I. Обзор
Идиопатическая (или первичная) тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — это распространенное нарушение кровообращения, вызванное чрезмерным разрушением периферических тромбоцитов (обычно в 20 раз больше нормы). С 1950-х годов было получено много доказательств того, что разрушение тромбоцитов при ИТП происходит по иммунному механизму, отсюда и название Иммунная тромбоцитопения, или аутоиммунная тромбоцитопения. Впервые болезнь была описана американским ученым Вертером Вертером. Впервые об этом заболевании сообщил американский ученый Верльхольф в 1735 году, а в древности оно было известно как болезнь Верльхольфа.
Заболеваемость ИТП составляет приблизительно 1,67 на 100 000 населения, с примерно 1700-4000 новых случаев в год (Япония). По общему мнению, на долю ИТП приходится около 70% всех заболеваний, связанных с кровотечениями.
Существует два типа ИТП: острый (AITP) и хронический (CITP). Первая болезнь наблюдается в основном у детей, 85% пациентов моложе 8 лет, и частота заболеваемости сопоставима среди мужчин и женщин. Течение болезни в основном самоограничивающееся, более 80% пациентов выздоравливают спонтанно, тромбоциты у большинства пациентов возвращаются к норме в течение 6 недель, рецидивы редки. Последняя составляет около 80% пациентов с ИТП, в основном у взрослых в возрасте от 20 до 50 лет, особенно у женщин молодого и среднего возраста, с соотношением заболеваемости мужчин и женщин от 1:1,86 до 1:3. 90% или более не могут разрешиться самостоятельно.
Современные медицинские исследования патогенеза и лечения ИТП
(A) Патогенез
ИТП у детей (эквивалент АИТП) является естественным иммунным ответом на острую вирусную инфекцию и излечивается, как только вирус очищается. ИТП у взрослых (эквивалент ЦИТП) — это аутоиммунное заболевание.
Исследования патогенеза были сосредоточены на иммунных механизмах, таких как тромбоцит-ассоциированные антитела (PAIgG), иммунная функция эритроцитов, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), подмножества лимфоцитов и изменения мембраны тромбоцитов. Результаты показывают, что ИТП является результатом иммунного ответа организма на антигены, связанные с тромбоцитами, и выработки антитромбоцитарных антител, которые, в свою очередь, сенсибилизируют тромбоциты и приводят к их преждевременному разрушению в ретикулоэндотелиальной системе.
Возможность того, что иммунная тромбоцитопеническая пурпура может быть опосредована аутоантителами, на основании того, что новорожденные, родившиеся от матерей с этим заболеванием, могут испытывать преходящую тромбоцитопению, подозревалась давно и подтверждается тем фактом, что преходящая тромбоцитопения может возникать и у нормальных людей при пассивном введении плазмы, включая плазму с высоким содержанием IgG. Клиренс тромбоцитов, инкапсулированных аутоантителами типа IgG, ускоряется главным образом в печени и селезенке макрофагами, экспрессирующими Fcγ. У большинства пациентов наблюдается компенсаторное увеличение выработки тромбоцитов, в то время как у других выработка тромбоцитов, по-видимому, нарушена, либо потому, что покрытые антителами тромбоциты разрушаются макрофагами в миелоиде, либо потому, что выработка макрофагов подавлена. Уровень тромбопоэтина не повышен, что свидетельствует о нормальной популяции мегакариоцитов.
Детальная характеристика аутоантигенов хорошо документирована. Первый выявленный антиген был основан на неспособности тромбоцитов с генетическим дефектом в комплексе гликопротеина IIb/IIIa связываться с антителами против иммунной тромбоцитопенической пурпуры. С тех пор были выявлены различные антитела, реагирующие с гликопротеином Ib/IX, Ia/Iia, IV, V и другими антигенными детерминантами тромбоцитов, причем обычно присутствуют антитела против нескольких антигенов. Тромбоциты разрушаются внутри антигенпрезентирующих клеток — предположительно (хотя не обязательно неизбежно) инициированных антителами, которые могут продуцировать ряд новых антигенов, вырабатывая достаточное количество антител, чтобы вызвать тромбоцитопеническую пурпуру.
Антигликопротеиновые IIb/IIIa антитела естественного происхождения имеют клональные ограничения по использованию легкой цепи, а антитела, полученные из фаговых библиотек антител, имеют высокие ограничения по экспрессии гена VH. Секвенирование антигенсвязывающих сайтов этих антител подтверждает, что они образуются в результате антиген-управляемой аффинной селекции и соматических мутаций в ограниченном количестве нескольких линий В-клеток. У взрослых пациентов с ИТП часто наблюдается повышенное количество HLA-DR+ Т-клеток, повышенное количество растворимых рецепторов интерлейкина 2 и цитокиновый профиль, указывающий на активацию клеток-предшественников Т-хелперов и Т-хелперов 1 типа. У этих пациентов Т-клетки стимулировали синтез антител после воздействия фрагментов гликопротеина IIb/IIIa, тогда как после воздействия природных белков подобной реакции не наблюдалось. Причина возникновения этих криптических антигенных детерминант in vivo и продолжающейся активации Т-клеток неизвестна.
Подходы, которые сегодня используются для лечения ИТП, направлены на различные аспекты выработки антител и сенсибилизации тромбоцитов, клиренса и метаболитов.
