Талассемия классифицируется в зависимости от вовлеченной аминокислотной цепи, основными типами которой являются альфа-талассемия (вовлечение альфа-цепи) и бета-талассемия (вовлечение бета-цепи). Она также может быть классифицирована в зависимости от одного или двух генных дефектов как легкая или тяжелая талассемия. α-талассемия в основном встречается у чернокожих (25% чернокожих имеют по крайней мере один генный дефект), а β-талассемия в основном встречается в средиземноморских регионах или в Юго-Восточной Азии. Он был зарегистрирован во всех провинциях к югу от реки Янцзы в Китае, с большей частотой встречаемости в Гуандуне, Гуанси, Хайнане, Сычуани и Чунцине, и менее распространен на севере. Если пара гомозиготна по носительству талассемии, каждая беременность имеет 1/4 шанса на то, что ребенок будет нормальным, 1/2 шанса на то, что он будет носителем, и еще 1/4 шанса на то, что он будет больным талассемией, что делает это заболевание очень важным с точки зрения генетического консультирования и пренатальной диагностики.
Три типа талассемии.
(1) Тяжелая: анемия, прогрессирующее ухудшение гепатоспленомегалии, желтуха и дисплазия, возникающая в течение первых нескольких дней жизни, со специфическими проявлениями, такими как большая голова, увеличенное расстояние между глазами, седловидный нос, выдающийся лоб и выдающиеся щеки, типичными для этого заболевания являются предлежание головы и переломы длинных костей. Скелетные изменения являются результатом гипергемопоэза, расширения костного мозга и истончения коры. У некоторых пациентов возникают образования в грудной клетке между ребрами и позвоночником, также могут наблюдаться желчнокаменная болезнь и язвы нижних конечностей. К распространенным осложнениям относятся острый перикардит, вторичный гиперспленизм и вторичный гемохроматоз.
(2) Промежуточная: анемия от легкой до умеренной, большинство пациентов доживают до зрелого возраста.
(3) Легкая: легкая или бессимптомная анемия, обычно выявляемая при исследовании семейного анамнеза.
Этиология и патогенез
Заболевание обусловлено делецией или точечной мутацией в гене перлина. Существует четыре пептидные цепи, составляющие перлестер, а именно альфа-, бета-, гамма- и дельта-цепи, которые кодируются соответствующими генами. Удаления или точечные мутации в этих генах могут привести к нарушению синтеза различных пептидных цепей, что приводит к изменению компонентов гемоглобина. Талассемию обычно делят на четыре типа: α, β, δβ и δ, причем чаще всего встречаются β и α талассемии.
1. Бета-талассемия: кластер генов бета-глобина человека расположен в 11p15, 5. Бета-талассемия (именуемая бета-талассемией) возникает в основном из-за точечных мутаций в гене и, в меньшей степени, делеций гена. Делеции генов и некоторые точечные мутации могут привести к полному подавлению выработки β-цепи, что называется β0 талассемией, а некоторые точечные мутации приводят к частичному подавлению выработки β-цепи, что называется β+ талассемией.
Существует множество мутаций в β-дефицитном гене, на сегодняшний день выявлено более 100 участков мутации, 28 из которых были выявлены в Китае. Существует шесть распространенных мутаций: ① β41-42 (-TCTT), составляющая около 45%; ② IVS-Ⅱ654 ( C → T ), составляющая около 24%; ③ β17 ( A → T ), составляющая около 14%; ④ TATA box- 28 ( A → T ), составляющая около 9%; ⑤ β71-72 ( +A ), составляющая около 2%; ⑥ β26 ( G → A ), т.е. HbE26, составляющая около 2%.
