Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) — это гетерогенная группа заболеваний, вызванных нарушениями в гипоталамусе и/или гипофизе, приводящими к снижению выработки гонадотропинов и половых гормонов и, как следствие, к гипогонадизму. ХГН можно разделить на две основные группы: врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГГ) и приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм (ПГГГ). CHH можно разделить на синдром Каллмана (KS) и нормальный обонятельный CHH.
Существует около 14 генов, связанных с ВГ, включая KAL1, FGFR1, PROKR2/PROK2 и CHD7, которые связаны с миграцией нейронов ГнРГ, KISSl/KISSR1, LEP/LEPR, TAC3/TACR3, PCSK1, которые связаны с секрецией ГнРГ, и GNRHR, который связан с действием ГнРГ. GNRHR и другие гены, связанные с действием ГнРГ. Различные типы ГН могут быть вызваны одним и тем же причинным геном, а различные причинные гены могут привести к одному и тому же типу ГН. Несмотря на то, что причинные гены ГН различны, большинство методов лечения ГН на сегодняшний день — это заместительная гормональная терапия. К ним относятся такие методы лечения, как тестостерон для стимулирования полового созревания, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)/человеческий рекомбинантный ФСГ (rhFSH) и импульсный ГнРГ для стимулирования сперматогенеза. Хирургическое лечение также требуется при таких аномалиях, как крипторхизм и гинекомастия.
В этой статье мы рассмотрим диагностику и лечение пациентов мужского пола с ВН.
Диагностика ВН
Большинство пациентов мужского пола с ВГ наблюдаются в зрелом возрасте из-за аномального или недостаточного начала полового созревания, и очень небольшое число пациентов диагностируется в младенчестве. Чаще всего это происходит у младенцев мужского пола с односторонним или двусторонним крипторхизмом и микропенисом, присутствующим при рождении. Анализ секреции гормонов до достижения ребенком возраста 6 месяцев позволяет поставить точный диагноз, так как у детей в возрасте от 1 до 3 месяцев достигается первый пик секреции ФСГ и ЛГ, который снижается на 6-м месяце и больше не повышается до полового созревания. Поэтому окончательный диагноз дефицита гонадотропинов у младенцев и детей младшего возраста после 6 месяцев можно предположить только при наличии крипторхизма или микропениса, или если у ребенка есть поражение, которое явно указывает на синдром, например, дефицит обоняния или зеркальное движение (KS).
Неполное или еще не наступившее половое созревание у мужчин старше 14 лет известно как задержанное половое созревание. У взрослых пациентов мужского пола с ВГ чаще всего наблюдается микропенис, малый объем яичек и отсутствие или недостаточное развитие вторичных половых признаков. Недостаток половых гормонов вызывает задержку закрытия эпифиза, избыточный рост длинных костей, «евнухоподобное» телосложение, размах рук больше длины тела, задержку костного возраста, снижение плотности костной ткани, а у взрослых — снижение костной массы и остеопороз. Клинические анализы на гормоны показывают уровень тестостерона <3,5 нмоль/л и сниженный уровень гонадотропинов. Ультразвуковое исследование мошонки показывает уменьшение объема яичек. После подтверждения гипогонадизма пациента проверяют уровень гормонов щитовидной железы, надпочечников, гормона роста и пролактина, чтобы определить функцию гипофиза в производстве других гормонов. МРТ гипоталамо-гипофизарной области проводится для исключения оккупационных, инфильтративных поражений. Ультразвуковое исследование почек проводится для проверки наличия почечных пороков развития и дисплазии. Возьмите историю болезни, включая семейный анамнез и историю основных или хронических заболеваний. Диагноз ХГН является чисто обонятельным, если у пациента имеются только симптомы, связанные с дефицитом гонадотропинов и гонадотропинов, или КС, если у пациента также имеется гипосмия или отсутствие обоняния. У пациентов с приобретенным ХГН часто наблюдается множественный дефицит гормонов гипофиза и аномалии МРТ. Функциональные триггеры включают серьезные заболевания, чрезмерные диеты, злоупотребление