Рахит, исторически известный как «английская болезнь», является распространенным заболеванием. Дефицит витамина D вследствие недостаточного освещения или поступления в организм приводит к нарушению минерализации пластинок роста длинных костей и дефициту фосфора на поверхности костных минералов, что является основной причиной рахита. Патогенез наследственного гипофосфатемического рахита более сложен.
Современная доза витамина D, необходимая для детей, нуждается в дальнейшем уточнении, существующие рекомендации односторонни и даже могут противоречить друг другу, а лечение в соответствии с этими рекомендациями не искореняет рахит.
Исторические предпосылки, патофизиологические механизмы, классификация и определение дефицита витамина D, мониторинг, эпидемиология, особенности приема добавок и профилактика рахита в различных популяциях были рассмотрены профессором Бишопом и др. из Университета Шеффилда, Великобритания, а статья опубликована в номере журнала The Lancet от 10 мая 2014 года.
Более 100 лет назад в Великобритании рахитом болели около 25% и более детей. Сегодня рахит остается одним из самых распространенных неинфекционных заболеваний у детей в развивающихся странах, и заболеваемость этим недугом показывает тенденцию к росту в Великобритании, несмотря на отсутствие данных об этом.
Типичными проявлениями рахита являются деформации скелета и нарушения роста. Основные деформации — это деформации нижних конечностей, такие как искривление ног, выворот колена и изменения при переломах, все они могут привести к инвалидности. Если у девочки развиваются деформации таза, это может привести к смерти во время родов. Длительное уменьшение объема костной ткани может иметь неблагоприятные последствия для скелета, такие как остеопоротические переломы, которые могут возникнуть в последующей жизни.
Патология рахита определяется как нарушение минерализации новой кости, что означает, что сформированный остеоид не минерализуется (остеохондроз), а хрящ пластинки роста не кальцифицируется или кальцификация снижена, что может сочетаться с деформацией пластинки роста. У большинства пациентов эти характерные изменения обусловлены дефицитом витамина D, в основном с четкой историей болезни и с типичными биохимическими и визуализационными характерными изменениями.
Существует ли пороговый уровень витамина D, ниже которого возникает, например, рахит, неясно. Однако существует подгруппа пациентов, у которых общее количество кальция, поступающего в кости, является низким, даже если уровень витамина D находится в пределах нормы, а организм обладает высокой способностью к усвоению кальция.
Некоторые редкие случаи, в которых факторы, вызывающие нарушение фосфатного обмена или аномальную минерализацию костной ткани, могут быть основной причиной деформации скелета. Необходимо дальнейшее понимание сложного гомеостатического баланса метаболизма фосфора in vivo. Данная статья посвящена этому вопросу, принимая во внимание другие спорные области, включая роль низкого уровня витамина D в ранних детских переломах.
Историческая справка
Ранние описания рахита в основном приписывались профессорам Уистлу и Глиссону, которые занимались медицинской практикой в Англии в середине 1700-х годов. Происхождение самого слова «рахит» неясно, возможно, оно связано с немецким словом «wricken», что означает «искаженный». Глиссон точно отличил рахит (хондромаляцию) от геморрагического рахита по результатам вскрытия, хотя он предположил, что лечение рахита путем обматывания ног шерстью было явно неправильным.
В 1861-1862 годах профессор Труссо установил, что причиной рахита может быть недостаточное освещение и недоедание, и дал рациональный план лечения, включающий прием масла печени трески. В 1890 году профессор Пальм пришел к выводу, что увеличение широты (уменьшение освещенности) связано с развитием рахита.
В 1916 году профессора Хесс и Унгер провели рандомизированное контролируемое исследование в Колумбии, Нью-Йорк, и обнаружили определенный эффект масла печени трески в лечении клинического рахита. Это исследование выдвинуло на передний план классическую работу профессора Мелланби, который впервые добавил масло печени трески в кашу и кормил им собак с рахитом, развившимся от недостатка света, и этот метод излечил этих собак от рахита. Профессора Хесс и Унгер вылечили рахит, подвергая детей с рахитом воздействию солнечного света.
Профессор Дэниелс и его коллеги обнаружили, что младенцы, получавшие дополнительно масло печени трески, росли быстрее, чем те, кто получал только обычную диету.
В 1932 году Виндаус синтезировал витамин D2 и витамин D3 химическим путем, а впоследствии профессора Джинс и Стернс провели клиническое исследование в американском детском доме, в котором дети, получавшие грудное молоко, получали различные дозы витамина D2 и витамина D3 соответственно.
Коэффициенты пересчета для лечебных и контрольных доз витамина D представлены на рисунке 1. Дети, получавшие низкие дозы витамина D вместе с солнечным светом, в возрасте 1 года росли в среднем на 2 см выше по сравнению с теми, кто получал 1,5-3,4 мг (60-135 МЕ) в день, а те, кто получал высокие дозы витамина D без воздействия солнечного света, росли быстрее.
