Общие сведения Рак поджелудочной железы является наиболее агрессивной злокачественной опухолью пищеварительной системы, в которой преобладает протоковая аденокарцинома. Хотя заболеваемость раком поджелудочной железы низка по сравнению с другими опухолями, крайне низкая 5-летняя выживаемость (<5%) делает рак поджелудочной железы четвертой ведущей причиной смертности от рака. Морфологическая диагностика долгое время была золотым стандартом диагностики рака поджелудочной железы, но из-за высокой гетерогенности опухолей на молекулярном уровне традиционная патологическая морфологическая диагностика постепенно перестала отвечать потребностям развития исследований рака поджелудочной железы с развитием молекулярных методов диагностики в Китае и за рубежом. Поэтому разработка молекулярного типирования рака поджелудочной железы на основе оригинального патологоанатомического гистологического диагноза имеет большое значение для диагностики, прогноза и лечения рака поджелудочной железы. Молекулярное стадирование опухолей было впервые предложено Национальным институтом рака в 1999 году как способ перехода классификации опухолей от морфологической к молекулярной системе классификации с помощью комплексных методов молекулярного анализа. С внедрением этой идеи стали широко проводиться исследования молекулярного типирования с различиями в экспрессии на молекулярных уровнях ДНК, РНК и белков в различных опухолях. В последние годы, благодаря постоянному совершенствованию исследований генетики рака поджелудочной железы и технологии высокопроизводительного секвенирования, изучение молекулярного типирования рака поджелудочной железы также постоянно развивается; большое количество комплексных исследований по секвенированию генома рака поджелудочной железы и отчеты о генетических аномалиях рака поджелудочной железы были опубликованы в авторитетных научных журналах за рубежом. Наиболее показательным является тот факт, что в 2008 году американский журнал Science сообщил, что профессор Джонс и его команда обнаружили экзоны в 24 случаях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы с помощью амплификации полимеразной цепной реакции и секвенирования по Сэнгеру, а также провели секвенирование экзонов еще в 90 случаях рака поджелудочной железы. Секвенирование экзонов было подтверждено на 90 дополнительных образцах рака поджелудочной железы. Исследование показало, что в каждом образце рака поджелудочной железы происходило в среднем 48 несущественных мутаций, и что эти мутации были вовлечены в 12 основных сигнальных путей. Среди этих мутаций были те, которые стали известны как четыре "драйвера" рака поджелудочной железы: онкоген KRAS, онкоген TP53, CDKN2A /p16 и SMAD4. Частота мутаций KRAS при раке поджелудочной железы составляет >95%, CDKN2A/p16 и SMAD4 — >90%, TP53 — 50%-75%, SMAD4 — 55%, поэтому они также известны как четыре «высокочастотных драйверных гена». Кроме того, семь других низкочастотных драйверных генов: SMARC4A, CDH1, EPHA3, FBXW7, EGFR, IDH1 и NF1 также участвуют в формировании генетической «топографии» рака поджелудочной железы. Эта «топография» имеет большое значение для диагностики, прогноза и индивидуального лечения рака поджелудочной железы. Клинические последствия В настоящее время считается, что мутации KRAS являются самым ранним свидетельством генетических изменений при раке поджелудочной железы; что делеция SMAD4/DPC4 сильно связана с прогнозом после хирургической резекции; что пациенты с делецией DPC4 имеют худший прогноз и что иммунолабилизация белка DPC4 может помочь в диагностике метастазов рака поджелудочной железы (например, яичников), происходящих из поджелудочной железы, а не первичного рака яичника. Кроме того, в отличие от мутаций SMAD4/DPC4, мутации в TP53 или CDKN2A /p16 сами по себе не прогнозируют выживаемость у пациентов с раком поджелудочной железы, но имеют такое же значение, как KRAS, в развитии рака поджелудочной железы. Кроме того, эволюционное развитие от предраковых поражений поджелудочной железы до рака поджелудочной железы может быть косвенно отражено в зависимости от мутации каждого гена: панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (PanIN), важное предраковое поражение поджелудочной железы, классифицируется на 3 степени (PanIN-1 — PanIN-3). частота мутаций KRAS в PanIN-1 составляет около 45%. Генетические изменения косвенно отражают агрессивность и прогрессирование рака поджелудочной железы, поэтому рак поджелудочной железы рассматривается как результат накопления генетических повреждений. Это подтверждается исследованием семей носителей рака поджелудочной железы, которое показало, что накопление мутаций KRAS, CDKN2A/ p16, GNAS, TP53 и SMAD4 приводит к увеличению неинвазивных предраковых образований и прогрессированию рака поджелудочной железы. В то же время, крупнейший отчет о вскрытии больных раком поджелудочной железы (76 случаев) подтвердил обширное метастазирование примерно у 70% пациентов, а неактивные мутации в гене SMAD4 присутствовали у 70% этих больных раком поджелудочной железы, что позволяет предположить, что потенциальные изменения в SMAD4 тесно связаны с прогрессированием и метастазированием рака поджелудочной железы. Поэтому выявление мутаций в раке поджелудочной железы, которые играют различные роли в прогрессировании рака поджелудочной железы и связаны со стадией прогрессирования, предоставляет потенциальные терапевтические мишени для индивидуализации рака поджелудочной железы: например, пациенты с подтвержденными мутациями BRCA2 или PALB2 в раке поджелудочной железы могут преимущественно получать ингибиторы PARP или агенты сшивания ДНК для контроля своего заболевания. В заключение следует отметить, что углубленный геномный, протеомный и метаболомный анализ рака поджелудочной железы, построение полной модели молекулярного типирования рака поджелудочной железы, а также детальное патогистологическое исследование дают важную основу для изучения гетерогенности, стадирования и прогноза рака поджелудочной железы, а также для индивидуализированного лечения. Для разных отдельных опухолей или разных стадий одной и той же опухоли будут применяться различные терапевтические стратегии, чтобы рационализировать эффективность и снизить неэффективность лечения, в конечном счете, для достижения цели продления выживаемости пациентов и улучшения качества их жизни.