Часто используемые антитромботические препараты в сосудистой хирургии Периферическая артериосклеротическая окклюзионная болезнь (ПАОБ) относится к группе заболеваний, при которых просвет периферической артерии постепенно сужается или окклюзируется вследствие атеросклеротического поражения, что приводит к острой или хронической ишемии органов или тканей, кровоснабжаемых этой артерией. Периферические артерии обычно определяются как ветви аорты, кроме коронарных, легочных и мозговых артерий, и включают все артерии шеи, верхних конечностей, грудной клетки, брюшной полости и нижних конечностей. Оно не включает функциональные (вазореактивные) заболевания артерий или аневризмы. Поскольку в ПАОД вовлечены периферические артерии всего тела, клинические симптомы и патофизиология зависят от вовлеченной артерии, наиболее распространенным клиническим состоянием является облитерирующий артериосклероз (ОАС) нижних конечностей. Наиболее распространенным клиническим состоянием является облитерирующий атеросклероз нижних конечностей (ОАСНК). Основными принципами лечения АСО нижних конечностей являются: 1) профилактика и контроль прогрессирования заболевания; 2) стимулирование коллатерального кровообращения для улучшения кровоснабжения нижней конечности; 3) защита нижней конечности и стопы от внешних травм; 4) уменьшение ишемической боли в конечности; 5) лечение ишемических язв в конечности. Основными методами лечения АСО нижних конечностей являются: 1) базовое лечение; 2) фармакологическое лечение; 3) интервенционное лечение; 4) хирургическое лечение. По данным исследования, при атеросклерозе нижних конечностей только 2-3% людей старше 5О лет имеют ишемические симптомы; а среди пациентов с ишемическими симптомами, такими как перемежающаяся хромота, только у 1О%-15% пациентов наступает быстрое ухудшение. Поэтому большинство пациентов с атеросклерозом нижних конечностей следует лечить медикаментозно, независимо от того, есть у них клинические симптомы или нет. Медикаментозная терапия включает: 1. Препараты для контроля факторов риска: контроль артериального давления, липидов крови, сахара крови, гомоцистеинемии и др. 2.Антитромбоцитарные препараты: аспирин, клопидогрель, тиклопидин. 3. Антитромбоцитарные и сосудорасширяющие препараты: цилостазол, берапрост, буталбитал, нафуроламина оксалат, гексокетон кокаин и др. 4.Вазодилататоры: простагландин Е1 (простагландин), илопрост. 5.Антикоагулянты: аргатробан, гепарин и низкомолекулярный гепарин и т.д. 6.Тромболитические препараты: урокиназа, стрептокиназа, альтеплаза, ралтеплаза, тенектеплаза и т.д. могут быть использованы при острой ишемии конечностей. 7. китайская медицина: в соответствии с диагнозом и лечением китайской медицины, различные отвары или фиксированные рецепты китайской медицины могут быть эффективны для улучшения симптомов и замедления прогрессирования заболевания. 1. препараты для контроля факторов риска: контроль артериального давления, липидов крови, сахара крови и гипергомоцистеинемии. Поскольку периферический атеросклероз является местным проявлением системного атеросклероза, все антиатеросклеротические меры, включая фармакологическое и нефармакологическое лечение, являются самым основным лечением. В данной статье мы не будем останавливаться на этом подробно. 2. Антитромбоцитарные препараты: Помимо контроля наличия факторов риска, раннее применение антитромбоцитарных препаратов имеет большое значение у пациентов с ПАД, в том числе с перемежающейся хромотой и тяжелой ишемией конечностей. 1) Аспирин: он может подавлять выработку способствующего агрегации тромбоцитов тромбоксана TXA2 путем ингибирования циклооксигеназы 1 (COX-1) тромбоцитов, тем самым противодействуя тромбообразованию. Мета-анализ 174 рандомизированных исследований, проведенный Antiplatelet Trials Collaborative Group, показал, что 75-325 мг аспирина в день у пациентов с ПАД предотвращают сосудистые заболевания на других участках: — снижение на 32% смертности от осложнений инфаркта миокарда, инсульта или артериальной эмболии. -Снижение нефатального инфаркта миокарда на 32% и нефатального инсульта на 46% -Снижение общей сосудистой смертности на 20% Если нет противопоказаний, аспирин в низкой дозе, 75-325 мг, 1 прием, следует использовать при наличии или отсутствии симптомов. 