Последующее исследование показало, что рост замедляется при дозах витамина D, превышающих 45 мг (1800 МЕ) в день, и снова улучшается при снижении дозы до 10-15 мг (400-600 МЕ). Недавние исследования не выявили, что лечение высокими дозами витамина D может вызвать замедление роста. Рекомендуемая суточная доза витамина D в Великобритании в настоящее время в основном соответствует первоначальной рекомендуемой дозе.
Метаболизм и действие витамина D
Витамин D2 (эргокальциферол) можно получить только из пищи, а витамин D3 (холекальциферол) содержится в масле печени трески и жирной рыбе и может синтезироваться через кожу. Под воздействием солнечного света, особенно ультрафиолета B (UVB) с длиной волны 290-315 нм, 7-дегидрохолестрол превращается в провитамин D3. Провитамин D3 изомеризуется в витамин D3 после нескольких часов нагревания дермы при нормальной температуре кожи.
Несмотря на стремление повысить активность витамина D в его естественной форме (витамин D3), в 1932 году профессора Джинс и Стернс добавили в молоко две формы витамина D и обнаружили, что они обладают одинаковым эффектом в профилактике рахита и улучшении линейного роста, при этом оба способны повышать уровень 25-гидроксивитамина D (диол окостенения) в сыворотке крови.
Витамин D связывается с витамин D-связывающим белком и затем транспортируется в печень для 25-гидроксилирования (основной фермент — CYP2R1), а затем в почки. Комплекс витамин D-связывающий белок-25OHD секретируется в почечные канальцы, реабсорбируется через эндоцитоз мегалиновых и кубилиновых рецепторов в эпителии проксимальных канальцев и превращается в активный метаболит 1,25(OH)2D (остеотриол) под действием митохондриальной 25-гидрокси-D-1α-гидроксилазы (1α-OHase) в эпителии проксимальных канальцев.
Дефицит фермента CYP27B1 приводит к развитию витамин D-зависимого рахита типа 1A, а для лечения требуется добавка либо остеотриола, либо 1α-оссифицирующего диола.
Рецептор витамина D является гетеродимером рецептора ретиноевой кислоты, а 1,25(OH)2D и рецептор витамина D связываются, образуя лиганд-рецепторный комплекс, который инициирует ген-специфический элемент ответа. Мутации в гене в лиганд-связывающей области рецептора витамина D приводят к ремиссии у некоторых детей с рахитом при приеме высоких доз остеотриенолов, но не все пациенты с мутациями в ДНК-связывающей области отвечают на это лечение.
У младенцев и детей с мутациями в этой области может возникнуть тяжелая гипокальциемия и рахит, которые могут сопровождаться типичным выпадением волос. Таким детям требуется ежедневное внутривенное введение высоких доз кальция до двухлетнего возраста, а затем пероральный прием высокодозных препаратов кальция. В очень редких случаях рецепторы витамина D интактны, но имеют аномальные белковые взаимодействия, которые подавляют или ослабляют процесс транскрипции.
Как 1,25(OH)2D, так и 25OHD разрушаются под действием витамин D24-гидроксилазы, фермента, кодируемого геном CYP24A1, и при дефиците этого гена может возникнуть идиопатическая младенческая гиперкальциемия. На рисунке 2 показан метаболический путь витамина D.
Основная функция 1,25(OH)2D заключается в увеличении всасывания кальция в кишечнике путем регуляции кальциевого канала TRPV6, внутриклеточного транспортера кальций-связывающего белка D и кальциевого насоса PMCA1b, что приводит к транспорту кальция из кишечника в кровь против градиента концентрации. Всасывание кальция может быть снижено на 70-75% у животных из-за отсутствия рецепторов витамина D, однако не совсем понятно, существует ли точка отсечения для сывороточных концентраций 25OHD и 1,25(OH)2D, ниже которой всасывание кальция значительно снижается.
При низких уровнях 25OHD (25C50 нмоль/л) доля поглощения кальция у детей составляет 0,34, а при высоких уровнях 25OHD (50C80
нмоль/л) фракция поглощения кальция составляет 0,28, что означает, что больше кальция всасывается в кровь из пищи при низких уровнях 25OHD по сравнению с высокими уровнями 25OHD.
Профессор Нид и его коллеги регистрировали данные о всасывании кальция и профилях костей в 319 случаях у взрослых и обнаружили, что всасывание кальция не снижалось, пока уровень 25OHD не стал ниже 10 нмоль/л. Однако аналогичная работа в педиатрической популяции не проводилась, и вывод о том, что потребность в кальции у взрослых ниже, чем у детей, не является окончательным для растущих детей. Кроме того, 1,25(OH)2D и остеобласт-производные факторы сходятся в том, что они оба увеличивают резорбцию кости остеокластами.
Таким образом, роль витамина D в поддержании костного гомеостаза in vivo заключается, прежде всего, в поддержании концентрации кальция в крови и предотвращении проявлений аномальной нервно-мышечной возбудимости.