Тяжелая β-деплеция — это чистая гетерозигота с β0 или β+ деплецией или двойная гетерозигота с β0 и β+ деплецией, поскольку производство β-цепей полностью или почти полностью подавлено, так что синтез HbA, содержащего β-цепи, снижен или потерян, а избыток α-цепей связывается с γ-цепями и становится HbF (a2 γ2), что приводит к заметному увеличению HbF. Из-за высокого сродства HbF к кислороду ткани пациента становятся гипоксичными. Избыток альфа-цепей откладывается в молодых эритроцитах и эритроцитах, образуя альфа-цепные тела включения, которые прилипают к мембране эритроцита и делают ее жесткой, вызывая «неэффективный гемопоэз» в костном мозге. Некоторые эритроциты, содержащие тела включения, созревают и попадают в периферический кровоток, но легко разрушаются при прохождении через микроциркуляцию; они также влияют на проницаемость мембраны эритроцитов, что приводит к сокращению срока их жизни. По этим причинам у ребенка клинически проявляется хроническая гемолитическая анемия. Анемия и гипоксия стимулируют повышенную секрецию эритропоэтина, что приводит к увеличению производства крови в костном мозге, вызывая тем самым скелетные изменения. Анемия увеличивает всасывание железа из кишечника и, вместе с многократными переливаниями крови во время лечения, приводит к массивному накоплению железа в тканях, что приводит к железосодержащему гемоглобинозу.
Талассемия легкого типа — это гетерозиготное состояние β0 или β+ талассемии, при котором синтез β-цепей снижен лишь незначительно, поэтому патофизиологические изменения крайне мягкие. Промежуточная β-талассемия — это двойное гетерозиготное состояние некоторых β+-талассемий и чисто гетерозиготное состояние некоторых вариантов β-талассемии, или двойное гетерозиготное состояние двух различных вариантов дислипопротеиногенной анемии, а ее патофизиологические изменения находятся между тяжелыми и легкими.
2. альфа-талассемия: кластер генов альфа-перлина человека расположен в 16Pter -p13,3. 2 гена альфа-перлина присутствуют на каждой хромосоме, а на пару хромосом приходится 4 гена альфа-перлина. Большинство альфа-талассемий (альфа-талассемия) обусловлено делециями гена альфа-глобина, а некоторые вызваны точечными мутациями. Если на одной хромосоме отсутствует или дефектен только один ген альфа, синтез альфа-цепи частично подавлен, и состояние называется альфа+ талассемия; если на каждой хромосоме отсутствуют или дефектны два гена альфа, состояние называется альфа0 талассемия.
Тяжелая α-дисплазия — это чистая форма α0-дисплазии, при которой все четыре гена α-зимоглобина отсутствуют или дефектны, что приводит к полному отсутствию производства α-цепи и снижению синтеза HhA, HbA2 и HbF, которые содержат α-цепь. Большое количество гамма-цепей синтезируется у плода (Hb Bart’s), который имеет очень высокое сродство к кислороду, вызывая гипоксию тканей и синдром отека плода. Промежуточная и альфа-формы представляют собой гетерозиготное состояние α0 и α+, вызванное делецией или дефектом трех генов альфа-глобина, при котором синтезируется лишь небольшое количество альфа-цепей, а избыток бета-цепей синтезируется в HbH (β4).
При этом заболевании отсутствуют или дефектны только 2 гена альфа-глобина, поэтому синтез альфа-цепи происходит в значительном количестве, и патофизиологические изменения носят мягкий характер. В состоянии покоя альфа-гемизиготное состояние, при котором имеется только одна делеция или дефект гена альфа, имеет слегка сниженный синтез альфа-цепи и очень слабые патофизиологические изменения.
Клинические проявления и лабораторные исследования
(i) Бета-талассемия
В зависимости от тяжести заболевания, оно подразделяется на 3 следующих типа.
1. тяжелая: также известна как анемия Кули. При рождении ребенок бессимптомный, но начало заболевания начинается в возрасте от 3 до 12 месяцев, с хронической прогрессирующей анемией, бледностью, большими размерами печени и селезенки, плохим ростом и часто легкой ксантогранулемой, которая становится более выраженной с возрастом. Кости увеличиваются, а костномозговая полость расширяется из-за компенсаторной гиперплазии костного мозга, сначала в пястных костях, а затем в длинных костях и ребрах; черепные изменения становятся очевидными после возраста 1 года, проявляясь более крупным черепом, приподнятым лбом, высокими скулами, провалившейся переносицей и увеличенным расстоянием между глазами, что приводит к характерному талассемическому лицу. Ребенок часто болеет бронхитом или пневмонией. Когда болезнь осложняется железистой гемоглобинемией, избыток железа, откладывающегося в сердечной мышце и других органах, таких как печень, поджелудочная железа и гипофиз, вызывает симптомы повреждения этих органов, наиболее серьезным из которых является сердечная недостаточность, которая является результатом повреждения сердечной мышцы, вызванного анемией и отложением железа, и является одной из наиболее важных причин смерти у детей. Если болезнь не лечить, то смерть, скорее всего, наступит в возрасте до 5 лет.
