[Аннотация] Дефект лютеиновой оболочки является относительно распространенной проблемой в клинической работе в акушерстве и гинекологии, и считается, что он связан с бесплодием, ранним выкидышем, коротким циклом, предменструальным кровотечением, аномальной функцией щитовидной железы, гиперпролактинемией и терапией по стимулированию овуляции с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Учитывая, что диагностика лютеиновых дефектов до сих пор не имеет надежных средств, лечение лютеиновой поддержки в основном эмпирическое, основанное на теории и клинической практике лютогенеза. В этой статье мы обсудим клинические вопросы, связанные с лютеиновыми дефектами и лютеиновой поддержкой. Лютеиновые дефекты, также известные как дефект лютеиновой фазы (ДЛФ), являются распространенной клинической проблемой. Клинические наблюдения и исследования на животных в 1960-х годах показали, что дефекты лютеиновой фазы могут привести к укороченной лютеиновой фазе, низкому уровню прогестерона или лютеиновому кровотечению, что может вызвать трудности с имплантацией эмбриона и повлиять на беременность, выкидыш или даже бесплодие. [qw1] Однако после более чем 20 лет клинических исследований и практики все еще существует много противоречий относительно дефектов лютеиновой фазы и лечения лютеиновых дефектов [1], в этой статье мы обсудим клинические вопросы, связанные с лютеиновыми дефектами и лютеиновой поддержкой, начиная с определения, диагностики и заканчивая лечением. I. Определение лютеинового дефекта Лютеиновый дефект был описан Jones GE еще в 1949 году, а его важность для сохранения беременности на ранних сроках была уточнена особенно после того, как Csapo AI сообщил в 1971 году, что пациентки с хирургическим удалением лютеинового тела не смогут сохранить беременность. В большинстве литературных источников дефект лютеиновой фазы рассматривается как явление, при котором выработка прогестерона пациенткой в лютеиновую фазу снижена и недостаточна для поддержания секреторной функции эндометрия, что влияет на имплантацию и рост эмбриона. [O2] Недостаточная секреция прогестерона в лютеиновой фазе может быть связана с аномальной секрецией ГнРГ гипоталамусом у пациенток. На самом деле, лютеиновый корпус выделяет не только прогестерон, но и эстроген, а эстроген также считается важным для поддержания ранней беременности; поэтому лютеиновую недостаточность следует рассматривать в дополнение к недостаточной секреции прогестерона и недостаточной секреции эстрогена. Более того, даже если уровень прогестерона в периферической крови нормальный, а в самом эндометрии имеются аномальные рецепторы эстрогена и прогестерона, что приводит к неадекватной функции секреторной фазы эндометрия, некоторые авторы считают это дефектом лютеиновой секреции на уровне рецепторов. Некоторые авторы также связывают отсутствие прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF, Progesterone Induced Blocking Factor) на поверхности эндометриальных лимфоцитов и даже аномалии соответствующих цитокинов с локализованными дефектами функции лютеиновой фазы в эндометрии. Диагностика лютеиновых дефектов Несмотря на то, что важность нормальной лютеиновой функции для сохранения беременности на ранних сроках не вызывает сомнений, клиническая диагностика лютеиновых дефектов была противоречивой. В клинической работе для диагностики лютеиновых дефектов обычно используются три метода: первый — измерение базальной температуры тела, второй — наблюдение за временной фазой эндометрия, третий — измерение гормона прогестерона после овуляции. Метод измерения базальной температуры тела исходит из знания нормальной лютеиновой фазы, которая обычно считается равной 12-14 дням, а короче 12 дней обычно диагностируется как лютеиновый дефект. Однако на основании базальной температуры тела часто трудно определить день овуляции, и поэтому длину лютеиновой фазы становится трудно определить. Конечно, измерение ЛГ может помочь в определении дня овуляции и дать более точное представление о продолжительности лютеиновой фазы. Однако важно отметить, что у здоровых женщин лютеиновая фаза может быть короче 12 дней. Уровень прогестерона в периферической крови также считается показателем лютеиновой функции. В небеременном цикле уровень прогестерона обычно достигает пика через 6-8 дней после овуляции, но выработка прогестерона зависит от импульсов ЛГ, которые одинаково пульсируют и могут колебаться даже до 8 раз за 90 минут, поэтому уровень прогестерона, полученный из одного образца крови, не обязательно является абсолютным критерием лютеиновой недостаточности. Поэтому, хотя