важным фактором плохого прогноза, когда имелось более трех или четырех метастазов в печени, которые не поддавались хирургическому лечению, но сейчас в большинстве исследований доказано, что этот фактор не является фактором плохого прогноза, и ситуация с резекцией печени стала более важным прогностическим фактором. Идеальный край — 1 см или более от метастаза, но часто этого технически трудно достичь. Nakamura et al [28] проанализировали прогностические факторы у 79 пациентов, перенесших операцию по поводу метастазов CRC в печень, и обнаружили, что 5-летняя и 10-летняя выживаемость составила 37% и 21% для пациентов с полями 0,1-0,9 см от опухоли, соответственно, по сравнению с 43% и 28% для пациентов с полями >1 см от опухоли. Cady et al [29] сообщили, что частота послеоперационных рецидивов была в два раза выше у пациентов в пределах 1 см от опухоли, чем у тех, кто находился на расстоянии более 1 см.
Наличие метастазов в илеарных лимфатических узлах обычно считается важным прогностическим фактором и абсолютным противопоказанием к операции. Поэтому пациенты с метастазами в илеарные лимфатические узлы не подходят для печеночной метастазэктомии.
Другие факторы риска, влияющие на прогноз, включают: (1) наличие значительных симптомов прогрессирующей опухоли; (2) повышенный предоперационный уровень CEA; (3) наличие периферических сателлитных метастазов (множественные небольшие метастазы на 2 см вокруг первичных метастазов); и (4) наличие метастазов в печени менее чем через 12 месяцев после резекции первичного очага [31]. В большинстве исследований метастазов в печень CRC эти прогностические факторы были в основном согласованы, и на основе этих факторов были разработаны различные системы градации для классификации пациентов с метастазами в печень на пациентов с высоким и низким риском, 5-летняя послеоперационная выживаемость которых составляет около 14% и 40% соответственно, и эти системы градации обеспечивают определенную справочную ценность для отбора хирургических случаев метастазов в печень при раке кишечника и дизайна клинических испытаний [32].
2. Химиотерапия при метастазах CRC в печень
2.1 Неоадъювантная химиотерапия и операция Хирургическое вмешательство является радикальным методом лечения метастазов CRC в печень, однако частота резекции составляет всего 15-25% [3, 5-9]. С появлением новых схем химиотерапии эффективность химиотерапии продолжает расти. Как обсуждалось ранее, предоперационная неоадъювантная химиотерапия может сделать некоторые ранее нерезектабельные метастазы печени операбельными, уменьшить размер ранее резектабельных поражений для обеспечения адекватных краев, уменьшить паренхимальную резекцию и максимально сохранить функцию печени, а также потенциально устранить микроскопические метастазы в печени и обеспечить лучший вариант послеоперационной химиотерапии в качестве предоперационного лекарственного скрининга. У пациентов с неоперабельными метастазами CRC в печень оценка резектабельности операции после неоадъювантной химиотерапии в основном является результатом ретроспективных исследований, а крупных проспективных исследований не хватает. 5-летняя выживаемость после операции составила 34,0%. Хотя до сих пор не хватает проспективных клинических исследований, широко признано, что метастазэктомия печени после химиотерапии у пациентов с метастазами CRC в печени дает шанс на излечение, и врачи должны тщательно оценивать эффективность лечения метастазов во время химиотерапии и постоянно оценивать резектабельность операции.