Генетика
ИТП был диагностирован у монозиготных близнецов и в некоторых семейных линиях, также была отмечена предрасположенность к выработке аутоантител у членов семьи. Отмечена повышенная частота встречаемости аллелей HLA-DRw2 и DRB1*0410 в определенных этнических группах, причем аллели HLA-DR4 и DRB1*0410 ассоциируются с плохими и хорошими результатами применения кортикостероидов, соответственно, а HLA-DRB1*1501 — с плохими результатами спленэктомии. Однако многочисленные исследования (хотя и небольшого масштаба) не подтвердили устойчивой ассоциации ИТП с полиморфизмами главного комплекса гистосовместимости класса I или II.
Механизм разрушения тромбоцитарного кольца можно кратко описать двумя способами: 1. Антитромбоцитарное антитело IgG сначала специфически связывается с соответствующим антигеном на мембране тромбоцита через свой Fab-фрагмент, обнажая Fc-фрагмент и связываясь с Fc-рецептором на макрофагах, вызывая разрушение тромбоцитов путем фагоцитоза. 2. CIC связывается с Fc-рецептором на тромбоцитах через Fc-фрагмент на молекуле IgG и активирует комплемент, вызывая закрепление комплемента на тромбоцитах. тромбоциты, которые в конечном итоге распознаются и уничтожаются макрофагами.
Основными местами разрушения тромбоцитов являются селезенка, печень и костный мозг, причем селезенка повреждается сильнее всего. Селезенка также является основным местом выработки антитромбоцитарных антител, за ней следует костный мозг.
Заболевание также связано с нарушениями в агрегации и адгезии тромбоцитов.
Свободные радикалы также играют определенную роль в патогенезе заболевания. В начале заболевания образуется большое количество ЦИК, что активирует систему комплемента. Во время фагоцитоза и клиренса ЦИК в результате респираторных всплесков, повышенного потребления кислорода и усиления метаболической активности пентозофосфатного пути образуется большое количество супероксидных анионов, что приводит к изменениям в сосудистом эндотелии, сосудистой базальной мембране и тканевом матриксе, усугубляя или провоцируя кровотечение.
Эндотелиальные клетки сосудов синтезируют и высвобождают различные активные медиаторы, которые регулируют диастолу сосудистой гладкой мускулатуры, а изменения в их собственной скелетной структуре могут влиять на сосудистую проницаемость, что также является важным аспектом ИТП. Тромбоциты поддерживают и защищают эндотелий для поддержания сосудистого барьера, чтобы эритроциты не могли пересечь эндотелий и выйти из кровеносных сосудов. При повреждении кровеносных сосудов тромбоциты прилипают к обнаженной субэндотелиальной ткани и высвобождают свои включения, такие как АДФ, тромбоцитарный фактор 4 (PF4), бета-тромбоцитарный глобулин (бета-ТГ) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF). Тромбоксан А2 (ТХА2) образуется из АДФ через мембранный фосфолипидный метаболический путь. ТХА2 и локально образующийся тромбин способствуют активации циркулирующих тромбоцитов, которые подвергаются вязкой деформации и объединяются в кластеры с участием фибрина. Тромбин и выделения тромбоцитов, в свою очередь, по обратной связи заставляют эндотелиальные клетки синтезировать и высвобождать простациклин (PGI2), который ингибирует чрезмерную агрегацию тромбоцитов, тем самым ограничивая гемостатический тромб. образование ограничивается поврежденным сосудом.
Диагноз
ИТП по-прежнему диагностируется методом исключения.
Диагностические критерии (декабрь 1986 года)
1. снижение количества тромбоцитов по результатам многочисленных лабораторных исследований.
2. Отсутствие или незначительное увеличение селезенки.
3. повышенное или нормальное количество мегакариоцитов при исследовании костного мозга с нарушением созревания.
4. Должен присутствовать любой из следующих пяти пунктов.
(1) Лечение преднизоном эффективно.
(2) Лечение спленэктомией является эффективным.
(3) Повышенный уровень PAIgG.
(4) Увеличение PAC3.
(5) Сокращение продолжительности жизни тромбоцитов.
5. Исключите вторичную тромбоцитопению.
Вторичная форма заболевания часто связана со следующими заболеваниями или состояниями: системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, иммунодефицитные состояния (дефицит IgA и распространенный вариант гипогаммаглобулинемии), лимфопролиферативные заболевания (хронический лимфоцитарный лейкоз, крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз и лимфома), инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекция вируса гепатита С и лекарственная терапия, например, гепарином. , хинидин и т.д. У младенцев в возрасте до трех месяцев следует исключить пассивно приобретенную аутоиммунную или аллоиммунную тромбоцитопению. Наследственная неиммунная тромбоцитопения может напоминать иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. Антикардиолипиновые антитела, антинуклеарные антитела и положительный прямой антиглобулиновый тест не являются редкостью при этом заболевании, но в отсутствие клинических проявлений болезни эти показатели имеют небольшую диагностическую или терапевтическую ценность. Прогноз неблагоприятный при наличии аутоиммунной гемолитической анемии, нейтропении или обоих заболеваний.
Продолжительность кровотечения помогает отличить острые случаи от хронических. Отсутствие системных симптомов помогает исключить вторичную тромбоцитопеническую пурпуру и другие диагнозы. Физикальное обследование обычно выявляет только признаки тромбоцитарного кровотечения (петехии, пурпура, кровоизлияния в конъюнктиву и другие виды кожно-слизистых кровотечений). Необходимо провести мазки периферической крови, чтобы исключить псевдотромбоцитопению, наследственный макротромбоцитарный синдром и другие заболевания крови. Часто можно наблюдать крупные незрелые тромбоциты (макротромбоциты). Эти наивные ретикулоциты могут быть обнаружены с помощью проточной цитометрии по содержанию в них мессенджерной РНК, и предполагается, что эти тромбоциты более метаболически активны, что может объяснить, почему кровотечение при ИТП обычно не такое сильное, как при состояниях недостаточности костного мозга, при одинаковом количестве тромбоцитов. Лабораторные исследования следует свести к минимуму, если на момент консультации нет нетипичных проявлений.
