Инфантильные спазмы — это особый вид синдрома эпилепсии, 9-15% из которых являются первичными, а остальные — вторичными, с распространенностью около 0,2-0,6%. Большинство припадков прекращаются спонтанно к возрасту 5 лет, но могут возникать и другие формы припадков.
Лечение младенческих спазмов — проблема мирового масштаба, и на протяжении многих лет она была предметом многочисленных исследований и оценок в США, Японии, Великобритании и других европейских странах. В 1994 году Американская ассоциация детской неврологии предложила использовать АКТГ (адренокортикотропный гормон) в качестве препарата выбора, затем вальпроевую кислоту и пероральный преднизон. В 2000 году Японская ассоциация эпилепсии предложила использовать витамин B6. В 2000 году исследование Японского общества эпилепсии показало, что витамин В6 должен быть препаратом выбора, затем следует вальпроевая кислота отдельно или в сочетании с витамином В6, а адренокортикотропный гормон — третий вариант.
Ниже приводится краткий обзор современных методов лечения детских спазмов.
1. АКТГ и преднизон
Механизмы
АКТГ может снижать возбудимость нервных клеток посредством двух механизмов: (1) индукции высвобождения гормона и (2) прямого, негормонально-зависимого воздействия на рецептор меланокортина-1. Кроме того, одним из механизмов может быть ингибирование CRH, возбуждающего нейропептида. Механизм действия, долгосрочные эффекты и побочные эффекты АКТГ и преднизона были предметом дискуссий.
Дозировка, эффективность и последствия
АКТГ: низкая доза 20 — 30 ЕД/день или высокая доза 150 ЕД/м2/день, идеальной дозы не существует.
Несколько ретроспективных и проспективных исследований не показали существенных различий в снятии спастичности, частоте рецидивов или улучшении ЭЭГ между двумя дозами лечения. При эффективном лечении ремиссия наступала через 7-12 дней, эффективность составляла 40-87%, более чем у трети детей после ремиссии наблюдался рецидив, и вторичное лечение часто было эффективным.
Лечение преднизоном или преднизолоном в дозе 2-3 мг/кг в течение 2 — 32 недель привело к ремиссии в 29% — 59%.
АКТГ против перорального преднизона
АКТГ 150 ЕД/м2 по сравнению с пероральным преднизоном 2 мг/кг в течение 2 недель был более эффективным, в то время как АКТГ 20-30 ЕД/сут по сравнению с пероральным преднизоном 2 мг/кг/сут существенно не отличался. Лечение АКТГ было неэффективным, но пероральный преднизон был эффективен, и наоборот.
Побочные эффекты
Гипертония 0% — 37% (повышенный риск гипертонии в группе высоких доз АКТГ), инфекция 14%, раздражительность 37% — 100%, церебральная атрофия 62%, 5 смертей (из 304).
2. аминокапроновая кислота (вигабатрин)
Механизм
Схожий по структуре с Γ-аминомасляной кислотой (ГАМК), он является необратимым ингибитором ГАМК-аминотрансферазы и может повышать уровень ГАМК.
Дозировка и эффективность
от 18 до 200 мг/кг/день
Уровень ремиссии составляет 23% в 2 недели и 65% в 3 месяца, в целом лучше в первичных случаях, чем во вторичных, но лучше всего при туберозном склерозе — 91%-100%. Время наступления эффекта составляет 12 — 35 дней.
Побочные эффекты
Седация, раздражительность, бессонница, гипотония и т.д. Центральные дефекты поля зрения и аномалии карты тока сетчатки были отмечены в детском возрасте и не были зарегистрированы в возрасте до 1 года.
3. вальпроевая кислота
Механизм
Вальпроевая кислота усиливает функцию тормозной системы ГАМК на корковом и подкорковом уровнях и блокирует натриевые каналы, подавляя срабатывание нейронов.