Схемы химиотерапии метастазов CRC в печень развиваются по мере появления новых и более эффективных химиотерапевтических препаратов, таких как OXA, CPT-11, эпирубицин и иринотекан. В последние 30 лет схема химиотерапии 5-FU±CF была единственным вариантом лечения CRC и метастатического CRC, но ее эффективность составляла всего около 20%; результаты нескольких клинических исследований III фазы показали, что OXA в сочетании с 5-FU/CF и CTP-11 в сочетании с 5-FU/CF были значительно эффективнее, чем только 5-FU/CF при метастазах в печень от рака кишечника (56% против 25%) [21 ]. Использование этих новых химиотерапевтических схем позволило большему числу пациентов с метастазами в печень получить шанс на повторное хирургическое излечение с помощью неоадъювантной химиотерапии. tournigand et al [33] сравнили 220 пациентов с метастазами в печень при раке кишечника, получавших последовательно FOLFOX и FOLFIRI соответственно, и не обнаружили существенной разницы между FOLFOX и FOLFIRI в качестве неоадъювантных химиотерапевтических схем. Исследование Goldberg et al [34], с другой стороны, подтвердило, что схема FOLFOX была более эффективной, чем схема IFL при неоадъювантной химиотерапии (45% против 31%).
Несмотря на высокую эффективность химиотерапевтических препаратов первой линии при метастазах в печень CRC, прогноз при неэффективности химиотерапии и получении химиотерапии второй линии плохой: медиана выживаемости составляет 8-12 месяцев, а эффективность — менее 20%, и пациенты вряд ли будут подвергнуты хирургической резекции, если им придется получать схемы второй линии. Поэтому в настоящее время считается, что при использовании режимов химиотерапии у пациентов с неэффективными режимами химиотерапии первой линии достижение операбельности при использовании режимов второй линии уже не рассматривается. Появление в последние годы биотерапевтических препаратов, таких как бевацизумаб (Bev-acizumab) и цетуксимаб, также позволило добиться значительных результатов в паллиативной химиотерапии метастазов в печень CRC, однако в Китае еще не сообщалось об их применении в предоперационной неоадъювантной химиотерапии метастазов в печень рака кишечника, поэтому необходимы дальнейшие исследования.
2.2 Интраоперационная химиотерапия В настоящее время интраоперационная химиотерапия высоко ценится хирургами [35-36] по трем причинам: (1) CRC наиболее подвержен метастазированию в печень, абдоминальной имплантации и анастомотическому рецидиву, которые связаны с интраоперационным микроскопическим распространением, и послеоперационное метастазирование и рецидив могут быть предотвращены или уменьшены, если противораковые препараты могут быть применены во время операции для уничтожения микроскопических поражений или отсева раковых клеток; (2) интраоперационная химиотерапия не задерживает хирургический график и не влияет на послеоперационное восстановление; (3) интраоперационная (3) Интраоперационная химиотерапия занимает меньше времени, а используемые в настоящее время методы имеют мало побочных эффектов. По этой причине многие хирурги с удовольствием назначают адъювантную химиотерапию интраоперационно. Основными методами являются: кишечная химиотерапия, внутрибрюшинная химиотерапия и портальная химиотерапия.
2.3 Адъювантная химиотерапия после операции Изучение микрометастазов CRC дало теоретическую основу для проведения химиотерапии после операции. Под микрометастазами обычно понимаются небольшие очаги опухолевых клеток в лимфатической системе, системе кровообращения, костном мозге, печени, легких и других тканях и органах при развитии негематологических злокачественных опухолей, которые часто не имеют клинических проявлений и трудно обнаруживаются обычными методами обследования, такими как КТ, МРТ, монорадиография и общее патологическое исследование. В последние годы было обнаружено, что ранние CRC могут иметь отдаленные метастазы, а распространение раковых клеток во время операции можно непосредственно наблюдать с помощью микроскопической телевизионной системы in vivo. 37-38]. Поэтому у пациентов с метастазами в печень при РПК стадии D по Дьюку следует проводить хирургическую резекцию, чтобы максимально снизить опухолевую нагрузку, а региональная и системная химиотерапия может уничтожить системные микрометастазы и продлить выживаемость.