Одним из самых спорных вопросов является необходимость аспирации костного мозга. В руководстве Американского общества гематологии говорится, что аспирация костного мозга не является необходимой у взрослых в возрасте до 60 лет с типичными проявлениями, но целесообразно проводить исследование перед спленэктомией. Тестирование костного мозга может быть отменено у педиатрических пациентов, если лечение включает только наблюдение или внутривенный иммуноглобулин. В атипичных случаях, включая случаи с вялостью, длительной лихорадкой, болями в костях или суставах, необъяснимым макроцитозом или нейтропенией, следует регулярно проводить анализ костного мозга.
Определение антител, связанных с тромбоцитами
Предполагаемая чувствительность прямого анализа на тромбоцит-связывающие антитела составляет от 49% до 66%, предполагаемая специфичность — от 78% до 92%, а предполагаемая положительная прогностическая ценность — от 80% до 83%. Результаты исследования гинкго не исключают диагноз. Прогностическая ценность менее убедительна при сочетании с другими заболеваниями, такими как системная красная волчанка, медленно прогрессирующий гепатит, миелодисплазия или В-клеточная лимфома. Эти эксперименты еще предстоит подтвердить, помогают ли они отличить, является ли ИТП первичным или вторичным, и является ли течение болезни самоограниченным или она прогрессирует до хронического заболевания.
(ii) Лечение
Начальное управление
У взрослых
Чаще всего ИТП развивается в возрасте от 18 до 40 лет и примерно в два-три раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. У людей с уровнем тромбоцитов выше 5000/мм3 он обычно выявляется только случайно; у тех, у кого уровень тромбоцитов от 30 000 до 50 000/мм3, можно отметить, что они вызывают сильные петехии при относительно незначительной травме; у тех, у кого уровень тромбоцитов от 10 000 до 30 000/мм3, петехии могут развиваться спонтанно; а те, у кого уровень тромбоцитов ниже 10 000/мм3, подвержены риску внутреннего кровотечения. В недавней серии исследований у половины пациентов количество тромбоцитов составляло 10 000/мм3 или менее. Поэтому взрослые пациенты обычно нуждаются в лечении в момент презентации. Лечение обычно заключается в пероральном приеме преднизолона (в дозе от 1,0 до 1,5 мг/кг в день). Эффективность лечения зависит от интенсивности и продолжительности лечения и составляет от 50% до более чем 75%. Большинство эффективных ответов происходит в течение первых 3 недель лечения, однако нет единого мнения о необходимой продолжительности лечения. Частота устойчивой ремиссии колеблется от менее 5% до более 30%, в зависимости от продолжительности заболевания, критериев оценки эффективности и длительности наблюдения. Лечение анти-D иммуноглобулином (75ug/kg), вводимым Rh-положительным пациентам во время презентации, достигает тех же результатов, но является гораздо более дорогостоящим и, как правило, менее токсичным.
Внутривенный иммуноглобулин (1 г/кг/день в течение 2-3 дней) используется для лечения внутренних кровотечений в случаях, когда количество тромбоцитов остается ниже 5000/мм3 после нескольких дней лечения кортикостероидами, а также в случаях распространенной или прогрессирующей пурпуры. Лечение эффективно примерно у 80% пациентов, но длительная ремиссия бывает редко, а применение внутривенного иммуноглобулина довольно дорогостоящее. Он может стать причиной почечной недостаточности и легочной недостаточности, а также вызвать аллергические реакции у пациентов с врожденным дефицитом IgA.
Решение о проведении спленэктомии зависит от тяжести заболевания, переносимости кортикостероидов и готовности пациента к операции. Большинство гематологов рекомендуют удалить селезенку в течение 3-6 месяцев, если доза преднизолона должна превышать 10-20 мг/день для поддержания количества тромбоцитов выше 30 000/мм3, хотя появляется все больше данных в пользу стратегии постоянного наблюдения.
Дети
Существуют разногласия по поводу того, стоит ли впервые лечить детей с классической острой формой ИТП, отчасти потому, что без лечения исход заболевания очень хороший. Решение о лечении таких детей в первую очередь основывается на опасениях по поводу внутричерепного кровоизлияния и ограничений в физической активности. Фактическая частота внутричерепных кровоизлияний составляет от 0,2% до 1%. Почти у всех пациентов с внутричерепным кровоизлиянием уровень тромбоцитов ниже 20 000/мм3 и, как правило, ниже 10 000/мм3. Факторы риска, предрасполагающие к внутричерепному кровоизлиянию, включают травму головы и воздействие антитромбоцитарных препаратов. Большинство внутричерепных кровотечений происходит в течение 4 недель после появления симптомов, часто в течение первой 1 недели. Поскольку внутричерепные кровоизлияния встречаются крайне редко, оценить эффективность лечения напрямую не представляется возможным. Поэтому решения о лечении детей с ИТП основываются на недоказанной гипотезе о том, что сокращение продолжительности тяжелой тромбоцитопении оказывает защитное действие на пациента.