2) Клопидогрел (Боливар): Клопидогрел 75 мг 1 раз/сут подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов путем ингибирования связывания фибриногена с аденозиндифосфатом (АДФ) тромбоцитов В исследовании CAPRIE сравнивалась эффективность антагониста АДФ клопидогрела (Боливар) или ацетилсалицилатов у 19 185 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение 1-3 лет, из которых 6 452 имели заболевания периферических артерий, 452 пациента имели заболевание периферических артерий. В целом, ежегодная частота ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти была ниже в группе клопидогреля (5,32%), чем в группе аспирина (5,83%). Для 6 452 пациентов в подгруппе ПАД соответствующая частота составила 3,71% в группе клопидогреля и 4,86% в группе аспирина. Побочные эффекты были очень редки в обеих группах. Согласно этим данным, руководства или рекомендации различных стран (США, Германия, Китай и др.) предлагают каждому пациенту с симптоматическим ПАД при отсутствии противопоказаний назначать антитромбоцитарные препараты. Антитромбоцитарные препараты не только снижают риск атероэмболии и поддерживают проходимость артерий и обходных артерий после эндартерэктомии, но, что более важно, снижают заболеваемость и смертность у пациентов с основным атеросклеротическим заболеванием. Однако, исходя из современных данных, неясно, как следует применять антитромбоцитарные средства у пациентов с ПАД в бессимптомной фазе. 3) Тиклопидин: связывается с аденилатциклазным рецептором АДФ на поверхности тромбоцитов и в основном ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Из-за серьезных побочных эффектов (например, тромбоцитопения и нейтропения, печеночная недостаточность и т.д.) используется только для тех, у кого нельзя применять ни аспирин, ни клопидогрель, 250 мг 2 раза в день. 3. Препараты с антитромбоцитарными и вазоактивными свойствами (для улучшения симптомов перемежающейся хромоты) (1) Цилостазол: ингибирует активность фосфодиэстеразы тромбоцитов и сосудистых гладких мышц и повышает концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что также оказывает антиагрегационное и вазодилатирующее действие. (3) Цилостазол также повышает уровень HDL-C и снижает уровень триглицеридов; (4) было показано, что цилостазол ингибирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток в экспериментах in vitro. Эффективность цилостазола в улучшении симптомов перемежающейся хромоты и повышении качества жизни пациентов с ПАД была подтверждена рядом клинических исследований III фазы. Для оценки влияния цилостазола на улучшение дистанции ходьбы и качества жизни у пациентов с перемежающейся хромотой был проведен объединенный анализ шести рандомизированных клинических исследований в США. В исследовании принял участие 1751 пациент, в том числе 741 в группе плацебо, 281 в группе цилостазола 50 мг в сутки и 730 в группе цилостазола 100 мг в сутки. Результаты показали, что по сравнению с плацебо у пациентов, принимавших цилостазол, значительно улучшились показатели качества жизни, такие как соматическая боль, соматическая функция и соматическая роль (p<0,0001); значительно улучшилась способность к ходьбе и значительно увеличилась максимальная дистанция ходьбы, причем степень улучшения дистанции ходьбы количественно зависела от дозы цилостазола. Рандомизированное исследование, сравнивающее цилостазол с гексаконитином, показало значительное улучшение максимальной дистанции ходьбы у пациентов, принимавших цилостазол, в то время как изменение максимальной дистанции ходьбы в группе гексаконитина было таким же, как в группе плацебо. Группа цилостазола показала преимущество уже через 4 недели приема препарата. Следует отметить, что в группе цилостазола наблюдалось значительное снижение терапевтического эффекта и значительное снижение максимальной дистанции ходьбы после прекращения приема препарата, в то время как в группе гексаконитина таких изменений не наблюдалось, что еще раз подтверждает роль цилостазола в улучшении способности ходить у пациентов с ПАД. Кроме того, цилостазол хорошо переносился пациентами, а показатели осложнений и смертности в группе цилостазола существенно не отличались от показателей