Разработанный в последние годы подход физиологической циклической химиотерапии метастазов CRC в печень является более фармакокинетическим, менее токсичным и более эффективным, чем обычная непрерывная химиотерапия, и является перспективным видом химиотерапии [39-40]. В последнее время OXA используется в комбинации с 5-ФУ и МВ в обычных схемах дозирования для повышения эффективности лечения. На основании результатов клинических исследований OXA в препаратах платины, где эффективная доза и токсичность варьировали в зависимости от времени суток введения, был разработан режим дозирования с поправкой на время (OXA 25 мг/(м2?д) вводится с 10:00 утра до 10:00 вечера с пиком в 16:00, CF 300 мг/(м2?д) с 5-ФУ 600 мг/(м2?д) вводится с 10:00 вечера до 10:00 дня). :00 утра, пик в 4:00 утра в течение 5 дней в 21-дневных циклах), что позволило снизить нейротоксичность платины и одновременно увеличить дозы 5-ФУ с меньшей токсичностью слизистой, что еще больше повысило эффективность и переносимость препарата пациентами, при этом количество тяжелых желудочно-кишечных реакций снизилось с 89% до 18%, токсичность слизистой снизилась в 5 раз, периферическая сенсорная нейропатия уменьшилась вдвое, а эффективность увеличилась с 29 процентов до 51 процента [41].
2.4 Трансартериальные вмешательства (ТАИТ): инфузионная химиотерапия печеночной артерии (ХАИ), эмболизация печеночной артерии (ЭПА) За последние два десятилетия ТАИТ быстро развивалась и стала новой отраслью медицины. С развитием технологий и появлением новых материалов селективная артериальная канюляция теперь может достигать практически любого участка с относительно более высокой эффективностью и снижением токсических побочных эффектов. Это основной метод местного лечения опухолей печени, не поддающихся хирургической резекции, и признанный предпочтительным методом нехирургического лечения метастазов в печень CRC. Он может значительно улучшить показатели послеоперационной выживаемости и уменьшить рецидив метастазов CRC в печени.
Метастатический рак печени снабжается кровью из печеночной артерии [42-44], а нормальная ткань печени в основном снабжается кровью из воротной вены. Более высокие концентрации лекарств и меньшая системная токсичность достигаются локально в печени после транспеченочной артериальной перекачки. Суперселективная канюляция через печеночную артерию и прямая инфузия высоких доз химиотерапевтических препаратов в печеночные долевые (сегментарные) артерии, где расположена опухоль, может уменьшить вероятность связывания препарата с белками плазмы крови, что значительно повышает эффективность.
Клиническая эффективность химиоэмболизации печеночной артерии более высока, чем клиническая эффективность только инфузионной химиотерапии печеночной артерии. При терапии HAI локальная концентрация препарата в ткани печени может достигать 100-400 раз выше системной концентрации, а концентрация препарата в области опухоли в 5-20 раз выше, чем в нормальной ткани печени [45], а химиотерапевтические препараты, введенные через артерию, могут также повторно попасть в кровообращение организма и оказать влияние на клинические или субклинические метастазы по всему организму. В то же время он может поступать обратно в опухолевый очаг через венозный возврат, играя вторичную роль в химиотерапии [46], и может снижать системное токсическое действие химиотерапевтических препаратов, что делает его методом выбора для пациентов с метастазами в печень от CRC, которые не могут быть хирургически резецированы. Наиболее часто используемые эмболические агенты включают йодированное масло, желатиновую губку, коллаген, крахмал, полиэтиленовые частицы или кольца из пружинной стали. Обычно используются такие химиотерапевтические препараты, как 5-ФУ, MMC, EPI/THP и DDP/OXA. Недавно сообщалось [47], что непрерывная артериальная перфузия с использованием режимов, содержащих OXA, является безопасной и эффективной в лечении метастатической гепатоцеллюлярной карциномы. Йодированное масло, используемое для эмболизации, попадает в сосуды опухоли с током крови и накапливается в опухолевой ткани в течение длительного времени, полностью эмболизируя сосуды и вызывая ишемический некроз опухолевой ткани; в то же время йодированное масло является хорошим носителем для загрузки лекарства в область опухоли, позволяя высоким концентрациям химиотерапевтических препаратов действовать на раковые клетки устойчивым образом, тем самым достигая лучшего терапевтического эффекта.