андрогенами, длительное применение глюкокортикоидов, опиоидов или психотропных препаратов. Структурная этиология включает кровоизлияние, краниофарингиому, опухоли гипофиза, радиацию или инфильтративные поражения. В настоящее время генетическая диагностика используется только в исследовательских целях, но генетическое тестирование необходимо пациентам с четким семейным анамнезом или с проявлениями, указывающими на определенный синдром. Лечение ВН В настоящее время основными мерами лечения ГГ являются заместительная гормональная терапия, включая заместительную терапию тестостероном, добавление экзогенного ГКС и/или ТФСГ и импульсного ГнРГ для крипторхизма и некоторых пациентов с гинекомастией, что по-прежнему требует хирургического вмешательства. По статистике, хотя лечение ГнРГ или ХГЧ также может вызвать опущение яичка, коэффициент эффективности при высоком неопущении яичка составляет менее 20%, в то время как при фиксации яичка коэффициент успеха составляет 95%, поэтому для максимальной защиты способности яичка производить сперму и развиваться, а также для снижения частоты возникновения опухолей проводится ранняя фиксация яичка и перевод его в более прохладную мошонку. Исследования показали, что оптимальным временем для операции является возраст около 2 лет, а преждевременное вмешательство может разрушить сосудистые ткани яичек. Тяжелая гинекомастия, не поддающаяся медикаментозному лечению, также требует хирургического вмешательства. Ниже рассматривается фармакологическое лечение пациентов с ВГ. (i) Начало пубертатного развития 1. Тестостероновая терапия: В настоящее время заместительная терапия тестостероном используется в качестве первой линии лечения для инициирования пубертатного развития у пациентов с ГН в возрасте от 12 до 13 лет. (1) Функция терапии тестостероном. Терапия тестостероном в первую очередь вызывает пубертатное развитие и появление вторичных половых признаков у пациентов и не обращает вспять их бесплодие (см. ниже). В настоящее время исследования показывают, что у 10% пациентов, принимающих не постоянную заместительную терапию тестостероном, развивается стойкое обратное развитие симптомов гипогонадизма. Поэтому при лечении пациентов с ВГ следует рассмотреть возможность прекращения лечения через 3-6 месяцев после завершения пубертатного развития, чтобы оценить возможность обратного развития гипогонадизма у пациентов. Современные исследования показали, что заместительная терапия может поддерживать нормальную сексуальную функцию, доводя концентрацию тестостерона до низкого предела нормы, но для восстановления минеральной плотности костей, мышечной массы и концентрации гемоглобина требуется более высокая концентрация тестостерона. В целом, для улучшения метаболических функций (липидный обмен, инсулинорезистентность и т.д.) и снижения неблагоприятных эффектов (разрастание эритроцитов, перепады настроения и т.д.) поддерживайте концентрацию тестостерона на уровне 15-20 нмоль/л у большинства пациентов. (2) Прием тестостерона. Существуют различные лекарственные формы терапии тестостероном, включая внутримышечные препараты, пероральные препараты, трансдермальные гели и пластыри. Внутримышечные препараты в основном включают тестостерона энантат и тестостерона ципионат, оба из которых являются препаратами длительного действия с начальной дозой от 50 до 70 мг/месяц. Затем дозу увеличивают каждые 6 месяцев до 100-150 мг/месяц, а через 3-4 года дозу увеличивают до 250 мг/3 недели. Пероральная лекарственная форма - тестостерон ундеканоат в начальной дозе 40 Тестостерон ундеканоат назначается в начальной дозе 40 мг, который имеет короткий период полураспада, преобразуется в дигидротестостерон в кишечнике и должен приниматься с ужином, чтобы хорошо усвоиться. Трансдермальные гели включают 1% тестостерона Testim? (Malverr Auxilium, Пенсильвания, США), Testim? Pharmaceuticals, Inc.), Testogel? (Леверкузен, Германия, производство Bayer Schering pharma, Леверкузен, Германия) и 2% тестостерона "Тостран?" (Калашиэльс, Великобритания, от компании "Простракан"). Трансдермальные