в группах гексаконитина и плацебо. Вопрос о том, повышает ли комбинация цилостазола с другими антитромбоцитарными препаратами риск кровотечений, волнует клиницистов. В исследовании Wilhite et al. сравнивалось влияние нескольких антитромбоцитарных препаратов на время кровотечения у пациентов с ПАД. Предварительные результаты показали, что цилостазол оказывал наименьшее влияние на время кровотечения по сравнению с аспирином или клопидогрелем, когда эти препараты использовались отдельно; при совместном применении цилостазол не увеличивал влияние аспирина и клопидогреля на время кровотечения. Таким образом, цилостазол - это препарат, который оказывает относительно небольшое влияние на время кровотечения и не повышает риск кровотечения. Многочисленные клинические исследования показали, что цилостазол является эффективным препаратом для лечения перемежающейся хромоты при ПАД и был отнесен руководством ACC/AHA к препаратам, которые настоятельно рекомендуются для лечения ПАД. Кроме того, руководство по лечению заболеваний периферических артерий, совместно разработанное 14 обществами Европы и США в области сосудистой хирургии, сосудистой медицины, системы кровообращения, интервенционной радиологии, а также диабетологами и кардиологами (TASC), также рекомендует цилостазол в качестве препарата первой линии для лечения перемежающейся хромоты. В 2006 году Китайская ассоциация врачей провела научно обоснованное исследование по лечению заболеваний периферических артерий цилостазолом (PEDA) 100 мг/бид с участием 93 больниц в 16 провинциях и городах Китая. Препарат принимался по 100 мг/бид в течение 8-недельного периода наблюдения. Пациенты наблюдались три раза (0, 4 и 8 недель), чтобы проследить за улучшением самоощущаемых симптомов, таких как боль, онемение, похолодание и максимальная дистанция ходьбы (MWD). Результаты исследования показали, что PEDA® широко используется в лечении клинического PAD, с предпочтением более высоких доз (100 мг/бид) для пациентов со значительными спонтанными симптомами для быстрого симптоматического облегчения. Для пациентов с высокими факторами риска, такими как гиперлипидемия и гипергликемия, для профилактики предпочтительна меньшая доза (50 мг/бид) для улучшения атеросклеротического процесса. В исследовании доказательной медицины PEDA®2006 головная боль (терпимая) возникла у 461 пациента (14,3% случаев) из-за эффекта расширения сонных и позвоночных артерий, который был преходящим и проходил после прекращения приема препарата. Другими возможными побочными эффектами были сердцебиение (92 пациента, 2,9%), отеки (11 пациентов, 0,3%) и сыпь (5 пациентов, 0,2%). Если пациенты начинают с малых доз и постепенно увеличивают дозу, побочных реакций, как правило, не возникает. Следует отметить, что цилостазол и его различные метаболиты являются ингибиторами фосфодиэстеразы III, а различные препараты с таким фармакологическим эффектом повышают риск смерти у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV степени по сравнению с плацебо, поэтому цилостазол противопоказан любому пациенту с хронической сердечной недостаточностью. Согласно рекомендациям ACC/AHA по лечению заболеваний периферических сосудов, цилостазол 100 мг в сутки эффективен для улучшения симптомов перемежающейся хромоты и увеличения дистанции ходьбы у пациентов с ПАД, но противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью (класс доказательств IA). Поэтому, несмотря на то, что цилостазол определен национальным руководством как препарат первой линии для лечения перемежающейся хромоты у пациентов с ПАД, при его применении следует учитывать побочные эффекты: возможное учащенное сердцебиение, лихорадка, снижение артериального давления, головная боль, головокружение, вертиго, бессонница, покалывание, сонливость, нарушение функции пищеварения. Противопоказан пациентам с нарушениями кровообращения из-за риска кровотечения. С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми поражениями печени и почек, принимающих антикоагулянты и антитромбоцитарные препараты. Прекратить прием за 4-5 дней до операции. Появляются клинические исследования цилостазола. 