Онкологическая больница Китайской академии медицинских наук, Шанхайская больница Чжуншань и Нанкинская больница 81 PLA, с целью дальнейшего улучшения локальной продолжительности действия противоопухолевых препаратов при опухолях печени, совместно провели клиническое исследование магнитно-адсорбированного адриамицина (MTC-DOX) для лечения первичного рака печени, не поддающегося хирургической резекции [48]. Когда адриамицин добавляется к магнитным частицам, адриамицин адсорбируется на углероде в магнитных частицах, а железо в частицах является магнитным и может иммобилизовать адсорбированный адриамицин в определенных местах опухоли под действием внешнего высокого магнитного поля. Когда MTC-DOX удерживается в области опухоли, адриамицин, адсорбированный на магнитных частицах, проходит через стенку сосуда в ткань опухоли и высвобождается из магнитных частиц для воздействия на опухолевые клетки, тем самым обеспечивая более эффективное лечение пациентов с метастазами CRC в печень. Результаты клинического исследования показали, что лечение хорошо переносилось пациентами, без явных токсических побочных эффектов, и у большинства пациентов адриамицин не обнаруживался в сыворотке крови. Недавняя клиническая эффективность была поразительной, и 13 пациентов прошли лечение в Онкологической больнице Академии медицинских наук, при этом недавняя эффективность составила 46,2% (включая патологическую CR 23,1% и PR 23,1%).
2.5 Инфузионная химиотерапия через портальную вену (PVI) Недавние исследования [49-51] показали, что крошечные метастазы (<0,05 мм в диаметре) и края опухоли в печени в основном снабжаются кровью через портальную вену; в то же время рост опухолей печени может вызвать окклюзию артерий, которая более эффективна при введении препаратов через портальную вену, а кровоснабжение портальной вены значительно увеличивается после эмболизации печеночной артерии [52]; это дает основание для проведения лечения через PVI после радикальной операции КРК с целью профилактики и раннего лечения. Лечение метастазов CRC в печени после радикальной операции CRC обеспечивает теоретическую основу. Wei Xiaogang [53] продемонстрировал, что лечение PVI после одновременной резекции метастазов печени при раке толстой кишки может значительно повысить эффективность и продлить выживаемость в группе случаев. 3. биологическое лечение метастазов CRC в печени 3.1 Иммунотерапия Иммунотерапия применяется в основном при прогрессирующем раке, когда другие методы лечения оказались безуспешными. Левамизол является неспецифическим иммуномодулятором и часто используется в комбинации с 5-ФУ. В клиническом испытании I-II фазы предоперационного применения интерлейкина-2 в сочетании с химиотерапией у пациентов с метастазами в печень от CRC наблюдалось снижение послеоперационного иммунитета в контрольной группе [54]. Результаты клинических испытаний моноклонального антитела 17-1A у пациентов с CRCDukes стадии С и метастазами CRC в печень свидетельствуют об эффективности в улучшении послеоперационной выживаемости [55]. 3.2 Генная терапия Существует четыре основных типа генных исследований при колоректальных метастазах в печень: (1) генная терапия самоубийства CD, на которую приходится около 1/5 онкогенной терапии; (2) иммуногенная терапия, опосредованная цитокинами, такими как интерлейкин-2 или ген HLA-B7 основного комплекса гистосовместимости 1; (3) терапия гена-супрессора опухоли р53 с заменой гена дикого типа; (4) лизис мутаций р53. Вирусные гены, такие как Onyx-015, аденовирус d9122-947 и мутантный вирус простого герпеса, в настоящее время являются актуальными темами в генной терапии. Пять генных терапий CRC в настоящее время одобрены для клинических испытаний в США. 3.3 Молекулярно-направленная терапия опухолей (MTT) Хотя цитотоксические противораковые препараты обладают значительной эффективностью, их токсические побочные эффекты и лекарственная устойчивость часто влияют на их применение. В последние годы, благодаря быстрому прогрессу в молекулярной биологии, было признано, что