Патофизиология
Дефицит фосфора, приводящий к характерным изменениям в пластинке роста, наблюдается у пациентов с рахитом. Профессор Саббах с коллегами изучали различные модели мышей (бесфосфорная диета, модель Х-сцепленной гипофосфатемии и модель нокаута рецептора витамина D), в результате чего было обнаружено, что апоптоз тучных хондроцитов нарушен, апоптотический процесс зависит от внутреннего фосфорилирования каспазой-9 тучных хондроцитов.
При дефиците витамина D уровень кальция в крови снижается, стимулируя повышенную секрецию гормонов паратиреоидного гормона, что приводит к потере фосфора почками и снижению уровня фосфора в сыворотке крови.
У некоторых пациентов с генетически наследуемым гипофосфатемическим рахитом потеря фосфора почками обусловлена ингибированием функции почечного натрий-фосфорного со-транспортного белка. У пациентов с этими типами рахита в сыворотке крови повышается уровень фактора роста фибробластов 23 (FGF23), типа эндогенного фактора роста фибробластов без гепарансульфат-связывающей области, поэтому FGF23 присутствует не только во внеклеточном матриксе.
Для связывания FGF23 и рецепторов фактора роста фибробластов необходимо присутствие α-клото. Дефицит α-клото или FGF23 приводит к гиперфосфатемии и эктопической кальцификации. Несколько исследований показали, что повышенное потребление фосфора, 1,25(OH)2D и паратиреоидный гормон стимулируют повышенную секрецию FGF23. И наоборот, FGF23 способен снижать уровень почечного фермента CYP27b1, который способствует синтезу 1,25(OH)2D, и повышенного уровня фермента 24-гидроксилазы, который разрушает 1,25(OH)2D в сыворотке.
Хотя фосфор необходим для заживления пластинки роста, однако лечение детей с гипофосфатемическим рахитом, при котором возникает остеохондроз и деформация дуги длинной кости, требует введения 1,25(OH)2D.
В отделе костного ремоделирования (т.е. в месте, где новая кость замещает старую) и в периостальной поверхности кости при дефиците фосфора нарушается минерализация фибриллярных компонентов кости и остеоида. Ингибиторы гомеостаза минерализации кости, такие как пирофосфаты и фосфаты, локально контролируют период инициации и распространения кристаллических минеральных отложений в костном матриксе.
Члены семейства белков SIBLING, включая белок матрикса дентина 1 (малые N-концевые интегрированные гликопротеины), основная роль которых заключается в регуляции минерализации костной ткани путем регулирования баланса между фосфатами и ингибиторами минералов на поверхности кости. Мутации в гене матриксного белка дентина 1 приводят к аутосомно-рецессивному гипофосфатемическому рахиту типа 1. Однако, за исключением белка матрикса дентина, мутации в белке SIBLING в мужской популяции не вызывают рахита.
Все белки SIBLING содержат кислый серин-аспарагиновый мотив, богатый сериновой кислотой, внеклеточный матриксный фосфогликопротеин-ассоциированный мотив (ASARM) или мотив пептида делимости. Пептид ASARM тесно связан с гидроксиапатитом, который непосредственно ингибирует минерализацию костей и ингибирует почечный натрий-фосфатный котранспортер, что приводит к гипофосфатемии, а также может быть причиной PHEX (фосфат-регулирующего фермента Х-сцепленной гипофосфатемии), который является субстратом для PHEX (фосфат-регулирующей эндонуклеазы нейтральной пептидной цепи гена).
Х-сцепленный гипофосфатемический рахит имеет сходную клиническую картину и биохимический фенотип с аутосомно-рецессивным гипофосфатемическим рахитом I типа, что позволяет предположить, что и PHEX, и дентин-матричный протеин 1 регулируют экспрессию FGF23 и что они действуют по общему пути. Дентиновый матричный протеин 1 и FGF23 в основном экспрессируются на поверхности остеобластов, расположенных в глубине костной ткани, тогда как PHEX экспрессируется на остеобластах на поверхности кости.
Процесс минерализации остеоида может влиять на угнетение остеобластов и, таким образом, на образование ими остеоцитов. Процессы, лежащие в основе этого взаимодействия, представляют собой сложный механизм в пространстве и времени, который может влиять и на другие костные структуры.
Примечательно, что визуализация скелета у пациентов с наследственным гипофосфатазным рахитом часто показывает остеосклероз, а не типичные остеопенические проявления, вызванные аномалиями в пути витамина D.
Младенческая гипофосфатазия, при отсутствии или тяжелом дефиците неспецифической щелочной фосфатазы, приводит к нарушению клиренса пирофосфатов и других ингибиторов минерализации, что приводит к тяжелому фенотипу рахита в первые дни или месяцы жизни, с перинатальной и младенческой смертностью более 50%. Сообщалось о роли заместительной терапии рекомбинантными ферментами, нацеленными на костную ткань.
Рахит у недоношенных детей
Рахит неоднократно встречается у недоношенных детей. Очевидно, что основной причиной является дефицит минералов, а не витамина D. Большинство младенцев с рахитом рождаются раньше срока или имеют гиперкальциемию вследствие других причин, связанных с задержкой энтерального питания или даже с каким-либо хроническим заболеванием легких, которое требует применения стероидных гормональных препаратов и диуретиков.