2008 Stone WM et al. сообщили, что у 1435 пациентов с перемежающейся хромотой при обструктивном заболевании периферических артерий применение цилостазола привело не только к улучшению симптомов хромоты, но и к снижению количества церебральных ишемических событий (инсульт, ТИА, реваскуляризация сонной артерии). Под руководством профессора Хуанг Йинин из Пекинского университета в течение 3 лет в дюжине больниц Китая цилостазол показал сходные результаты в профилактике инсульта по сравнению с аспирином (12/360 против 20/360), но при этом наблюдалось значительное снижение геморрагических инсультов (1/12 против 7/20). Поскольку атеросклероз нижних конечностей является лишь местным проявлением системного атеросклероза, у пациентов атеросклероз нижних конечностей часто сочетается с атеросклерозом других артерий, включая сердечно-сосудистые заболевания, поэтому при лечении поражений артерий нижних конечностей особое внимание должно уделяться сердечно-сосудистым заболеваниям и осложнениям. Если у пациента с окклюзионным заболеванием периферических артерий также имеется инсульт, то при выборе антитромбоцитарного препарата цилостазол может быть более подходящим, чем аспирин. В 2008 году Hiatt WR и др. сообщили о рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании безопасности длительного применения цилостазола у 717 пациентов, использовавших 1046 человеко-лет (718 в группе плацебо/1090 человеко-лет), без значительного увеличения смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности или серьезных кровотечений в группе цилостазола по сравнению с плацебо, и пришли к выводу, что цилостазол безопасен для длительного применения . (2) Берапрост: биологический препарат простациклина (PGI2), оказывающий антитромбоцитарное и сосудорасширяющее действие путем активации аденилатциклазы, повышения концентрации внутриклеточного цАМФ, ингибирования притока Ca2+ и выработки тромбоксана A2 через рецептор PGI2 в тромбоцитах и гладких мышцах сосудов. Исследования показали небольшое улучшение дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой. 40 мкг 3 раза в день. Возможны головная боль, гиперемия лица, желудочно-кишечные реакции, повышение уровня ТГ, повышение уровня печеночных ферментов. Противопоказан пациентам с активным кровотечением, гемофилией. С осторожностью применять у пациентов с риском кровотечения, например, принимающих антикоагулянты и антитромбоцитарные препараты. Прекратить прием за 4~5 дней до операции. 3) Буфломедил: антагонист адренергических a1 и a2 рецепторов, подавляет вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов, улучшает деформируемость эритроцитов, обладает мягким антагонизмом кальция. 450~600 мг/сут в 2~3 приема. Возможны желудочно-кишечный дискомфорт, головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, чувство жжения в конечностях, гиперемия или зуд кожи. Противопоказан пациентам с острым инфарктом миокарда, стенокардией, гипертиреозом, пароксизмальной тахикардией, кровоизлиянием в мозг, другими склонностями к кровотечениям или недавней массивной кровопотерей. С осторожностью применять у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью и у пациентов, принимающих антигипертензивные препараты. Этот препарат влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. (4) Нафтидроурилоксалат: антагонист 5-HT, улучшает анаэробный метаболизм в гипоксических тканях, а также может снижать агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. 100-200 мг, 3 раза в день во время еды. Возможны желудочно-кишечные реакции, повышение уровня печеночных ферментов и эзофагит. Оксалат может вызывать почечные кальцификаты, поэтому его следует запивать 200-300 мл воды. Противопоказан пациентам с высокой оксалурией и наличием в анамнезе кальцийсодержащих камней в почках. 