некоторые "мертвые точки" в развитии рака могут быть мишенью для раковых клеток, и был разработан ряд новых молекулярно-направленных методов лечения опухолей, которые достигли обнадеживающих результатов в лечении некоторых опухолей. Это привело к разработке ряда новых молекулярно-направленных методов лечения опухолей, которые показали обнадеживающие результаты при лечении некоторых опухолей. Так называемый МТТ - это новый биологический метод лечения, который направлен на ключевые аспекты развития опухоли, блокируя или обращая вспять ее злокачественное биологическое поведение на молекулярном уровне, тем самым подавляя опухолевые клетки или даже вызывая их полный регресс. В настоящее время существует два основных типа молекулярно-направленных препаратов, используемых в клиническом лечении CRC: моноклональные антитела EGFR (Цетуксимаб, Пнитумумаб) и бевацизумаб. Безопасность и эффективность моноклональных антител EGFR в лечении метастатического CRC, устойчивого к химиотерапии, была продемонстрирована во многих клинических исследованиях. исследование BOND[56] является одним из наиболее важных клинических исследований, которое показало значительное продление OS у пациентов, получавших комбинацию цетуксимаба и позднего цетуксимаба. результаты исследования BOND-2[57] показали, что Цетуксимаб в комбинации с бевацизумабом также был эффективен и хорошо переносился. Также было показано[58], что цетуксимаб не только преодолевает устойчивость к иринотекану, но и оказывает обратное действие на устойчивость к OXA, однако окончательный вывод должен быть подтвержден клиническими исследованиями III фазы. Клиническое исследование III фазы по пнитумумабу [59] показало, что группа монотерапии пнитумумабом была значительно лучше группы поддерживающего лечения, в то время как 75% пациентов в группе поддерживающего лечения перешли на пнитумумаб после прогрессирования заболевания, что не привело к разнице в общей выживаемости. На основании результатов многочисленных клинических исследований цетуксимаб одобрен для лечения EGFR-положительного, устойчивого к иринотекану метастатического CRC в качестве единственного агента или в комбинации с иринотеканом, а пнитумумаб одобрен для лечения EGFR-положительного, устойчивого к 5-Fu, иринотекану и OXA метастатического CRC в качестве единственного агента, хотя оптимальное время применения моноклональных антител EGFR не определено. 4. местные физические методы лечения метастазов CRC в печени 4.1 Криотерапия Криотерапия является одним из методов местного лечения вторичной гепатоцеллюлярной карциномы CRC. Основные особенности криотерапии при метастазах CRC в печень: (1) образование кристаллов льда внутри и снаружи клеток, метаплазия и сморщивание клеток, токсическая концентрация электролитов и изменение рН, денатурация компонентов липопротеинов клеточной мембраны, застой кровотока и микротромбоз, которых достаточно, чтобы привести к необратимому некрозу раковых клеток печени; (2) предоперационная локализация с помощью УЗИ и проведение Связь между раком и крупными кровеносными сосудами может быть четко определена, поэтому нелегко нанести случайное повреждение; (3) После криотерапии регулярно проводится АФП крови и УЗИ/ или КТ, и те, у кого есть рецидив метастазов печени, могут быть снова пролечены криотерапией в зависимости от ситуации, а те, кто нуждается в резекции, могут быть прооперированы легко и удобно, потому что рак становится меньше и вокруг рака образуется зона распространения фиброзной ткани; (4) (4) После криотерапии может быть проведена операция для снижения частоты рецидивов; (5) Коагуляция и некроз раковых тканей после криотерапии могут побудить организм вырабатывать соответствующие антитела. Криотерапия применяется для лечения рака печени уже много лет. Первоначальным методом было воздействие жидким азотом непосредственно на место опухоли или участок печени. Из-за плохой управляемости и осложнений этого метода в последние годы он используется все реже. Более современные криохирургические устройства помещают жидкий азот в закрытую систему трубок и позволяют интраоперационно или даже экстракорпорально замораживать неоперабельные метастазы печени с помощью одного или нескольких очень маленьких криозондов (диаметром 3,2 мм). Поскольку эти щупы изолированы, за исключением передней части, они более безопасны в использовании. 