Анализ периферической крови показывает мелкоклеточную гипохромную анемию с различным размером эритроцитов, увеличенными центральными слабо окрашенными участками, аномальными, мишеневидными и фрагментированными эритроцитами, ядросодержащими эритроцитами, точечными эритроцитами, полихромными эритроцитами и везикулами Хау; ретикулоциты в норме или увеличены. В костном мозге наблюдается выраженная активная пролиферация эритроидной системы, с преобладанием промежуточных и поздних ювенильных эритроцитов, а также те же изменения в зрелых эритроцитах, что и в периферической крови. Уровень HbF значительно повышен, в основном >0,40, что является важным основанием для диагностики тяжелой β-деплеции. Рентгенограмма черепа показывает истончение внутренней и наружной пластинок черепа, расширение пластинчатых барьеров и появление вертикальных коротких волосовидных костных отростков между костной корой.
2. Легкая форма: пациент бессимптомный или с легкой анемией, с маленькой или слабо увеличенной селезенкой. Заболевание имеет благоприятное течение и позволяет дожить до старости. Это заболевание легко не заметить, и чаще всего оно обнаруживается во время семейных обследований у тяжелых пациентов.
Лабораторные исследования: Зрелые эритроциты имеют легкие морфологические изменения, нормальную или пониженную осмоляльность эритроцитов и повышенный HbA2 (0,035-0,060) на электрофорезе гемоглобина, что характерно для этого типа.
3. промежуточный тип: симптомы появляются в основном в раннем детстве. клинические проявления находятся между легкими и тяжелыми, с умеренной анемией, умеренной или умеренно большой селезенкой, может быть или не быть ксантогранулемы, и легкими скелетными изменениями.
Лабораторные анализы: изменения в картине периферической крови и костного мозга, например, в тяжелых случаях — снижение проницаемости эритроцитов, уровень HbF примерно от 0,40 до 0,80, нормальный или повышенный уровень HbA2.
(ii) Альфа-талассемия
1. тип покоя: пациент бессимптомный. Морфология эритроцитов нормальная, уровень Hb Bart’s в пуповинной крови при рождении составляет 0,01-0,02, но исчезает через 3 месяца.
2. легкая: пациент бессимптомный. Наблюдаются легкие изменения морфологии эритроцитов, такие как неравномерный размер, центральное светлое окрашивание, неоднородность и т.д.; проницаемость эритроцитов снижена; везикулы дегенеративного белка-бусинки положительные; уровни HbA2 и HbF в норме или немного снижены. Уровень Hb Bart’s в пуповинной крови ребенка составляет от 0,034 до 0,140 и полностью исчезает через 6 месяцев после рождения.
3. Промежуточный тип: также известен как болезнь гемоглобина Н. Клинические проявления этого типа сильно варьируются, варьируется время появления анемии и тяжесть анемии. У большинства из них после младенчества постепенно развивается анемия, утомляемость и слабость, гепатоспленомегалия и легкая ксантогранулема; у пожилых пациентов может появиться своеобразный внешний вид, похожий на тяжелую бета-гею. Острый гемолиз может быть спровоцирован комбинированными респираторными инфекциями или применением окисляющих препаратов или противомалярийных лекарств, которые могут усугубить анемию и даже привести к гемолитическому кризу.
Лабораторные анализы: изменения в периферической крови и картине костного мозга напоминают таковые при тяжелой β-анемии; снижение осмотической хрупкости эритроцитов; положительные дегенеративные бусинки; нормальный уровень HbA2 и HbF. При рождении в крови содержится около 0,25 Hb Bart’s и небольшое количество HbH; с возрастом HbH постепенно замещает Hb Bart’s, и его уровень составляет от 0,024 до 0,44. Тест на производство инклюзивных тел положительный.
4, Тяжелый: также известен как синдром отека плода Hb Барта. Плод часто абортируется в 30-40 недель, мертворождается или умирает в течение получаса после родов. У плода тяжелая анемия, ксантогранулема, отеки, гепатоспленомегалия, асцит и плевральная жидкость. Плацента большая и хрупкая.