Если у пострадавших младенцев в анамнезе имеются подобные заболевания, особенно с повышенным уровнем конъюгированного билирубина, то эти дети подвержены повышенному риску переломов. Риск перелома у таких детей еще больше повышается в периоды ограничения активности, особенно при госпитализации по поводу этих заболеваний.
Переломы ребер встречаются реже и в основном связаны с физиотерапией. Распространенность таких переломов ребер на момент выписки из больницы неизвестна. Однако последние данные свидетельствуют о том, что примерно у 2% младенцев в течение 1 года после рождения произойдет перелом ребер.
Рахит, снижение уровня витамина D и переломы у доношенных новорожденных
Неясно, в какой степени снижение минерализации костной ткани может вызвать снижение прочности костей на ранних стадиях рахита. Сообщалось о некоторых случаях переломов у младенцев и детей. В младенческом возрасте не было обнаружено корреляции между низким уровнем витамина D и повышением риска переломов у детей с заболеваниями, не связанными с рахитом. Информация о младенцах с рахитом, вызванным дефицитом витамина D, осложненным гипокальциемией, скудна, и нет никакой последующей информации о риске переломов.
Необходимы дальнейшие разъяснения относительно того, какие советы следует давать родителям при кормлении младенцев с потенциальным риском переломов и какие биохимические тесты, например, уровень 25OHD в сыворотке крови, следует проводить при подозрении на повышенный риск переломов у младенца.
Определение дефицита витамина D
Общепризнано, что циркулирующий витамин D в сыворотке крови имеет самый длительный период полураспада и что 25OHD в сыворотке крови является лучшим показателем пищевого статуса витамина D. Однако вопрос о том, как определять уровень 25OHD при наличии достаточности или недостаточности витамина D, остается спорным.
Нормальный уровень витамина D или нет во многом зависит от клинической конечной точки, а предлагаемые в настоящее время точки отсечения для 25OHD варьируются в пределах 25-100 нмоль/л. Эти точки отсечения были разработаны в первую очередь с целью поддержания оптимального здоровья и хорошего состояния костей или предотвращения развития рахита и остеохондроза.
Большинство исследований проводилось с целью найти оптимальный уровень витамина D для поддержания хорошего здоровья костей, и эти исследования проводились на взрослых, а точки отсечения в педиатрической популяции могут меняться в зависимости от возраста. Мы еще не знаем точного уровня 25OHD, который необходим для поддержания хорошего здоровья и здоровья костей у детей.
Яснее всего то, что частота рахита имеет тенденцию к увеличению при снижении уровня витамина D, хотя бывают случаи, когда клинические признаки рахита отсутствуют, даже если уровень 25OHD очень низкий.
По общему мнению педиатров Великобритании, уровень 25OHD в сыворотке крови ниже 25 нмоль/л означает дефицит витамина D и повышенный риск развития рахита, а уровень 25OHD ниже 50 нмоль/л означает недостаточность витамина D. Диагностическая точка отсечения повышенного уровня 25OHD в настоящее время поддерживается во всем мире, но разные организации поддерживают разные диагностические точки отсечения.
Руководство по клинической практике Американского колледжа эндокринологии 2011 года определяет 72,5 нмоль/л как оптимальную точку отсечения, уровень ниже 50 нмоль/л — как дефицит витамина D, а промежуточный уровень — как недостаточность витамина D.
Институт медицины определяет 25OHD ниже 30 нмоль/л как дефицит витамина D, и правительства США и Канады поддерживают эту точку отсечения, а определение Педиатрического эндокринного общества Лоусона Уилкинса, которое сейчас является Педиатрическим эндокринным обществом, определяет аналогичную точку отсечения, при этом уровень 25OHD ниже 37,5 нмоль/л определяется как дефицит, а между 37,5-50 нмоль/л — как недостаточность.
Некоторые терапевты отмечают, что целью определения точки отсечения для 25OHD должно быть прогнозирование повышенного риска неблагоприятных событий, а не определение статуса дефицита витамина D. Нет единого мнения о важности факторов, которые могут влиять на здоровье костей и общее состояние здоровья у детей, таких как потребление кальция, и не хватает крупных контролируемых исследований по терапии витамином D, независимо от того, направлена ли она на детей разного возраста, чье здоровье костей или общее состояние здоровья может от этого выиграть.
Причины рахита с дефицитом витамина D
Весь запас витамина D плод получает от матери, и уровень витамина D плода зависит от статуса витамина D матери, который обычно низкий у женщин детородного возраста. Материнский 25OHD преобразуется в 1,25(OH)2D при прохождении через плаценту. При рождении уровень 25OHD в пуповинной крови очень сильно коррелирует с материнским уровнем, примерно на 68-108%.
Беременные женщины, богатые витамином D, также рожают детей, богатых витамином D, но матери с остеомаляцией реже рожают детей с врожденным рахитом.