Рандомизированные клинические исследования показали, что внутривенная инфузия иммуноглобулина сокращает продолжительность тяжелой тромбоцитопении (определяемой как количество тромбоцитов ниже 20 000/мм3). Неблагоприятные эффекты были в основном преходящими. и связаны со скоростью инфузии. Побочные реакции включают головную боль, лихорадку, тошноту и, в редких случаях, асептический менингит (что может вызвать опасения по поводу внутричерепного кровоизлияния). Внутривенный иммуноглобулин имеет более быстрое начало действия, чем внутривенный анти-D иммуноглобулин (25ug/kg в день в течение 2 дней); в то время как высокодозный анти-D иммуноглобулин (75ug/kg) так же эффективен, как и внутривенный иммуноглобулин. Среднее снижение уровня гемоглобина составило около 1,3 г/дл, а внутрисосудистый гемолиз наблюдался редко. Краткосрочная польза от регулярных пероральных доз кортикостероидов (преднизолон от 1 до 2 мг/кг в день) неясна, но использование более высоких доз может вызвать быстрый рост числа тромбоцитов. Поведенческие изменения, увеличение веса, остеопороз и положительный уровень глюкозы в моче могут возникать даже во время коротких курсов терапии высокими дозами кортикостероидов. Самое основное лечение должно заключаться в поддержании уровня тромбоцитов на уровне, достаточном для остановки кровотечения. Обычно эффективна однократная доза внутривенной инфузии иммуноглобулина (0,8 г/кг). В неконтролируемом проспективном исследовании также сообщалось, что пероральный преднизолон (4 мг/кг/день в течение 4 дней) дал отличный ранний терапевтический ответ.
Экстренное лечение
При наличии неврологических симптомов, внутреннего кровотечения или экстренной операции необходимо немедленное вмешательство. Внутривенное введение метилпреднизолона (30 мг/кг в день; максимальное количество 1,0 г/день в течение 2-3 дней) в течение 20-30 минут и сопутствующее внутривенное введение иммуноглобулина (1 г/кг в день в течение 2-3 дней) и тромбоцитов (в 2-3 раза больше обычной инфузии); в рамках комбинированной терапии можно использовать винкристин. Спленэктомия должна быть рассмотрена у пациентов, которым не проводилась спленэктомия. Плазмообменная терапия имеет ограниченную пользу. Антифибринолитическая терапия (например, аминокапроновая кислота) может уменьшить кровотечение из слизистой оболочки; также может быть рассмотрен вопрос о применении рекомбинантного фактора VIIa. При тяжелом упорном кровотечении курс внутривенного иммуноглобулина в высоких дозах может быть продлен до 5 дней с непрерывной внутривенной инфузией тромбоцитов (1 единица в час).
Лечение первого рецидива
Взрослые
У большинства взрослых пациентов наблюдается один или несколько рецидивов при снижении дозы кортикостероидов или когда кортикостероидная терапия не помогает и требуется внутривенная инфузия иммуноглобулина или анти-D иммуноглобулина. Асимптоматические пациенты с количеством тромбоцитов >30 000/мм3 не нуждаются в лечении, если только лечение не показано в связи с сопутствующими заболеваниями или по просьбе пациента. У некоторых пациентов заболевание может пройти без дополнительного лечения. Однако для большинства взрослых пациентов, у которых был предыдущий рецидив или которые не прошли лечение кортикостероидами, внутривенным иммуноглобулином или анти-D иммуноглобулином, следующим подходящим методом лечения является спленэктомия.
Дети
Рецидивы возникают примерно у 25% детей после первоначального лечения. Поскольку нет доказательств того, что лекарства улучшают долгосрочный прогноз, целью лечения является только поддержание тромбоцитов на безопасном уровне. Спленэктомию следует откладывать как можно дольше, поскольку у 1/3 детей заболевание разрешается спонтанно и только 5% детей с тяжелой тромбоцитопенией все еще нуждаются в лечении через год после постановки диагноза. Риск смерти от агрессивного бактериального сепсиса наиболее высок у маленьких детей и сохраняется на протяжении всей жизни. Руководство Гематологического общества США и Великобритании рекомендует рассматривать возможность спленэктомии у детей с симптомами и тяжелой тромбоцитопенией, длящейся не менее одного года. У резус-положительных детей при наличии клинической эффективности анти-D иммуноглобулин предпочтительнее внутривенного иммуноглобулина, поскольку первый легко вводится и имеет схожую с последним эффективность, но стоит дешевле. Эффективность составляет около 70%, а лечение в большинстве случаев длится более трех недель. Длительная кортикостероидная терапия может вызвать неприемлемые побочные эффекты, а прерывистая шоковая терапия пероральным дексаметазоном дала разочаровывающе длительную эффективность.
Спленэктомия
Взрослые
Не существует способов предсказать реакцию отдельных пациентов на лечение спленэктомией. Многочисленные исследования показали, что хирургическое лечение эффективно примерно у 2/3 пациентов, обычно в течение нескольких дней после операции. Пациентам с количеством тромбоцитов менее 50 000/мм3 может потребоваться предоперационное лечение кортикостероидами, внутривенным иммуноглобулином или анти-D иммуноглобулином. Лапароскопическая спленэктомия, по-видимому, имеет как немедленные, так и долгосрочные преимущества, в то время как частота осложнений схожа с частотой осложнений при открытой спленэктомии. Лапароскопическая хирургия также ускоряет восстановление и сокращает продолжительность пребывания в больнице. Радиотерапия селезенки используется в качестве краткосрочного лечения для пациентов, которые слишком слабы, чтобы перенести операцию.
Дети
У детей частота полной ремиссии после спленэктомии составляет от 70% до 80%. Лапароскопическая спленэктомия, по-видимому, превосходит открытую спленэктомию, если ее выполняет опытный хирург.