рекомендуемым методом диагностики лютеиновой недостаточности является средне-лютеиновый уровень прогестерона менее 10 нг/мл или суммарный из трех уровней прогестерона в лютеиновой фазе менее 30 нг/мл [2], эта точка зрения не является общепринятой. Также из-за широкого диапазона колебаний уровня прогестерона в лютеиновой фазе было трудно определить абсолютную норму уровня прогестерона у нормальных женщин в лютеиновой фазе и описать стандартные характеристики изменения уровня прогестерона у нормальных женщин после овуляции [2]. [O4] Более того, как только пациентка получит беременность, лютеиновый корпус беременности будет стимулироваться ХГЧ, выделяемым эмбрионом, поэтому прогестерон в это время может реагировать только на выживание эмбриона [O5], и не может быть использован в качестве показателя необходимости приема противозачаточных средств. Биопсия эндометрия для патоморфологического наблюдения за фазой секреции эндометрия когда-то считалась золотым стандартом диагностики лютеиновых дефектов, и разница более чем в 2 дня обычно считалась диагностикой лютеиновых дефектов. Однако в последние годы проспективные, двойные слепые, рандомизированные контролируемые исследования показали, что гистопатологический анализ эндометрия также является неубедительным методом диагностики. В 2004 году было опубликовано несколько РКИ в области фертильности и бесплодия, в которых сообщалось о диагностических наблюдениях за патологией биоптата эндометрия между циклами у одной и той же пациентки, между наблюдателями и O6]. [3], а исследования не обнаружили связи между патологическими результатами биопсии эндометрия и историей бесплодия [O7] [4]. Все эти данные ставят под сомнение значимость гистопатологических результатов биопсии эндометрия для диагностики бесплодия и лютеиновых дефектов. Учитывая неопределенность гистопатологической диагностики эндометрия, недавние исследования рецептивности эндометрия в лютеиновой фазе были сосредоточены на молекулярных маркерах [5], и также была надежда, что эти молекулярные маркеры обеспечат диагностику лютеиновых дефектов; однако эти молекулярные маркеры все еще находятся на стадии исследования и не имеют окончательных и надежных заключений. III. Лечение лютеиновых дефектов Из-за неубедительных результатов, полученных с помощью клинических средств диагностики лютеиновых дефектов, поддерживающее лечение пациенток с лютеиновыми дефектами в настоящее время является в основном эмпирическим. Считается, что лютеиновые дефекты связаны с бесплодием, ранним выкидышем, коротким циклом, предменструальным кровотечением, нервной анорексией, голоданием, чрезмерными физическими нагрузками, стрессом, ожирением, эндометриозом, пожилым возрастом, нарушением функции щитовидной железы, гиперпролактинемией, нарушением овуляции и вспомогательными репродуктивными технологиями, ПКОС и др, [qw8] поэтому эмпирическое лечение исходит из двух источников, один из которых — уже относительно ясное наличие нарушений или заболеваний лютеиновой недостаточности, таких как нарушение функции щитовидной железы и гиперпролактинемия, приводящая к нарушению гипоталамо-гипофизарной функции, влияющей на секрецию ЛГ, и недостаточная секреция ЛГ у пациенток с гипогонадотропной аменореей. Во-вторых, большое количество клинических обсервационных исследований предполагает, что лютеиновая поддержка поможет улучшить исходы беременности, что приводит к предположениям о наличии лютеиновой недостаточности в таких популяциях, как пациентки с необъяснимым повторяющимся выкидышем [6] и пациентки, получающие лечение с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Возможные причины лютеиновой недостаточности у пациенток после лечения вспомогательными репродуктивными технологиями в настоящее время рассматриваются как две: во-первых, использование препаратов, снижающих уровень секреции, включая агонисты и антагонисты ГнРГ, которые могут влиять на уровень и частоту секреции ЛГ, что приводит к аномальной секреции прогестерона; во-вторых, отрицательная обратная связь высокого уровня эстрогенов после стимулирования овуляции влияет на секрецию ЛГ, что приводит к лютеиновой недостаточности. Тем не менее, в литературе сообщается, что лютеиновая функция не была нарушена в циклах внутриматочной инсеминации с применением препарата кломифена, стимулирующего овуляцию [7], что предположительно связано с низким средним уровнем эстрогенов после стимулирования овуляции кломифеном в этом исследовании. Основные препараты для поддержки лютеиновой фазы включают ХГЧ, прогестерон и эстроген. Клинические наблюдения