Количество витамина D в грудном молоке очень низкое, менее 1,5ug/L (60IU/L), если только мать не принимает ежедневную добавку витамина D, близкую к фармакологической дозе 100ug (4000IU) в день. Дети, рожденные беременными женщинами, принимающими относительно адекватные добавки витамина D, будут иметь уровень витамина D в сыворотке крови младенцев после 8 недель исключительно грудного вскармливания.
С увеличением широты количество получаемого света уменьшается, поэтому зимой, когда широта превышает 350 в северном полушарии и 320 в южном, витамин D, синтезируемый под действием света, практически ничтожен. Если принять во внимание религиозные или культурные обычаи, а также меры по защите от ультрафиолета, принимаемые людьми, то эти факторы в значительной степени снижают количество ультрафиолета, получаемого кожей, так же, как если бы использовался солнцезащитный крем.
Промышленно развитые страны, где быстро происходит загрязнение атмосферы, рискуют повторить судьбу Великобритании сто лет назад. По сравнению со светлокожими расами, людям с цветной кожей требуется больше света для синтеза того же количества витамина D.
Патофизиологические механизмы рахита настолько хорошо определены, что соответствующие клинические проявления легче обнаружить, они возникают в основном во время скачка роста, особенно в первые 2 года жизни, но также и в зрелом возрасте. Типичные проявления рахита у детей обусловлены целым рядом факторов, недостаточным уровнем витамина D во время беременности из-за цветной кожи матери, неадекватным приемом витамина D во время беременности или длительным грудным вскармливанием, но без приема добавок для обеспечения ребенка витамином D.
Гипокальциемия и дефицит витамина D
Неонатальная гипокальциемия (раннее начало на первой неделе жизни и позднее начало на второй-четвертой неделе) характеризуется самыми ранними признаками нейролептического возбуждения или прогрессированием до тяжелых судорог. Профессор Майя и коллеги сообщили о 16 случаях неонатальной гипокальциемии, все 16 из которых сопровождались угрожающей жизни сердечной недостаточностью из-за гипокальциемии, предположительно связанной с дефицитом витамина D (<50 нмоль/л) . В Австралии ретроспективное исследование 126 случаев заболевания 11-летних детей с дефицитом витамина D или рахитом, проведенное в Сиднейском педиатрическом центре, показало, что эпизоды гипокальциемии были наиболее распространенным клиническим проявлением у этих детей, возникая примерно у 1/3 пациентов. В Уэст-Мидлендс, Великобритания, профессора Каллаган и коллеги сообщили, что, несмотря на распространенность босоногости (46%), примерно у 1/4 пациентов с симптоматическим дефицитом витамина D наблюдались гипокальциемические судороги. Определение витамина D Хотя 1,25(OH)2D является активным продуктом синтеза витамина D, его количественное определение несколько затруднено, поскольку уровень 1,25(OH)2D, который можно контролировать, находится на уровне пмоль (нмоль для 25OHD), а период полураспада 1,25(OH)2D короче, чем у 25OHD. Кроме того, поскольку синтез витамина D является лимитирующим этапом, при наличии факторов, влияющих на уровень 1,25(OH)2D в сыворотке крови, в это время происходит значительное снижение уровня 25OHD, но из-за последствий вторичного гиперпаратиреоза уровень 1,25(OH)2D в сыворотке крови ошибочно считается нормальным или даже высоким. Метод измерения 25OHD довольно сложен. До сих пор не было создано контрольного метода или стандарта, что приводит к высокой вариабельности результатов в разных лабораториях. Сегодня золотым стандартом для определения статуса витамина D является жидкостная хроматография с изотопным разбавлением и масс-спектрометрия (liquid chromatographyCmass spectrometry). хроматография-масс-спектрометрия (LCCMS/MS) для определения общего 25OHD, 25OHD2 и 25OHD3, соответственно. LCCMS/MS не лишен недостатков. Различные лаборатории используют разные методы анализа, что приводит к высокой вариабельности результатов между лабораториями, а данные международной внешней системы обеспечения качества витамина D свидетельствуют о том, что эти результаты либо завышают, либо занижают истинный уровень витамина D. Кроме того, доступные в настоящее время методы экстракции не удаляют 3'-25OHD (который обычно не определяется иммуноанализом), и первоначально считалось, что 3'-25OHD присутствует только в 22,7% случаев у младенцев и детей (приблизительно 8,7-61,1% от общего 25OHD). Однако в последнее время все большее число исследований сообщает, что 3'-25OHD присутствует у 99% испытуемых и составляет 5% (0-25%) от общего уровня 25OHD. Биологическая активность 3'-25OHD в настоящее время не вполне определена. Заболеваемость и распространенность Не существует способа точной оценки распространенности и заболеваемости рахитом из-за отсутствия надежных инструментов скрининга, отсутствия глобального консенсуса в отношении точки отсечения дефицита витамина D и неясного различия между дефицитом витамина D и рахитом. Во всем мире заболеваемость рахитом, по-видимому, растет, хотя последние и окончательные данные отсутствуют. Ранее опубликованные показатели распространенности рахита