Сепсис после спленэктомии
Пациенты, которым проводится спленэктомия, подвержены значительному повышенному риску развития тяжелого бактериального сепсиса. Иммунизация против гемофильной инфекции типа B и пневмококка должна быть проведена не менее чем за 2 недели до спленэктомии, в зависимости от возраста пациента и истории иммунизации. или с вакциной против Streptococcus meningitidis. Поскольку защита, обеспечиваемая вакциной, неполная, детям в возрасте до 5 лет рекомендуется ежедневное профилактическое введение пенициллина (при аллергии на пенициллин перейти на эквивалентный препарат) в течение как минимум одного года после спленэктомии. Врачи Великобритании рекомендуют профилактический прием антибиотиков до взрослого возраста.
Хроническая рефрактерная ИТП
Взрослые
Примерно у 30-40% взрослых людей лечение спленэктомией не дало результатов или произошел рецидив через некоторое время после спленэктомии. Этих пациентов вряд ли удастся вылечить, и они подвержены наибольшему риску смерти, хотя спонтанная ремиссия все же случается. Отправной точкой в лечении является поддержание количества тромбоцитов на безопасном уровне при минимальном лечении с учетом следующего: сопутствующие факторы риска кровотечений (включая необходимость лечения препаратами, нарушающими функцию тромбоцитов), принятие пациентом изменений в образе жизни, переносимость лечения и потенциальные токсические эффекты различных вмешательств. Пожилые пациенты не только чаще сталкиваются с сильным кровотечением, но и могут страдать от изнурительных последствий лечения. В руководстве Американского общества гематологии говорится, что уровень тромбоцитов от 30 000 до 50 000/мм3 является более подходящей суррогатной конечной точкой у пациентов без других факторов риска, и что этот уровень максимально снижает риск спонтанного кровотечения.
Не существует единого процесса лечения, который можно было бы применить ко всем пациентам. Сообщения о случаях обычно включают лишь небольшое число пациентов с тяжелой формой заболевания; эффективность оценивается по произвольному увеличению числа тромбоцитов без подтверждения его клинической значимости; кроме того, оценка влияния лечения на выживаемость и смертность невозможна из-за небольшого числа пациентов и короткого периода наблюдения. Поэтому лечение должно быть индивидуальным, а показатели успеха, о которых сообщается в литературе, следует считать оптимистичными.
Рецидивирующих пациентов обычно снова лечат преднизолоном, но длительное лечение с приемлемой низкой дозой или режимом чередования дней редко возможно. Если планируется длительный прием кортикостероидов, необходимо принять меры для замедления развития остеопороза. Если типичные изменения в мазках крови после спленэктомии не проявляются, следует заподозрить наличие паратенической селезенки. Остаточную селезеночную ткань можно обнаружить с помощью магнитно-резонансной томографии или чувствительных методов сканирования (например, мечение поврежденных теплом эритроцитов), но очень редко хирургическое иссечение паратенической селезенки дает долгосрочный результат. Повторные внутривенные инфузии иммуноглобулина часто спасают жизнь, но нередко возникает резистентность к препарату.
У пациентов, нуждающихся в адъювантной терапии, вторым шагом обычно является применение препаратов, блокирующих клиренс тромбоцитов, для снижения дозы кортикостероидов. Даназол (10-15 мг/кг в день) помогает 20-40% пациентов. Если препарат используется в течение 3-6 месяцев, он может иногда вызывать ремиссию. У некоторых пациентов тромбоциты можно поддерживать на нормальном уровне с помощью низкой дозы 50 мг/день. Лечение этим препаратом редко бывает эффективным у пациентов, которые уже устойчивы к кортикостероидам. Побочные эффекты включают гепатотоксичность, кожную сыпь и маскулинизацию. Аминофеназон (75 мг/день) имеет от 40% до 50% успеха в лечении пациентов с одним рецидивом, но редко эффективен в лечении пациентов с рефрактерным ИТП. В настоящее время алкалоиды винчи используются редко из-за их низкой эффективности (3-30%), короткого срока действия и часто сопутствующей невропатии. Пациентов после спленэктомии не следует лечить анти-D иммуноглобулином. Инфузия изолированной плазмы через колонки стафилококкового белка А иногда была эффективной, но сообщалось о серьезных побочных эффектах. Иммуносупрессивная терапия обычно применяется только у пациентов с количеством тромбоцитов менее 20 000/мм3 и в тех случаях, когда вышеперечисленные методы лечения не дали результатов или являются непереносимыми. Лечение азатиоприном (1-4 мг/кг в день перорально) или циклофосфамидом (1-2 мг/кг в день перорально) в течение 2-6 месяцев эффективно у 20%-40% пациентов, при этом доза препарата корректируется таким образом, чтобы вызвать легкую нейтропению. Циклофосфамид назначается в виде: однократного внутривенного удара (1,0-1,5 г/м2 площади поверхности тела в 1-5 дозах каждые 4 недели) или в сочетании с комбинированной схемой, состоящей из преднизолона, алкалоидов винкристина и других препаратов. Пациенты обычно хорошо переносят азатиоприн, но необходимо следить за функцией печени; потенциальный канцерогенный риск азатиоприна должен обсуждаться, но неясно, вызывает ли он карциномы у пациентов с ИТП. Циклофосфамид может вызвать не только миелосупрессию, геморрагический цистит, кистозный фиброз, алопецию, бесплодие и миелоидный лейкоз, но и пороки развития. Имеются поразительные доказательства эффективности лечения циклоспорином отдельно или в сочетании с циклофосфамидом. Эффект может быть еще более выраженным при комбинированном применении таких препаратов, как азатиоприн, даназол или преднизолон.