5) Пентоксифиллин: улучшает деформируемость эритроцитов, снижает уровень фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов. 400 мг, 3 раза в день во время еды. В руководстве по лечению заболеваний артерий нижних конечностей ACCP/AHA 2007 года этот препарат рассматривается как альтернатива цилостазолу для продления дистанции безболевой ходьбы (уровень доказательности А), однако предполагается, что требуется дальнейшее подтверждение (уровень доказательности С). При применении этого препарата могут возникать заложенность лица, сердечные аритмии, гипотензия, желудочно-кишечные реакции, покраснение кожи, пурпура, головокружение, головная боль и раздражительность. Повышение уровня ферментов печени, кровотечения и тромбоцитопения могут наблюдаться у небольшого числа пациентов. Противопоказан при тяжелых кровотечениях, обширных кровоизлияниях в сетчатку. С осторожностью применять у пациентов с тяжелой сердечной аритмией, острым инфарктом миокарда, гипотонией, почечной недостаточностью, тяжелой печеночной недостаточностью, наличием риска кровотечения (например, принимающих антикоагулянты, с нарушениями коагуляции). Нафурамид, гексокетоцин и буторфанолид не были одобрены в Германии для лечения Фонтена III и IV стадий, и доказательств их эффективности недостаточно. 4. вазоактивные препараты (препараты для лечения ишемии конечностей): простагландины: в Германии простагландины показаны пациентам, которые не могут пройти реваскуляризацию, или которым невозможно обеспечить удовлетворительную перфузию после реваскуляризации, и которые не готовы к ампутации, но должны пройти ампутацию. Простагландин Е1 одобрен для лечения ПАД III и IV стадии, но аналог простациклина илопрост одобрен только для лечения тромбоэмболического васкулита. Согласно последним данным, строгий режим лечения привел к значительному заживлению язв, уменьшению боли в покое и снижению частоты ампутаций. Первоначально простагландин Е1 вводился артериально, но в настоящее время его обычно вводят внутривенно в высоких дозах. Илопрост может вводиться только внутривенно. В 14 контролируемых исследованиях простагландина Е1, илопроста и плацебо большинство результатов показали статистически значимое снижение боли в покое и уменьшение размера язвы при использовании простагландина Е1 и илопроста. Простагландин Е1 (Prostil, Alproadil), который можно рассматривать для применения в критической фазе в течение 7-28 дней, уменьшает боль, вызванную местной ишемией, и способствует заживлению язвы. 40-60 мкг, 1-2 раза/день, разведенный внутривенно. Возможны головная боль, желудочно-кишечные реакции, гиперемия, аномальные ощущения. Редко - снижение артериального давления, тахикардия, стенокардия, повышение уровня печеночных трансаминаз, аномальные лейкоциты, суставные симптомы, церебральные спазмы, повышение температуры тела, потливость, озноб. Противопоказан пациентам с неконтролируемой сердечной недостаточностью, аритмией, ишемической болезнью сердца, предыдущим инфарктом миокарда в течение последних 6 месяцев, подозрением на отек легких или инфильтративное заболевание легких, тяжелой хронической обструктивной болезнью легких, заболеваниями печени, которые могут вызвать кровотечение. Илопрост: 0,5 - 2,0 нг?кг-1?мин-1 внутривенно в течение 6 ч в течение 1 - 4 недель. Возможны гиперемия, гипотония, обмороки, сердцебиение, головная боль, бессонница, желудочно-кишечный дискомфорт, стискивание зубов, боль в спине, мышечные спазмы, боль в челюсти, кашель, гриппоподобные симптомы, повышение уровня ферментов печени и местные кожные реакции в месте инъекции. Противопоказан пациентам с язвенной болезнью, травмами, внутричерепным кровоизлиянием, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, аритмией, застоем в легких, гипотонией (систолическое артериальное давление <80 мм рт. ст.). С осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью. В руководстве по лечению заболеваний артерий нижних конечностей ACCP/AHA 2007 года не рассматриваются пероральные простагландины, включая илопрост, для продления дистанции безболевой ходьбы. В рекомендациях ACCP/AHA 2007 года по лечению заболеваний артерий нижних конечностей предполагается, что препараты гинкго билоба могут продлевать дистанцию безболевой ходьбы, но это требует подтверждения (уровень доказательности B). Антикоагулянты также могут использоваться, когда тромботический компонент значителен; для профилактики эмболии сосудов после операции шунтирования могут использоваться как антитромбоцитарные средства, так и антикоагулянты; однако нет информации о том, какие из них более эффективны. Гепарин в основном используется в экстренных ситуациях, для краткосрочного применения и у пациентов, которые не могут принимать пероральные антикоагулянты. 