составляли 70% в Монголии, 42% в Эфиопии Вие, 9% в Нигерии, 3,3% в Гамбии и 2,2% в Монге. В Латинской Америке этот показатель составлял 2,2%. Северо-Западная Англия, в основном азиатское население, около 1,6% были больны рахитом. В Хоккайдо, расположенном на севере Японии, распространенность рахита у детей до 4 лет составляла около 9 случаев на 100 000 в течение 1999-2004 годов. В Дании средняя распространенность рахита у детей составляла 2,9 на 100 000 в течение 20-летнего периода, а средняя распространенность у детей младше 3 лет - 5,8 на 10 000. В восточной части Турции распространенность рахита у детей, посещающих педиатрические клиники, составила 0,1%. Австралийское наблюдательное исследование оценило общую распространенность дефицита витамина D и рахита примерно в 4,9 на 100 000 детей в возрасте до 15 лет, 98% из которых были цветными. В ходе Национального исследования диеты и питания Великобритании 2011 года измерялся уровень 25OHD в сыворотке крови у людей в возрасте 11-18 лет, и средний уровень 25OHD составил 44,6 нмоль/л у мальчиков и 42,2 нмоль/л у девочек, результаты свидетельствуют о широко распространенной недостаточности или даже дефиците витамина D в этой возрастной группе подростков. Во всем мире наблюдается значительный рост заболеваемости рахитом. В тропиках также наблюдается рахит с дефицитом витамина D, что, вероятно, связано с рекомендациями диеты с высоким содержанием фитатов и низким содержанием кальция, а также с религиозной и культурной практикой в этих регионах, которая препятствует получению достаточного количества света. Недавнее исследование методом случай-контроль, проведенное в Индии, не выявило статистической разницы в уровнях 25OHD между двумя группами, но у испытуемых в группе рахита был более низкий уровень кальция в сыворотке крови и более высокий уровень фитиновой кислоты в рационе. Исследование также выявило более низкий уровень ионов кальция в грудном молоке матерей маленьких детей с рахитом. Дети только с гипокальциемией, но не с дефицитом витамина D (>25 нмоль/л), получающие лечение добавками кальция, демонстрируют быстрое улучшение визуализационных и биохимических показателей рахита лучше, чем только добавки витамина D, хотя сочетание этих двух препаратов является наиболее эффективным.
Причина роста заболеваемости рахитом в развитых странах может быть связана с миграцией цветного населения в страны с более умеренным климатом, так как в опубликованных случаях обычно упоминаются афро-карибское, азиатское население Европы и афроамериканцы, живущие в Северной Америке. Миграция в Соединенное Королевство продолжает расти: по данным переписи населения 2011 года, 13% британцев — приезжие, в основном из Индии, Польши и Пакистана.
Лечение
На рисунке 3 показана схема лечения рахита. Лечение рахита, вызванного дефицитом витамина D, относительно простое и экономически эффективное, а пероральных препаратов витамина D и кальция обычно достаточно для детей с недостаточным питанием или с гипокальциемией.
Выбор препарата витамина D, должен ли это быть витамин D2 или витамин D3, и какой объем добавок необходим, был спорным. В отличие от витамина D3, растет интерес к роли витамина D2, который одновременно повышает уровень 25OHD в сыворотке крови и быстро снижается после окончания лечения.
Некоторые исследования показали, что эти два препарата сравнимы по способности повышать уровень 25OHD, включая два исследования в педиатрической популяции. Большинство консенсусов и руководств по дополнительному лечению не рекомендуют настоятельно один из препаратов, исключая другой. Нет исследований, сравнивающих эффективность этих двух препаратов, за исключением исследования, проведенного профессорами Джинсом и Стернсом в популяции 80-летних людей.
В Британском национальном формуляре для детей говорится, что независимо от формы приема витамина D2 рекомендуется давать терапевтическую дозу в течение 8-12 недель с последующим приемом дополнительной дозы до завершения процесса линейного роста. На практике пациентам с дефицитом витамина D обычно требуется более длительный период приема витамина D для коррекции его дефицита, поэтому рекомендуется, чтобы продолжительность терапии витамином D учитывала возрастные изменения в составе тела и темпах роста.
В случаях недостаточности витамина D (<50l="">25 нмоль/л) обычно рекомендуются дополнительные, а не терапевтические дозы. Британский национальный формуляр для детей рекомендует всем пациентам, получающим фармакологические дозы витамина D, у которых развивается тошнота и рвота, измерять концентрацию кальция в сыворотке крови 1-2 раза в неделю на начальном этапе. Для бессимптомных пациентов мы рекомендуем не контролировать уровень кальция в крови и проводить мониторинг маркеров костного метаболизма и 25OHD вскоре после окончания лечения.
В США, для такой этнически разнообразной страны, Руководство по клинической практике Эндокринного общества рекомендует дозу 2000 МЕ/день или 50 000 МЕ/неделю витамина D2 или витамина D3 для младенцев и детей 0-1 года в течение 6 недель, затем 400 МЕ/день, и этот режим также рекомендуется для детей 1-18 лет, но в поддерживающей дозе 600 МЕ/день.