пластыри "Андроф?" (Брентфорд. Glaxo Смит Клайн"), 2,5 мг/сут для взрослых. Ни трансдермальные гели, ни пластыри не были одобрены для индукции пубертатного развития в Великобритании из-за отсутствия опыта их применения и возможности местных кожных реакций. Во время индукции пубертатного развития тестостероном оценку роста необходимо проводить каждые 3 месяца, чтобы скорректировать дозу препарата в соответствии с ритмом пубертатного развития и избежать чрезмерной замены тестостерона и преждевременного закрытия эпифиза, что может снизить ожидаемую продолжительность роста. Как только индукция маскулинизации пациента оправдала ожидания, может быть назначена любая доза тестостерона или подкожная имплантация 0,8-1,2 мг тестостерона, но этот метод требует небольшого хирургического вмешательства и несет риск экструзии, инфекции, местного фиброза и образования рубцов. (3) Неблагоприятные эффекты лечения тестостероном и меры противодействия. Тестостерон может преобразовываться в дигидротестостерон на периферии, который в 10 раз сильнее тестостерона воздействует на андрогенные рецепторы. Избыток дигидротестостерона может привести к таким осложнениям, как эритроцитоз, акне, себорейный дерматит, выпадение волос и увеличение предстательной железы. Было установлено, что мутации в гене рецептора андрогенов, которые вызывают короткие CAG-повторы, могут привести к повышенной чувствительности к андрогенам, что может потребовать снижения дозы тестостерона. У пациентов, получающих избыточное лечение тестостероном или гонадотропинами, может возникнуть гинекомастия, которая может быть вызвана ароматизацией большого количества тестостерона в периферической жировой ткани, особенно в ткани молочной железы. Это может быть обращено вспять путем корректировки дозы препарата, но у некоторых пациенток с повышенной чувствительностью ткани молочной железы к эстрогену, хотя эстрадиол находится в пределах референсного диапазона, дополнительное применение ингибитора ароматазы, анастрозола 1 мг/день, или антагонист эстрадиола, тамоксифен 20 мг/сут, может обратить гинекомастию при раннем применении, но не должен использоваться длительно. В тяжелых случаях гинекомастии, не чувствительных к фармакологическому лечению, следует прибегнуть к хирургическому вмешательству. Лечение тестостероном может привести к увеличению объема предстательной железы, но оно не должно быть больше, чем у лиц того же возраста с нормальной гонадальной функцией, а лечение тестостероном не приводит к увеличению простат-специфического антигена (ПСА). Корреляция между заместительной терапией тестостероном и заболеваемостью раком простаты неубедительна, а рак простаты редко возникает у молодых мужчин. Если у пациента развиваются симптомы простатита или нижних мочевых путей, а ПСА повышен более чем в 2 раза или даже более чем в 4 раза. мкг/л, их необходимо направить к урологу для проведения полного обследования. Исследования показали внутреннюю связь между метаболическим синдромом (МС) и гипогонадизмом, при этом отмечается повышенная частота гипогонадизма у пациентов с МС, а также повышенный риск развития МС и диабета у пациентов со сниженным уровнем тестостерона. По сравнению со здоровым контролем, у пациентов с ХГН были значительно выше окружность талии, артериальное давление, уровень глюкозы натощак, инсулина и триглицеридов, и значительно ниже уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C), которые усугублялись лечением тестостероном, что привело к более высокой заболеваемости МС. Тем не менее, неясно, является ли снижение уровня HDL-C причиной атеросклероза. Другие исследования показали, что у пациентов с приобретенным гипогонадизмом повышена артериальная жесткость и что лечение тестостероном улучшает функцию и структуру артериальных сосудов, хотя точный механизм не известен. Поэтому во время терапии тестостероном следует проверять факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и одновременно проводить профилактику и лечение метаболического синдрома. 