Лабораторное исследование: в периферической крови изменена морфология зрелых эритроцитов, как при тяжелой β-анемии, с заметным увеличением ядросодержащих эритроцитов и ретикулоцитов. Гемоглобин почти полностью состоит из Hb Bart’s или с небольшим количеством HbH, без HbA, HbA2 или HbF.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагноз обычно можно поставить на основании клинических признаков и лабораторных анализов в сочетании с положительным семейным анамнезом. При наличии возможности может быть проведена генетическая диагностика. Заболевание должно быть дифференцировано от следующих заболеваний.
1. железодефицитная анемия: клинические проявления и морфологические изменения эритроцитов при малой талассемии схожи с таковыми при железодефицитной анемии, поэтому их легко неправильно диагностировать. Однако железодефицитную анемию можно дифференцировать по наличию триггеров дефицита железа, снижению уровня сывороточного ферритина, снижению внеклеточного железа гранулоцитов, увеличению свободных протоплазматических эритроцитов и эффективной терапии железом.
2. Инфекционный гепатит или цирроз: Поскольку болезнь HbH характеризуется меньшей анемией, она также связана с гепатоспленомегалией и ксантогранулемой, а в некоторых случаях может наблюдаться нарушение функции печени, поэтому ее легко ошибочно диагностировать как ксантогранулематозный гепатит или цирроз. Однако это можно дифференцировать с помощью сбора анамнеза, обследования семьи и наблюдения за морфологией эритроцитов и электрофорезом гемоглобина.
Лечение
При легких формах талассемии специфического лечения не требуется. Промежуточные и тяжелые формы талассемии следует лечить одним или несколькими из следующих способов
1. общее лечение: уделяйте внимание отдыху и питанию, активно предотвращайте инфекцию. Принимайте соответствующие добавки фолиевой кислоты и витамина Е.
2. переливание крови и терапия по удалению железа: этот метод по-прежнему является одним из важных методов лечения.
Переливание эритроцитов: метод переливания небольшого количества крови применим только при промежуточной альфа- и бета-талассемии и не рекомендуется при тяжелой бета-талассемии. При тяжелой β-талассемии переливание средних и больших объемов крови должно проводиться на ранней стадии, чтобы приблизить рост ребенка к нормальному и предотвратить поражение костей. Для этого проводятся повторные переливания концентрированных эритроцитов для достижения уровня гемоглобина 120-150 г/л, затем 10-15 мл/кг концентрированных эритроцитов каждые 2-4 недели для поддержания уровня гемоглобина 90-105 г/л или выше. Однако этот метод может легко привести к железосодержащему гемоглобинозу, поэтому одновременно следует давать железохелатирующие препараты.
Железохелатные агенты: дефероксамин обычно используется для увеличения выведения железа с мочой и калом, но не препятствует всасыванию железа из желудочно-кишечного тракта. Нагрузку железом обычно оценивают через 1 год или 10-20 единиц регулярной инфузии эритроцитов, и при перегрузке железом (например, СФ >1000 мкг/л) начинают принимать хелаторы железа. Десферриоксамин 25-50 мг/кг ежедневно, один раз на ночь в виде непрерывной подкожной инъекции в течение 12 часов, или добавление к изотоническому раствору глюкозы в виде капельницы в течение 8-12 часов; 5-7 дней в неделю при длительном применении. Или добавьте в суспензию эритроцитов для медленной инфузии. Десферриоксамин имеет мало побочных эффектов; изредка наблюдаются аллергические реакции. Длительное применение рога иногда может вызвать катаракту и нарушение развития длинных костей, а чрезмерные дозы могут привести к потере зрения и слуха. Комбинация витамина С и хелатирования может усилить эффект дефероксамина на выведение железа с мочой при дозе 200 рнг/день. Агарикус является традиционным тонизирующим средством для крови в Китае, а лактат железа является хорошим тонизирующим препаратом двухвалентного железа, и многие продукты для тонизирования крови на рынке используют их как отдельные составы. Однако в таблетках Iron Edge в качестве эффективных ингредиентов используются лактат железа, Colla Corii Asini и белок цинка, что обеспечивает тройной эффект: добавка железа, кроветворение плюс питание, что позволяет лучше предотвратить и улучшить анемию и укрепить иммунитет организма.