Для пациентов с тяжелой формой ИТП, не получающих традиционной терапии, в настоящее время изучаются такие методы лечения, как моноклональные антитела человеческого происхождения против CD2087 и CD154. Также были проведены клинические испытания тромбопоэтина. В литературе также сообщалось, что ИТП проходит после устранения инфекции H. pylori. Национальные институты здравоохранения недавно обнаружили, что иммуносупрессия в высоких дозах с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга привела к полной ремиссии у четырех из 14 пациентов, подлежащих оценке, и частичной ремиссии у четырех.
Дети
Сложными для лечения являются дети с эпизодическими симптомами, у которых: неудачная спленэктомия или противопоказания; и количество тромбоцитов, которое не поддерживается после лечения приемлемыми дозами кортикостероидов, анти-D иммуноглобулина или внутривенного иммуноглобулина. Руководство Американского общества гематологии рекомендует лечение таких детей, если у них симптоматическая тромбоцитопения и количество тромбоцитов ниже 30 000/мм3. Ни один из вариантов лечения не является широко эффективным. Мы рекомендуем лечение самой низкой дозой азатиоприна, которая будет поддерживать гемостаз (2-3 мг/кг в день перорально, с корректировкой дозы в зависимости от того, насколько она вызывает легкую нейтропению); азатиоприн можно давать отдельно или в сочетании с преднизолоном. Преходящую пользу может принести винкристин в дозе 0,02 мг/кг (максимальная доза 2 мг) или винкристин в дозе 0,1 мг/кг (максимальная доза 10 мг), вводимый внутривенно однократно с интервалом 5-7 дней в течение 3 курсов лечения. В рефрактерных случаях пациентам может быть полезно импульсное внутривенное введение циклофосфамида (в дозе 1,5 г/м2 площади поверхности тела за дозу, вводимую 2-4 дозами с интервалом в 4 недели), циклоспорина или комбинированной химиотерапии.
Некоторые эксперты предлагают считать порогом для лечения ИТП количество тромбоцитов 20 000/мм3, а не 30 000/мм3. Нет единого мнения о том, насколько продолжительной должна быть кортикостероидная терапия. Назначение внутривенного иммуноглобулина или анти-D иммуноглобулина в качестве начальной терапии зависит от тяжести тромбоцитопении и степени кожно-слизистого кровотечения. Лечение пациентов с уровнем тромбоцитов 30 000-50 000/мм3 зависит от наличия других сопутствующих факторов риска кровотечения и наличия факторов риска травмы. Пациентам с хроническим ИТП с количеством тромбоцитов менее 30 000/мм3 может быть полезно внутривенное введение иммуноглобулина или метилпреднизолона для повышения количества тромбоцитов непосредственно перед спленэктомией. Внутривенный иммуноглобулин или анти-D иммуноглобулин обычно используется только при тяжелой тромбоцитопении, когда пероральные препараты не помогли. Решение о проведении спленэктомии, продолжении медикаментозного лечения или снижении и, в конечном итоге, прекращении медикаментозного лечения у пациентов с хроническим ИТП с количеством тромбоцитов выше 30 000/мм3 зависит от интенсивности необходимого лечения, переносимости побочных эффектов, рисков, связанных с операцией, и пожеланий пациента. Необходимость лечения пациентов с хроническим рефрактерным ИТП предполагает компромисс между риском кровотечения и побочными эффектами каждой формы лечения. Препараты часто используются в комбинации. Пациенты, получающие длительный курс кортикостероидной терапии, должны находиться под наблюдением на предмет развития остеопороза и катаракты.
Преднизон обычно является первым выбором для начала лечения, с аминептином или высокой дозой витамина С при слабом кровотечении, а небольшие дозы даназола могут быть добавлены во время снижения дозы преднизона, если преднизон не эффективен. Также может быть использован анти-Rh глобулин. Инъекции человеческого лейкоцитарного фактора часто используются у пациентов с положительным ревматоидным фактором. Дермапланирование часто выбирают пациенты, у которых заболевание длится более года, которые не смогли пройти вышеуказанное лечение или являются преднизонозависимыми (требующими более 20 мг преднизона в день для поддержания) или имеют противопоказания к применению кортикостероидов. Ремиссии можно ожидать примерно в 70% случаев при вышеуказанном лечении.
Механизм действия преднизона: 1. ингибирование Fc-рецепторов и C3b-рецепторов в моноцитах-макрофагах, что снижает фагоцитарный клиренс тромбоцитов, покрытых антителами, и продлевает жизнь тромбоцитов; 2. снижение хрупкости капилляров; 3. ингибирование выработки антител; 4. ингибирование реакции антиген-антитело и освобождение связанных антител.
Механизм действия даназола может заключаться в снижении выработки антител тромбоцитами путем модуляции иммуномодулирующих эффектов Т-клеток.
Механизм действия спленэктомии заключается в том, что: 1. селезенка является основным органом, вырабатывающим антитела к тромбоцитам, и ее удаление снижает выработку антител; 2. селезенка является важным местом разрушения и удаления тромбоцитов, и разрушение тромбоцитов снижается после спленэктомии. В случаях, когда спленэктомия неэффективна, причинами могут быть: 1. наличие паратенической селезенки, которая не была удалена; 2. основной очаг деструкции находится не в селезенке; 3. компенсаторный эффект других иммунных тканей.