Доза, эффективность
40 и 100 мг/кг/день, частота ремиссии 73% и улучшение ЭЭГ 91% в 6 месяцев, но частота рецидивов достигает 23% в 7 месяцев.
Побочные эффекты
Общие: увеличение веса, тошнота, рвота, алопеция, кровоизлияния, тремор
Тяжелые: тяжелая сыпь, ремиттирующая анемия, лейкопения, печеночная недостаточность, панкреатит
4. нитразепам
Механизм
Может быть связано с изменением чувствительности ГАМК-рецепторов.
Доза, эффективность
0,5 — 3,5 мг/кг/день, частота ремиссии 30% — 54%, частота улучшения ЭЭГ 15% — 46%.
Побочные эффекты
Сонливость, слюнотечение, дисфагия, аспирационная пневмония.
5. пиридоксин (VB6)
Механизм
Пиридоксин является коферментом декарбоксилазы глутаминовой кислоты, которая способствует синтезу ГАМК. Пиридоксин является предпочтительным методом лечения младенческих спазмов в Японии
Дозировка, эффективность
Обычно от 10 до 50 мг/кг/день, при >1 г/день частота ремиссии составляет от 35% до 40% при первичном заболевании, но только 10% при вторичном.
Побочные эффекты
Аппетит, рвота, раздражительность при высоких дозах.
У детей с пиридоксиновой зависимостью наблюдаются тяжелые, неконтролируемые судороги (некоторые проявляются как инфантильные спазмы), но приступы прекращаются и ЭЭГ улучшается при приеме 100-500 мг пиридоксина. Ребенку требуется пожизненное применение пиридоксина 15 — 20 мг/кг/день.
6. зонисамид
Механизм
Блокирование натриевых каналов и снижение входящего потока кальция
Доза, эффективность
Дополнительное лечение 4 — 20 мг/кг/день, частота ремиссии 33%, но частота рецидивов 50%.
Монотерапия 3 — 10 мг/кг/день, 36% ремиссии за 1 — 5 дней, но 50% рецидивов за 4-6 недель.
Побочные эффекты
Общие: анорексия, головокружение, атаксия, усталость, сонливость, спутанность сознания
Редко: почечные кальцификаты, гипертермия
7. топирамат
Механизм
Блокирование натриевых каналов, повышение активности ГАМК, снижение активности глутамата
Доза, эффективность
от 3 до 27 мг/кг/день, максимально использовалось 50 мг/кг/день
Уровень ремиссии 20-45%.
Побочные эффекты
Общие: анорексия, потеря веса, трудности с поиском слов, атаксия, нарушения концентрации внимания, головокружение, усталость, аномальные ощущения, сонливость
Редко: камни в почках, пониженное потоотделение, острая глаукома
8.Фельбамат
Механизм
Усиливает ГАМК-опосредованное торможение и блокирует натриевые каналы.
Доза, эффективность
15 — 45 мг/кг/день 75% ремиссия в небольшой выборке рефрактерных младенческих спазмов (4 случая) и 75% уменьшение припадков в другом наблюдении (6 случаев).
Побочные эффекты
Общие: тошнота, рвота, анорексия, потеря веса, головокружение, головная боль, атаксия, бессонница
Тяжелая: ремиттация, печеночная недостаточность
9.Ламотриджин
Механизм
Действует на натриевые каналы, стабилизируя клеточные мембраны и подавляя высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров
Дозировка, эффективность
В комбинации с вальпроевой кислотой увеличить до 5 мг/кг/день
Не сочетать с вальпроевой кислотой, увеличить до 15 мг/кг/день
Рефрактерные инфантильные спазмы достигли 17% ремиссии при дополнительной терапии.
Побочные эффекты
Общие: сыпь, тошнота, головокружение, сонливость
Тяжелые: синдром Стивенса-Джонсона
10. Леветирацетам (Кайпуран) Леветирацетам
Механизм
Связывается с белками синаптических везикул, точный механизм пока не известен
Доза, эффективность
От 10 до 60 мг/кг/день Сообщалось о нескольких случаях ремиссии. Низкая частота рецидивов после ремиссии.