2. терапия гонадотропинами. Некоторые исследователи предполагают возможность раннего применения терапии гонадотропинами, чтобы вызвать развитие яичек и вызвать начало полового созревания. Было установлено, что основной эффект лечения гонадотропинами в первый год заключается в стимулировании созревания сперматогоний и повышении уровня тестостерона в плазме, но он имеет неблагоприятный эффект снижения будущего сперматогенеза. Предварительное лечение ХГЧ перед фиксацией яичек может привести к апоптотическим изменениям в зародышевых клетках яичек и воспалению яичек, чего не наблюдается у пациентов, подвергающихся только фиксации яичек. Поэтому моделирование физиологических скачков гонадотропинов у младенцев и детей в первые 6 месяцев в настоящее время не рекомендуется. Однако также было показано, что лечение младенцев и детей с ВГ с помощью ФСГ и ЛГ в раннем постнатальном периоде увеличивает объем яичек и длину пениса, повышает уровень ингибина В и антимюллерова гормона в плазме, но остается неизвестным, можно ли улучшить репродуктивный потенциал в будущем. Таким образом, целесообразность применения гонадотропина для стимулирования пубертатного развития еще предстоит оценить, но поскольку это редкое заболевание, оно представляет собой проблему для статистических исследований с большими выборками. (ii) Индукция сперматогенеза 1. Гонадотропинотерапия: В настоящее время для индукции сперматогенеза у пациентов в основном используется гонадотропинотерапия, включающая ХГЧ и ФСГ. (1) Функция и применение гонадотропинотерапии. ХГЧ способствует синтезу тестостерона, расширяет варикоцеле и увеличивает количество сперматогоний. Начальная доза обычно составляет 1500 МЕ путем подкожной инъекции два раза в неделю, при этом некоторым нечувствительным пациентам требуется увеличение дозы до 10,000 МЕ, 2 раза в неделю, чтобы вызвать нормальный уровень тестостерона. У пациентов без крипторхизма и с большим объемом яичек до лечения, только лечение ХГЧ может вызвать выработку сперматозоидов, вероятно, из-за остаточной секреции ФСГ в этой группе пациентов. Пациенты, которые не чувствительны к терапии ХГЧ или имеют тяжелую олигоспермию и азооспермию, нуждаются в дополнительной терапии ФСГ. В настоящее время используется rhFSH, начальная доза которого составляет 75 МЕ, вводимых подкожно через день. Если сперматогенный эффект и развитие яичек незначительны, доза может быть увеличена до 150 МЕ, вводимых через день, или даже 150 ХГЧ+ФСГ увеличивают объем яичек у большинства пациентов через 6-24 месяца, а сперматозоиды появляются в сперме у 80%-95% пациентов (за исключением пациентов с неопущенными яичками). Гонадотропины традиционно вводятся путем внутримышечной инъекции, но возможно и подкожное введение, что значительно повышает комплаентность пациентов. В исследовании 75 пациентов, получавших гонадотропины, Liu et al. из Австралии обнаружили, что в результате лечения 50% пациентов получили гонадотропины. пациентов мужского пола с ВГ были фертильными. Медиана времени присутствия сперматозоидов в сперме пациентов составила 7,1 месяца, а медиана времени зачатия их жен - 28,2 месяца. Средняя концентрация сперматозоидов составляла от 5 x 106 до 8 x 106, и жена пациента лечилась по крайней мере до середины зачатия, когда эмбрион был стабилен и вероятность прерывания беременности была меньше, а сперма пациента могла храниться в замороженном виде для будущих вспомогательных репродуктивных технологий, что позволяло сэкономить расходы. Для пациентов, готовых в ближайшем будущем снова иметь детей, можно проводить лечение только ХГЧ для сохранения фертильности; для тех, кто не готов иметь детей в ближайшем будущем, можно возобновить лечение тестостероном. (2) Факторы, влияющие на терапию гонадотропинами, и эффективные показатели. Факторами, влияющими на терапию гонадотропинами, являются объем яичек до лечения, история крипторхизма, зрелость гонад и история предыдущей терапии андрогенами. Размер объема яичек до лечения оказывает независимое влияние на сперматогенную терапию и время до зачатия. Предшествующая андрогенная терапия может продлить индукцию сперматогенеза, возможно, в результате