Кроме того, с 1980-х годов большое внимание уделяется лечению ИТП с помощью высоких доз IVIgG. В настоящее время IVIgG считается более удовлетворительной терапией, а механизм ее действия все еще изучается. Ниже приведены некоторые из современных идей: 1. экзогенные антитела конкурируют с Fc-рецепторами системы моноцит-макрофаг и подавляют их способность фагоцитировать тромбоциты, связанные с аутоантителами. 2. высокие дозы антител поступают в организм и по обратной связи подавляют способность организма вырабатывать антитела, в том числе аутоантитела. 3. импортные иммуноглобулины могут содержать антиуникальные антитела и поступать в организм для воздействия на уникальную — антиуникальную сетевую систему, приводя ее в нормальный баланс. Это может повлиять на систему уникальной — антиуникальной сети, приведя ее в нормальное равновесие.
Если вышеуказанные общие методы не помогают, можно попробовать использовать иммунодепрессанты, обычно азатиоприн, обогащенный сосной, или циклофосфамид, обогащенный сосной, также можно использовать винкристин, но они не так эффективны. Колхицин может влиять на функцию макрофагов, и есть случаи ремиссии у толерантных пациентов. В последние годы с хорошими результатами используется циклоспорин. Сообщалось, что инфузия тромбоцитов, «нагруженных» винкристином, эффективна более чем на 50%, а показатели устойчивой ремиссии составляют 33-75%. Плазмообмен и инъекции антинейтрофильных и моноклональных антител к Fc-рецепторам макрофагов показали свою эффективность, но длительной ремиссии добиться трудно.
Смертность
Основной причиной смертельного кровотечения у пациентов с ИТП является внутричерепное кровоизлияние, причем наибольший риск наблюдается у пожилых людей, у тех, у кого в анамнезе были кровотечения, и у тех, кто не прошел курс лечения. В небольшой подгруппе пациентов с тяжелой тромбоцитопенией ожидаемая пятилетняя смертность от кровотечений варьируется от 2,2% у лиц моложе 40 лет до 47,8% у лиц старше 60 лет, что свидетельствует о необходимости постоянного лечения при тяжелом течении заболевания.
Мнение врача
ИТП — это распространенное заболевание, которое поражает детей и взрослых. Основные вопросы о его патогенезе и лечении до сих пор не решены. Некоторые врачи придают слишком большое значение нормализации уровня тромбоцитов в качестве руководства для лечения. Для улучшения результатов лечения необходимы дальнейшие хорошо спланированные клинические испытания, включающие клинически значимые конечные точки (например, тяжесть кровотечения), показатели качества жизни и экономический анализ.
Обзор исследований по этиологии и лечению ИТП в китайской медицине
Это заболевание относится к таким категориям ТКМ, как «свидетельство крови», «пятна на волосах», «пурпурные пятна», «эпистаксис», «эпистаксис» и «эпистаксис». Это заболевание относится к категориям «свидетельства крови», «пятна на волосах», «пурпурные пятна», «эпистаксис», «эпистаксис» и «виноградная болезнь» в китайской медицине.
Медицинский журнал (Ming. Ю Туан первым назвал различные виды кровотечений «кровавыми уликами». Кровь (Ming. (Dai Yuanli) первым назвал кровотечение из кожи «эпистаксисом».
До династий Мин и Цин трактаты о кровотечениях из кожи не отделялись от кровотечений из других частей тела, а лишь описывали причины и механизмы кровотечений в общих чертах.
В «Нэй цзин» причины кровотечения были разделены на шесть полов, семь эмоций, диету и усталость. В Jin Kui Yao Yao (Основное руководство по золотому гороскопу) огонь, недостаток огня, влажный жар, недостаток холода, алкогольное отравление и застой крови могут вызвать кровотечение.
В период Цзинь-Юань возникли и соперничали различные школы мысли. Лидер холодной школы Лю Хэшань отстаивал истинный огонь как причину кровотечения, в то время как Чжу Даньси, мастер питательной иньской школы, отстаивал теорию недостатка огня. Со времен династий Мин и Цин кровотечения из кожи постепенно стали отличать от кровотечений из других частей тела. Чжан Цзинюэ: «Поэтому те, кто проверяет огонь, проверяют только наличие или отсутствие огня; те, кто проверяет ци, проверяют только недостаток ци и актуальность ци. Познай эти четыре и узнай их причину». В «Трактате о доказательствах крови» Тан Жунчуаня и в «Исправлении ошибок медицинского леса» Ван Цинжэня говорится о том, что застой крови может привести к кровотечению.
Современные теории ТКМ о патогенезе ИТП в общих чертах сводятся к следующему: (1) огонь-жар и ядовитое зло; (2) недостаток и невсасывание ци; (3) недостаток инь и избыток огня; и (4) внутренняя блокировка застоявшейся крови.
Из четырех вышеупомянутых точек наиболее распространены дефицит Ци, дефицит Инь, избыток огня и внутренняя непроходимость застоявшейся крови, которые являются как причиной, так и следствием кровотечения и часто сосуществуют. Из них недостаток Ци и недостаток Инь являются первопричиной, а огонь и застой — симптомами. Таким образом, в конечном итоге патогенез ИТП заключается в дефиците Ци и Инь, что является инициирующим звеном, в то время как огонь-жар и застой крови являются вторичными причинами. Его можно кратко описать как недостаток, огонь и застой.
Наиболее распространена классификация на три типа: кровь-жара, дефицит крови и дефицит инь.
С 1989 года исследования взаимосвязи между показаниями ТКМ и современными иммунологическими показателями дали некоторые результаты, сфокусированные на PAIgG и подмножествах Т-лимфоцитов, и обнаружили, что иммунологические изменения в группе фактических показаний менее серьезны, чем в группе недостатка.