4.2 Радиочастотная абляция Использование радиочастотной абляции для лечения опухолей печени началось в 1995 году. Он был впервые применен Росси в Италии и является одним из новейших методов лечения опухолей печени, доступных на сегодняшний день. Принцип действия заключается в генерировании тепловой энергии для разрушения опухолевых клеток. При нагревании опухолевых клеток до 45-50°C происходит денатурация клеточных белков и растворение липидного бислоя клеточной мембраны, что приводит к разрушению клеточной мембраны и, соответственно, к изменению структуры клетки. Механизм повреждения опухолевых клеток под воздействием высокой температуры может также включать: высокая температура влияет на биологические свойства и функции биопленки опухолевых клеток, высокая температура повышает активность лизосом в опухолевых клетках и разрушает многие клеточные органеллы. Убивая местные опухолевые клетки, он также может вызвать коагуляцию сосудистой ткани вокруг опухоли, что помогает перекрыть кровоснабжение раковых клеток и предотвратить метастазирование опухоли. Тепловой эффект радиочастоты может повысить иммунитет организма, а поглощение некротического материала в качестве эндогенного термогенного агента может стимулировать противоопухолевую иммунную функцию организма, что в свою очередь может повысить иммунный потенциал организма. В нем используются электроды малого диаметра, его можно проводить чрескожным или лапароскопическим способом, он портативен и недорог, что облегчает его продвижение. Это безопасный и надежный метод лечения локализованных метастазов в печени, а его эффективность хорошо доказана при метастазах в печени диаметром <3,0 см. Его недостатком является то, что диапазон абляции невелик и обычно может использоваться только для поражений диаметром менее 5 см [60-61]. Она показана в основном пациентам с небольшими опухолями в печени, которые не подходят для общей анестезии, или пациентам с ограниченным рецидивом после большой гепатэктомии. В последнее время появилось еще много комбинированных радиочастотных методов лечения, позволяющих улучшить результаты: комбинированная химиотерапия гепатоцеллюлярной карциномы с использованием транспеченочной артерии и/или воротной вены, комбинированная внутривенная системная химиотерапия, комбинированная инъекционная терапия безводным спиртом и комбинированные местные термические химиотерапевтические препараты. Радиочастотная абляция признана в клинической практике в стране и за рубежом как безопасный и эффективный новый метод лечения опухолей печени. С дальнейшим исследованием комбинированного применения технологии радиочастотной абляции и других методов лечения, совершенствованием радиочастотного оборудования и накоплением опыта лечения, комбинированное лечение радиочастотной абляции будет играть все большую роль в лечении метастазов печени, что значительно улучшит качество жизни и продлит выживаемость пациентов CRC с метастазами печени. 5. лечение китайской травяной медициной Хотя постоянное совершенствование хирургических и интервенционных методов позволило продлить выживаемость пациентов с метастазами в печень CRC, из-за нечувствительности метастазов в печень к радиотерапии, эффект лечения остается неудовлетворительным для большинства пациентов с диффузными метастазами в печень или плохой функцией печени. Поэтому комбинированное лечение китайской и западной медицины демонстрирует свои уникальные преимущества. Что касается лечения, ТКМ предложила ряд правил и методов лечения на основе диагностики и лечения, включая помощь в рассеивании, активизацию кровообращения и снятие усталости, очищение от жара и детоксикацию, размягчение и рассеивание узлов и т.