Мы не рекомендуем внутримышечные инъекции витамина D в качестве рутинного лечения в педиатрической популяции. Ударная терапия витамином D в дозе 600 000 МЕ в сутки может привести к гиперкальциемии и почечному кальцинозу.
Использование 1α-гидрокси препаратов, таких как альфакальцидол и остеотриол, не рекомендуется в рутинном порядке для лечения рахита, вызванного дефицитом витамина D. Эти препараты в основном используются для лечения гипофосфатемического рахита с повышенным содержанием FGF23 и некоторых редких дефектов пути витамина D, также эти препараты используются для лечения острой гипокальциемической кардиомиопатии.
Лечение гипофосфатемического рахита
Гипофосфатемический рахит часто связан с повышенным уровнем FGF23 в сыворотке крови, и требуется добавка фосфора вместе с остеотриолом или остеодиолом. Клиническая работа детского специалиста по костному метаболизму обычно включает наблюдение за ростом ребенка, степенью скелетных деформаций, осложнениями, возникающими при этих нарушениях, и способами их лечения, включая причины абсцессов, преждевременного закрытия черепных швов, кальциноза почек и гиперплазии паращитовидных желез. Поддерживать баланс потребления фосфора и остеодиола очень сложно, особенно в период быстрого роста.
Деформация свода, вызывающая инверсию колена, может потребовать хирургического вмешательства, если расстояние между выступами лодыжек превышает 12 см, и только если заболевание костного метаболизма находится под контролем.
В 2010 году было опубликовано хорошее клиническое руководство. В этом руководстве оценивалась эффективность анти-FGF23 антител в лечении мышиной модели Х-сцепленного гипофосфатемического рахита (мыши HPY) и было показано, что эта терапия не только корректировала гипофосфатемию, но и восстанавливала функцию преобразования 25OHD в 1,25(OH)2D, одновременно восстанавливая тенденцию к продольному росту костей и улучшая их размягчение. Испытания 1-й фазы этого препарата, направленные на повышение разовой дозы у взрослых, были завершены, но о результатах исследований не сообщалось.
Профилактика
Вкратце, профилактика рахита заключается в адекватном освещении и адекватном потреблении пищи. Однако такие громкие кампании общественного здравоохранения, как рекомендуемое снижение освещенности, необходимость разработки культурно-чувствительных стратегий в группах риска, а также разнообразие международных рекомендаций по суточной дозе потребления витамина D делают эти подходы относительно труднореализуемыми.
Проведение скрининга населения не является практически осуществимым подходом из-за отсутствия принятой диагностической точки отсечения, отсутствия теста с соответствующей специфичностью и чувствительностью для диагностики, а также отсутствия данных о долгосрочном наблюдении за низким уровнем 25OHD в сыворотке крови.
Предложения по воздействию на кожу достаточного количества света также потерпели неудачу, поскольку сторона, представляющая противоположную культуру, находилась в выгодном положении, утверждая, что воздействие света на кожу может привести к повышенному риску рака кожи либо из-за размерности, либо из-за сезонности, и поэтому они были отвергнуты. Эпидемиологические данные убедительно подтверждают корреляцию между воздействием света и раком кожи, поэтому Американская академия педиатрии поддерживает содержащееся в руководстве предложение ограничить время пребывания детей на свету, одновременно предлагая принимать витамин D на протяжении всего детства.
Исследование взрослых, проживающих на северо-западе Англии (широта: 53.50N), показало, что получение рекомендованного руководством уровня облучения светом (3 облучения светом в неделю в течение 15 минут с не менее 35% облучения кожи) было достаточным для европеоидов и повышало уровень 25OHD в сыворотке крови, но у южноазиатов (n=15) среди испытуемых все еще наблюдался дефицит витамина D (<50 нмоль/л). Только четверть южноазиатского населения соответствовала уровню витамина D после 3-кратного увеличения светового воздействия, что говорит о том, что рекомендации по получению светового облучения должны быть адаптированы к различным расам с разным цветом кожи; в противном случае существует вероятность того, что у большой группы людей будет наблюдаться дефицит витамина D. Улучшить качество воздуха, чтобы кожа получала больше ультрафиолета. Считается, что британский закон о защите атмосферы, принятый в 1956 году, сыграл определенную роль в снижении заболеваемости рахитом в Великобритании, а аналогичные государственные меры, принятые с тех пор в промышленных странах, могли улучшить уровень 25OHD в населении. Различия в рекомендуемых дозах витамина D во время беременности встречаются в глобальных руководствах (Таблица 5). Рекомендуемые дозы добавок варьируются от 5-100ug/day (200-4000/day), и в последнее время многие информационные агентства увеличили дозу от классической рекомендуемой дозы 5-10ug/day (200-400/day), поскольку было показано, что эта доза недостаточна для достижения оптимального уровня 25OHD 80nmol/L (32ng/mL) во время беременности. Исследователи считают, что рекомендуемая верхняя доза