1) Аргатробан: высокоактивный и селективный ингибитор тромбина, который непосредственно инактивирует активность тромбина (фактора IIa); не оказывает прямого влияния на выработку тромбина, и его действие не зависит от наличия антитромбина в организме; инактивирует не только тромбин в свободном состоянии в крови, но и тромбин, связанный с фибрином тромба; блокирует водопад коагуляции. Положительная обратная связь; ингибирует коагуляцию тромбоцитов, индуцированную тромбином в очень низких концентрациях; косвенно ингибирует выработку тромбина. Повышает парциальное давление кислорода, температуру кожи и глубокую температуру пораженной конечности. Для улучшения состояния язв конечностей, снятия боли и ощущения холода. 10 мг, 2 раза/сут. Разбавить и вводить внутривенно в течение 2-3 ч. Продолжительность лечения до 4 недель. Предостережения: Возможны склонность к кровотечениям, аномалии крови, гиперчувствительность, вазодиния, васкулит, печеночная и почечная дисфункция, желудочно-кишечные реакции и головная боль. Редко - боль или онемение конечностей, головокружение, аритмия, ощущение жара, гиперемия, озноб, лихорадка, потливость, боль в груди, гипервентиляционный синдром, одышка, нарушение артериального давления, отеки, утомляемость, снижение общего белка в сыворотке крови. Противопоказан пациентам с кровоизлияниями, церебральной эмболией. С осторожностью применять у пациентов с тяжелой гипертонией, сахарным диабетом, печеночной дисфункцией, у пациентов, принимающих антикоагулянты, препараты, ингибирующие агрегацию тромбоцитов, тромболитические препараты или ферменты, снижающие уровень фибриногена в крови. Во время применения препарата следует провести строгий анализ крови на свертываемость. (2) Гепарин и низкомолекулярный гепарин: низкомолекулярный гепарин (LMWH) является продуктом деградации гепарина, его антитромботический эффект лучше, чем у обычного гепарина (SH), а антикоагулянтный эффект ниже, чем у SH. Он также обладает высокой биодоступностью, длительным периодом полураспада в естественных условиях и низкой склонностью к кровотечениям, особенно риск кровотечения значительно снижен, а после введения не требуется интенсивный мониторинг, что облегчает длительное применение препарата. Низкомолекулярный гепарин постепенно заменит обычный гепарин. Низкомолекулярный гепарин натрия был одобрен для лечения этого заболевания. Два крупных плацебо-контролируемых исследования не выявили эффекта снижения фибриногена при использовании препаратов змеиного яда. Прерывистое введение низких доз тромболитических препаратов (например, урокиназы) также может снизить уровень фибриногена, но это не было оценено в контролируемых исследованиях. 7. тромболитические препараты: Урокиназа, стрептокиназа, альтеплаза, ралтеплаза и тенектеплаза могут быть использованы при острой ишемии конечностей. 8. китайская медицина: в соответствии с диагнозом и лечением китайской медицины, различные отвары или фиксированные формулы китайской медицины эффективны для улучшения симптомов и замедления прогрессирования заболевания. Кроме того, в руководстве по лечению заболеваний артерий нижних конечностей ACCP/AHA 2007 года сделан вывод, что витамин Е не эффективен при перемежающейся хромоте (уровень доказательности C) и что комбинации гридла (например, тетрабромовиновая кислота) не используются для лечения хромоты и могут быть вредны (уровень доказательности A). Поскольку атеросклероз является полигенным, многофакторным заболеванием, что определяет комплексный характер лечения облитерирующего заболевания периферических артерий, не существует ни одного средства, которое могло бы заменить все методы лечения, и ни одного препарата, который мог бы заменить другие препараты. 8 категорий (на самом деле 12) препаратов, перечисленных в этой статье, отражают именно такую ситуацию. Хотя в руководстве ACC/AHA США 2006 года, рекомендациях по лечению в Китае 2007 года и немецком руководстве 2007 года были проанализированы и определены различные клинические исследования последних лет и предложены некоторые принципы и более конкретные рекомендации, вопрос о том, когда, при каких обстоятельствах и как выбирать препарат и подбирать лечение для каждого конкретного пациента, по-прежнему остается вопросом, который клиницисты должны решать самостоятельно.