Побочные эффекты
Общие: сонливость, головная боль, анорексия, нервозность
Редко: раздражительность, беспокойство, депрессия, агрессивное поведение
11. тиреотропин-рилизинг гормон
Механизм
Повышает уровень кинуренина в спинномозговой жидкости. Кинуренин является антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата. Кроме того, он также увеличивает высвобождение ГАМК
Дозировка, эффективность
0,5 — 1 мг ежедневно, внутримышечно или внутривенно в течение 1 — 4 недель, 53,7% ремиссии и 61,5% улучшения ЭЭГ при наблюдении в течение 3 — 12 месяцев.
12. Ганаксолон
Механизм
Аллостерический модулятор ГАМК-рецепторов.
Доза, эффективность
До 36 мг/кг/день, снижение рефрактерных инфантильных спазматических припадков на 50%, до 33%-50%.
Побочные эффекты
Хорошо переносится, слабые побочные эффекты, сонливость, диарея, рвота, нервозность
13. дексаметазона пальмитат (липостероид)
Доза, эффективность
0,25 мг/кг, рефрактерные вторичные инфантильные спазмы Одно исследование 7 инъекций в течение 3 месяцев, 5 случаев полной ремиссии после 4 доз. В другом исследовании 12 инъекций в течение 1 месяца привели к ремиссии в 4 случаях и сокращению припадков на 50% в 2 случаях.
Побочные эффекты
Значительных побочных эффектов не наблюдалось
14. Сультиам Сультиазид
Механизм
Ингибитор карбоновой ангидразы
Доза, эффективность
от 5 до 10 мг/кг/день, полная ремиссия в 6 (30%) из 20 случаев.
Побочные эффекты
рвота, анорексия, диарея, сонливость, раздражительность
15. гаммаглобулин
Доза, эффективность
100 — 200 мг/кг один раз в 2-3 недели в течение 6-10 процедур. 6 случаев первичной ремиссии, 1 из 5 случаев вторичной ремиссии, 2 случая рецидива после кратковременной ремиссии.
1 г/кг в течение 2 дней 1 раз в 3 недели в течение 6 месяцев, 5 из 23 случаев в ремиссии.
16.Кетогенная диетотерапия
Механизм
Неизвестно, кетогенная диета ограничивает потребление углеводов и энергии. Соотношение жиров к углеводам и белкам составляет от 2:1 до 5:1.
Применение, эффективность
В четырехлетнем исследовании 23 случаев с рефрактерной эпилепсией в 3, 6, 9 и 12 месяцев наблюдалось снижение приступов на 90% и более (38%, 39%, 53% и 46%) и 3 ремиссии в 12 месяцев; в 50% и более снижение приступов (67%, 72%, 93% и 100%). Еще один наблюдаемый показатель ремиссии составил 53,5% (23/43), а 90%-ное сокращение приступов — 62,8% (27/43).
Побочные эффекты
Преходящее обезвоживание, тошнота, рвота, диарея, запор, недомогание, гипогликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, гипопротеинемия, гипомагниемия, гипонатриемия, снижение концентрации ЛПВП, гепатит, острый панкреатит, метаболический ацидоз, гемолитическая анемия и гломерулярный ацидоз Фанкони в течение 4 недель после начала лечения.
Поздние побочные эффекты включают остеопороз, камни в почках, кардиомиопатию и железодефицитную анемию.
17. Биотин
Детские спазмы иногда связаны с дефицитом биотиназы, и терапия биотином является эффективной; детские спазмы иногда возникают при фенилкетонурии и лечатся диетой с низким содержанием фенилаланина и вальпроевой кислотой или нитропруссидом.
18. Хирургия
У четырех детей с кортикальной дисплазией после операции наступила ремиссия. В другом случае в 15 из 23 случаев наступила ремиссия и улучшился уровень умственного развития.