д. Она также сочетается с различными видами терапии, такими как иглоукалывание и моксибустион, а также с препаратами местного действия, которые принесли пользу многим пациентам с CRC. В сочетании с химиотерапией или радиотерапией китайская медицина может повысить чувствительность радиотерапии и уменьшить токсические побочные эффекты радиотерапии, повысить аппетит, устранить усталость, уменьшить желудочно-кишечные реакции, уменьшить величину снижения общего WCB, вызванного химиотерапией, и уменьшить эффект содержания CEA, что может улучшить физическое состояние пациентов, проходящих химиотерапию, и подготовить их к следующей химиотерапии. Его иммуномодуляция, подавление рака, борьба с рецидивами и метастазами, а также продление выживаемости лучше, чем только радиотерапия. Это улучшает терапевтический эффект радиотерапии, снижает частоту рецидивов и метастазов CRC и улучшает качество жизни пациентов. Недавние экспериментальные исследования [62-66] подтвердили, что сочетание традиционной китайской медицины с хирургией, радиотерапией и химиотерапией повышает непосредственную и долгосрочную эффективность лечения опухолей, а также значительно улучшает антиметастатическое рецидивирование и продлевает выживаемость CRC после операции. Однако следует также отметить, что, судя по имеющимся данным, ТКМ не удалось в полной мере сыграть свою роль в предотвращении рецидивов и метастазирования после хирургического лечения КРК. Судя по текущей ситуации с лечением в Китае, значительная часть послеоперационных пациентов с КРР по-прежнему лечится в основном радиотерапией и длительным обзором после радиотерапии, без привлечения ТКМ в этот период. Эффективность китайской медицины в предотвращении рецидивов/метастазов не нашла полного отражения. В настоящее время этиология CRC еще точно не изучена в международном и отечественном контексте, и в настоящее время основным методом лечения по-прежнему остается хирургическое вмешательство, а также применяются химиотерапия, радиотерапия и биотерапия. Исходя из этого, направление будущих усилий по-прежнему заключается в том, чтобы объединить преимущества ТКМ с ее собственными преимуществами, чтобы сыграть должную роль в профилактике и лечении CRC и метастазов CRC в печени, чтобы обеспечить защиту жизни и здоровья большинства пациентов. 6. Резюме Потенциально резектабельные поражения у пациентов с метастазами CRC в печень должны оцениваться опытными хирургами с точки зрения комплексного лечения, поскольку хирургическая резекция является единственным лечебным подходом, и это привело к изменению концепции лечения метастазов CRC в печень. Пациенты, которые не подходят для хирургической резекции, но не имеют внепеченочных метастазов, могут лечиться с помощью фокальных методов лечения, таких как РЧА, криотерапия, лазер, микроволновая печь и китайская медицина. HAC/HACE и перфузия с блокадой печеночного потока предпочтительнее системной химиотерапии у пациентов с обширными метастазами в печень. Эмболизация портальной вены может быть использована в качестве адъювантного предоперационного лечения при крупных метастазах в одной доле. При наличии обширных внепеченочных метастазов следует использовать системную химиотерапию + молекулярную таргетную биологию. Использование нескольких таргетных препаратов, включая моноклональные антитела EGFR, наряду с новыми химиотерапевтическими препаратами, такими как OXA и иринотекан, приводит к тому, что медиана выживаемости пациентов с метастатическим CRC приближается к 30 месяцам. Однако следует отметить, что доступность новых лекарств не только увеличила варианты лечения, но и усложнила его, и перед клиницистами встает новая задача - рационализировать использование лекарств в соответствии с доказательной медициной. Иммунотерапия может быть использована для повышения эффективности других методов лечения. В заключение следует отметить, что появляются новые подходы с поразительной эффективностью, а рациональный выбор и комплексное применение многих подходов дает новую надежду пациентам с метастазами CRC в печень.