В целом, существует два основных типа лечения ТКМ: лечение, основанное на доказательствах, и лечение, основанное на болезни. Первые подразделяются на те, которые строго основаны на выявлении симптомов, и те, которые основаны на базовой формуле, которая фиксируется с добавлением или вычитанием симптомов. Последнее относится к лечению, которое руководствуется не идентификацией и типизацией симптомов, а скорее фиксированной формулой. Его также можно разделить на две формы: односторонний рецепт на одно лекарство и составной рецепт. Что касается используемых трав, то чаще всего используется сырая земля, затем жареный астрагал и дягиль. Используются травы, которые укрепляют селезенку и ци, питают кровь, питают печень и почки, тонизируют почки и укрепляют ян, очищают тепло и выводят токсины, очищают тепло и охлаждают кровь, оживляют кровь и устраняют застой крови, охлаждают кровь и останавливают кровотечение, собирают вяжущие вещества и останавливают кровотечение, очищают печень и смягчают ее. Существует также около семидесяти видов менее распространенных лекарств, таких как Гуань Гун Шу и Цзянь Цзянь У. С точки зрения законодательства, наиболее часто используемыми являются тонизирование почек, укрепление селезенки и помощь в коррекции и лечении крови.
1. Лечение доказательствами
(1) Отсутствие фиксированных рецептов и лечение по дифференцированным показаниям. Некоторые люди также добавляют специальные препараты, такие как Shangluo, Xuejiancao (трава личи), Cuttlewood (бузина), Tomb Head Hui (ясень могильный, стрелолист, Isophora septica), и Yellow rat flesh на основе доказательного лечения.
(2) Зафиксируйте основную формулу и добавляйте или вычитайте в соответствии с имеющимися данными. Среди них есть Гардения Ди Хуан Танг, которая основана на оздоровлении Ци, питании Инь, очищении тепла и оживлении Крови; есть И Ци, тонизирование почек и погружение огня, которая основана на оздоровлении Ци, тонизировании почек и погружении огня; есть также основная формула, основанная на очищении тепла и оживлении Крови для лечения симптомов, а также сложение и вычитание с учетом идентификации внутренних органов.
2. Лечение на основе идентификации заболевания
Она не ориентируется на идентификацию и типологию заболевания и является фиксированной партией для целенаправленного лечения. Существуют две следующие формы.
(1) Одностороннее одно лекарство: есть таблетки Цзяньнань Ролинг Кипарис (ранее известные как Пурпура Цин), общая эффективность которых аналогична эффективности контрольной группы преднизона. Если в сочетании с преднизоном можно улучшить общую эффективность, то эффективность одной линии все еще не идеальна. Есть также таблетки Kunming Shanhaigang, капсулы Blood Ning, Gynostemma Punch с пероральной жидкостью и пероральная жидкость Blood Kang (сухой настой разбухающего ветра) и т.д.
(2) Составные рецепты: состоят из двух или более трав, с фиксированной кухней и без добавления или вычитания в зависимости от симптомов. Существует несколько типов составных рецептов в зависимости от их основных функций.
(1) Группировка составов, которые в основном питают селезенку и почки: например, Lock Yang Punch, который состоит из школы укрепляющих Ян и согревающих почки трав Baji Tian, Lock Yang, Cistanches, Radix et Rhizoma, Radix Codonopsis, Huai Shan и т.д., подходит для пациентов с дефицитом Ян в селезенке и почках, слабостью ци селезенки и дефицитом инь и ян. Другой пример — 90 Blood Enhancing Punch, который в основном состоит из Angelica sinensis, Astragalus membranaceus, Li Zhi Cao, Epimedium и т.д. Он эффективен в коррекции нарушений субпопуляции Т-лимфоцитов. (② Лечение исключительно селезенки: например, «Питание крови II», «Гуй Шен Тан» в сочетании с «Си Шен Ван» — все это лечение селезенки. (iii) Для оживления кровообращения и устранения застоя крови, например, с одной стороны, для оживления кровообращения и устранения застоя крови используются дягиль, чуаньсинь, сафлор, красный пион и пустырник, с добавлением хенбана для улучшения ци и оживления кровообращения, а также хуанци и кодонопсис для укрепления селезенки и улучшения ци. (4) Лекарства для очищения от жара и детоксикации крови, а также ее охлаждения для остановки кровотечения, например, медовые пилюли, состоящие из панциря черепахи, целофана, земляного ревеня, семян желтой травы, корня шаньдуань, сырой земли, коры даньдана, дягиля, корня циперуса, окопника, циномория и сухой травы лотоса. (5) Лечение от печени, например, Сяо Чай Ху Танг с добавлением мукуны пруриенс, каменного тростника, сырой земли вербены и т.д. (6) Лечение из легких, например, суп «Черный дракон», который обладает эффектом очищения легких и погружения огня, состоит из оболочки черных бобов, спелой земли, черного кунжута, лонгана, мякоти лонгана, niu xixi, сырого shouwu и jujube, вместе с zeng hong san (кожура граната, лоза куриной крови, lutong и перец и т.д., измельченные). (7) Инъекции из китайских трав, такие как инъекция Niu Xixi (из корня овечьей лапки, Radix Rehmanniae, травы оленьих пантов и солодки), инъекция Cancer Ling (из мышьяка и светлого порошка) и др.
3. Другие методы китайской медицины
Они относятся к другим методам, помимо китайской медицины, таким как акупунктура и физиотерапия, законодательные принципы которых в целом схожи с принципами медикаментозного лечения.