показывают, что препараты для стимулирования овуляции, по-видимому, помогают в лечении пациенток с дефектами лютеиновой ткани, однако остается неясным, обусловлена ли их эффективность развитием множественных фолликулов или улучшением качества самих яйцеклеток. Прогестерон выпускается в форме пероральных, внутримышечных и топических вагинальных препаратов. Пероральные препараты прогестерона всасываются перорально, плохо усваиваются и обычно используются более экономно. Пероральный микронизированный прогестерон использовался для лютеиновой поддержки ЭКО-ЭТ в конце 1980-х годов, и последующие исследования показали, что пероральный микронизированный прогестерон снижает биологическую активность гормона и несколько ухудшает результаты беременности. Пероральный микронизированный прогестерон у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников также имел менее выраженное преобразование эндокринной фазы. Дидрогестерон является транс-структурой натурального прогестерона и имеет значительно более высокую пероральную абсорбцию и утилизацию, чем натуральный прогестерон, однако уровень препарата в периферической крови трудно определить. В отличие от этого, о применении дидрогестерона впервые было сообщено в 1987 году для поддержки лютеиновой фазы в стимулированных циклах ЭКО-ЭТ, и ожидаемое преобразование эндосомальной секреторной фазы было достигнуто после перорального приема. Растворителем внутримышечного препарата является масло, которое трудно всасывается в мышцах и склонно к образованию твердых узелков. В 1985 году Литон и др. впервые продемонстрировали использование 50 мг внутримышечного прогестерона для продления лютеиновой фазы в стимулированных циклах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО-ЭТ). Лютеиновая фаза. В литературе сообщается об отсутствии разницы в исходах беременности при ЭКО-ЭТ при использовании 50-100 мг/день инотропного прогестерона. Общими побочными эффектами внутримышечного прогестерона являются боль в месте инъекции, сыпь, воспаление и отек, а редкие побочные эффекты включают эозинофильную пневмонию или липофусциноз [8]. В отличие от них, вагинальные препараты лучше всасываются и усваиваются и постепенно находят все более широкое клиническое применение. Прогестерон, используемый вагинальным путем, не метаболизируется печенью и имеет вагинальный (маточный) эффект первого прохождения, поэтому он широко используется в более высоких местных концентрациях в матке. Некоторые ученые также использовали прогестерон ректальным путем, и следует отметить, что при сравнении концентрации прогестерона в сыворотке крови при сублингвальном, пероральном, вагинальном и ректальном введении 50-100 мг, концентрация прогестерона в сыворотке крови в первые 8 часов была в два раза выше, чем при других способах введения. Отсутствуют результаты проспективных контролируемых исследований с другими методами дозирования в больших выборках. Добавление ХГЧ во время лютеиновой фазы может спасти лютеиновую недостаточность и используется в качестве стандартного препарата для поддержки лютеиновой фазы с 1980-х годов. Однако ХГЧ следует использовать с осторожностью для поддержки лютеиновой фазы, так как уровень эстрогенов выше 2500-2700 пг/мл или количество фолликулов выше 10 может легко вызвать гиперстимуляцию яичников. Поскольку лютеиновое тело вырабатывает два важных гормона, прогестерон и эстроген, роль прогестерона в имплантации эмбриона относительно хорошо изучена, в то время как роль эстрогена в лютеиновой поддержке неизвестна. С 1993 года проводится постоянный поток проспективных клинических исследований, подтверждающих, что добавление эстрогена в циклы стимуляции ЭКО-ЭТ будет полезно для повышения частоты наступления беременности. Однако до сих пор существуют разногласия по поводу добавления или не добавления эстрогена, а также времени и дозировки добавления [9]. Существует также небольшое количество литературных данных об использовании агонистов ГнРГ для поддержки лютеиновой фазы, но они не получили широкого признания и применения. В связи с результатами исследований рецептивных молекулярных маркеров эндометрия, также сообщалось о местном или системном применении колониестимулирующего фактора, интерлейкинов и иммунных клеток, гормона роста и т.д. в полости матки для поддержки лютеиновой фазы, но эти методы не так эффективны, как применение прогестерона [10]. В заключение следует отметить, что клиническая диагностика и лечение дефектов лютеиновой фазы имеют четкую фактическую основу, но есть и неясные данные и сообщения, которые заслуживают более глубокого изучения.