индуцированного андрогенами перитубулярного фиброза, который непосредственно ингибирует сперматогенез. В последние годы антимюллеровый гормон (ании-муллерианский гормона (АМГ) исследования показали, что выработка АМГ в яичках тесно связана с андрогенами и ФСГ, и что повышенный уровень АМГ в сперме на ранних стадиях лечения гонадотропинами может предсказывать лучший сперматогенез на более поздних стадиях. Поэтому концентрация АМГ в сперме может рассматриваться как предиктор эффекта терапии гонадотропинами у пациентов с ГН. 2. пульсирующая терапия ГнРГ (1) Методы пульсирующей терапии ГнРГ. Пульсирующая терапия ГнРГ также может индуцировать сперматогенез у пациентов для решения проблемы бесплодия.ГнРГ работает в основном через программируемый портативный инфузионный насос. Устройство устанавливается на брюшной стенке, и импульсный ГнРГ вводится подкожно в течение 2 ч. 1 раз со стартовой дозой 5 мкг на пульс, которую можно увеличить 1 раз в 4 недели с дозой 2 мкг до достижения физиологического уровня ФСГ и ЛГ в плазме крови. Во время лечения ГнРГ уровень тестостерона в плазме крови необходимо проверять раз в 6-8 недель, и обычно он значительно повышается через 3-6 месяцев, а сперматозоиды появляются в сперме через 18-139 недель. (2) Влияющие факторы, эффективность и побочные эффекты пульсирующей терапии ГнРГ. Факторы, влияющие на эффективность пульсирующей терапии ГнРГ, включают объем яичек, историю крипторхизма, ингибин В и т.д., при этом ингибин В 60 нг/мл в качестве узла способности яичек к развитию после лечения ГнРГ. Небольшое количество пациентов нечувствительны к лечению ГнРГ, в основном это пациенты с мутацией в гене KAL1, возможно, потому что мутация нарушает сигнальный путь ГнРГ. Существуют доказательства того, что лечение ГнРГ оказывает большее влияние на скорость роста яичек, чем лечение гонадотропинами, но нет значительного преимущества в отношении конечного объема яичек, сперматогенной способности, концентрации сперматозоидов или частоты зачатия. Пульсирующая терапия ГнРГ требует постоянно подключенного насоса с системой подкожной инфузии, нерегулярной смены мест инъекций для предотвращения инфекции и некоторого нарушения жизни пациента. Лечение также является дорогостоящим, и выбор между терапией гонадотропинами и терапией ГнРГ должен быть сделан в соответствии с пожеланиями пациента и конкретными обстоятельствами. Пациенты с трудноизлечимой олигоспермией или азооспермией, не чувствительные к лечению гонадотропинами, могут прибегнуть к вспомогательным репродуктивным технологиям, в основном включающим искусственное экстракорпоральное оплодотворение, искусственное внутриматочное оплодотворение и интрацитоплазматическую микроинъекцию единичных сперматозоидов в ооциты. Однако перед этим необходимо провести генетическое консультирование. Резюме Диагноз ВГ несложно поставить на основании клинической картины пациента, лабораторных анализов и визуализации. Современное фармакологическое лечение этой группы пациентов в основном состоит из тестостерона для стимулирования пубертатного развития и терапии гонадотропинами для стимулирования сперматогенеза. Импульсная терапия ГнРГ также может индуцировать сперматогенез, но поскольку она дорогостоящая и требует небольшого хирургического вмешательства, выбор должен быть сделан индивидуально для каждого пациента. Когда пациенты подросткового возраста проходят длительную заместительную терапию тестостероном, необходимо регулярно проверять концентрацию тестостерона в крови, чтобы скорректировать дозировку и предотвратить неблагоприятные эффекты, такие как преждевременное закрытие эпифиза. Кратковременное прекращение лечения рассматривается после полного полового созревания пациента для оценки возможности обратного развития гипогонады. Также важно проверить наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку существует связь между МС и ВН. При терапии гонадотропинами АМГ, как ожидается, является предиктором ее эффективности. Пациенты, которые не чувствительны к фармакологическому лечению, могут прибегнуть к методам вспомогательной репродукции.