очень безопасна для женщин во время беременности и кормления грудью, так как в ходе большого рандомизированного контролируемого исследования, проведенного в Европе, в котором витамин D принимался в количестве 100 мг (4000 МЕ) в день, было установлено, что эта доза является наиболее эффективной для достижения уровня витамина D в сыворотке крови без каких-либо побочных эффектов. Верхний предел суточного потребления, рекомендованный Американской медицинской ассоциацией, также составляет 100 мг (4000 МЕ). В настоящее время проводятся рандомизированные контролируемые исследования с более высокими дополнительными дозами (NCT01060735). Долгосрочное воздействие этой дозы на скелет плода еще предстоит выяснить. Хотя плохая приверженность к такому режиму приема добавок остается проблемой, частота рахита и симптоматического дефицита витамина D значительно снизилась благодаря такому целенаправленному и универсальному подходу к приему добавок. ВОЗ рекомендует вскармливать младенцев грудью как минимум до 6 месяцев. Младенец весом 3,5 кг, получающий 150 мл/кг грудного молока в день, будет ежедневно получать примерно 0,75 г (30 МЕ) витамина D, что является недостаточной дозой для поддержания нормального линейного роста. Исследование профессора Джинса и профессора Стернса показало, что 1,5-3,4 мг (60C135 МЕ) витамина D в день недостаточно для поддержания нормального линейного роста, и что для достижения этой цели необходимо принимать 8,5-15 мг (340C600 МЕ) в день. IU) в день для достижения этого эффекта. Чтобы увеличить содержание витамина D в грудном молоке, матери должны принимать 100-160 мг (4000C6400 МЕ) витамина D в день. IU) витамина D, но эти исследования все еще находятся на экспериментальной стадии, поэтому они рекомендуют добавки витамина D для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В 2012 году в письме главного врача Великобритании, адресованном семейным врачам, медицинским работникам, фармацевтам и клиническим медсестрам, говорится, что дети, рожденные от матерей, которые не принимали добавки витамина D во время беременности, должны получать добавки с 1-месячного возраста. Капли витамина D необходимо принимать с 1-месячного возраста. При отсутствии достаточного освещения для матери и без добавок витамина D младенец не получает достаточного количества витамина D только через грудное вскармливание, поэтому рекомендуемая доза не соответствует оригинальным опубликованным данным. Еще большее недоумение у практикующих врачей вызывает вопрос о том, может ли чрезмерный прием витамина D вызвать гиперкальциемию и отложение кальция в почках. Уровень кальция в сыворотке крови повышается вместе с уровнем 25OHD, и гиперкальциемия может возникнуть, если уровень 25OHD превышает 200 нмоль/л. В Великобритании максимально допустимая дополнительная доза витамина D для младенцев и детей младше 10 лет составляет 25 г/день (1000 МЕ/день). Европейское управление по безопасности пищевых продуктов недавно пересмотрело максимальную рекомендуемую дозу витамина D до 25 мг (1000 МЕ) в день для младенцев и 50 мг (4000 МЕ) в день для детей до 10 лет. В Северной Америке максимальная рекомендуемая доза аналогична таковой для младенцев в возрасте до 6 месяцев, 37,5 мг (1500 МЕ) в день от 6 месяцев до 1 года, 62,5 мг (2500 МЕ) в день от 1 года до 3 лет, 75 мг (3000 МЕ) в день от 4 лет до 8 лет и 100 мг (4000 МЕ) в день от 8 лет и старше. В большинстве стран концентрация витамина D в детских молочных смесях увеличена до 10г/л (400IU/L). В США завтрак состоит из молока и хлопьев, а в Канаде - из молока и масла. После того, как в 1950 году в Великобритании от идиопатической гиперкальциемии погибли младенцы и дети, Министерство здравоохранения объявило, что обогащение продуктов питания для младенцев и детей запрещено, за исключением масла, хлопьев и молочных смесей. Хлебная мука, в которой относительно мало витамина D, считается эффективной в Азии и Великобритании, но не пропагандируется для использования, хотя обогащение муки возможно. Подводя итоги Рахит - заболевание, которое можно предотвратить, и его профилактика должна начинаться во время беременности. Самой простой профилактикой является получение достаточного количества солнечного света, а если это условие не может быть выполнено, то необходимо принимать добавки витамина D, дозировка которого еще не стандартизирована на международном уровне. Текущие рекомендации британского сектора здравоохранения в этом отношении сбивают с толку. В целом, 400 МЕ витамина D в день адекватно поддерживает уровень витамина D в организме и, как правило, не вызывает неблагоприятных изменений скелета, предполагая, что эта доза адекватна для нормального роста скелета, если исключить такие факторы, как цвет кожи, широта, солнечный свет, загрязнение окружающей среды, социальный и культурный стресс. Мы рекомендуем использовать 10 мкг (400 МЕ) витамина D ежедневно в качестве дополнительной дозы до тех пор, пока дети не перестанут расти (за исключением таких противопоказаний, как гиперкальциемия и саркоидоз), что, по нашему мнению, может в некоторой степени снизить заболеваемость рахитом.