I. Выбор подходящей популяции при неоадъювантной лучевой терапии рака прямой кишки
Неоднозначный отбор населения для неоадъювантной лучевой терапии осуществляется в основном у пациентов с T3NO. Различные ученые анализировали и изучали соответствующие клинические характеристики, включая расположение опухоли и значение инвазии нервов на рецидив рака прямой кишки. Для пациентов с pT3NO без инвазии нервов как фактора высокого риска, Peng et al. показали, что их 5-летняя частота местных рецидивов составила всего 7,9%, что в 2,5 раза ниже, чем у пациентов с инвазией нервов (22,7%, P=0,017), предполагая, что роль неоадъювантной радиотерапии может быть ограничена для этой группы пациентов с T3NO без факторов высокого риска рецидива.
Вероятность местного рецидива зависит от расположения опухоли в прямой кишке. Риск рецидива после одной только операции значительно ниже при раке прямой кишки высокой степени тяжести >lO см от анального края по сравнению с низкими и промежуточными участками, и роль неоадъювантной лучевой терапии может быть также ограничена в этой группе пациентов, но нет подтверждения в крупных рандомизированных клинических исследованиях, которые все были сосредоточены на клинических особенностях, связанных с опухолями T3. Для опухолей Т3 существуют различные подгруппы, т.е. различия в глубине инвазии опухоли в стенку кишечника, что имеет значение для выбора лечения.
1. текущее состояние исследований в 3 подгруппах
Исследования показали, что прогноз пациентов значительно ухудшается с увеличением глубины опухолевой инфильтрации, определяемой как инвазия за пределы внутреннего мышечного слоя прямой кишки, однако расстояние инвазии в стенку кишки значительно варьирует.Merkel et al. показали, что 5-летняя выживаемость, связанная с опухолью, составила 85% для пациентов с опухолевой инфильтрацией Т3 <5 мм, что значительно выше, чем Т3, независимо от метастазов в лимфатические узлы, и 54 процентов (p< Shin et al. проанализировали 291 пациента с раком прямой кишки T3 и разделили T3 на четыре подгруппы по глубине инвазии T3a,<1 мм; t3b, 1,5 мм; t3c, 5-15 мм; t3d>15 мм, с 5-летней DFS 86,5%, 74,2%, 58,3% и 29% в четырех подгруппах соответственно (p<0,ool). Классификация подгрупп Т3 применяется при предоперационной МРТ-оценке рака прямой кишки, но не была официально включена в критерии стадирования ТНМ при послеоперационной патологической оценке. Для оценки глубины предоперационной МРТ-инфильтрации при раке прямой кишки используются две системы классификации - критерии esmo и критерии rsna. < p=""> Критерии ESMO (T3a, <1 мм; t3b, 1-5 мм; t3c, 5-15 мм; t3d>15 мм) являются более точными, чем критерии RSNA (T3a, <5 мм; t3b, 5-lomm; t3c>15 мм), но увеличивают сложность измерения, имеют низкую воспроизводимость и в настоящее время являются более точными. Глубина инфильтрации 5 мм является более общим значением, а критерии RSNA более полезны для клинического применения. Исследование MERCURY показало, что у пациентов без инвазии в брыжейку прямой кишки, без ракового тромба в сосудистой системе и с глубиной инфильтрации <5 мм, частота местных рецидивов после одной только операции составила всего 1,7% у пациентов, которые по результатам МРТ не имели факторов высокого риска. < p=""> 2. рекомендации по лечению на основе групп риска рецидивов Руководство ESMO 2013 года рекомендовало впервые стратифицировать рак прямой кишки по риску рецидива на основании оценки МРТ до лечения, включая глубину инфильтрации опухоли (Т-стадия), количество метастазов в лимфатических узлах (N-стадия), расстояние от ануса, мезоректальной фасции (МРФ). фасции (MRF) и экстрамуральной сосудистой инвазии (EMVI). инвазия (EMVI) инвазия и т.д., затем в соответствии с риском рецидива в группу очень низкого риска, группу низкого риска, группу промежуточного риска и группу высокого риска, стратифицированная модель лечения после традиционной единой модели является другой и более утонченной, в этих четырех группах, группа очень низкого риска может быть прооперирована непосредственно без неоадъювантной лучевой терапии, остальные три подгруппы лечения следующие Группа низкого риска: включает рак прямой кишки T1-2; пациенты с ранней стадией T3NO, у которых по результатам МРТ глубина инфильтрации опухоли <5 мм, mrf и emvi не инвазированы, а опухоль расположена выше анального отверстия, могут подвергнуться прямой операции, дополненной лучевой или химиотерапией, если послеоперационная патология сообщает о неблагоприятных прогностических факторах, таких как наличие метастазов в лимфатических узлах или положительных окружных краях. < p=""> Группа промежуточного риска: Пациенты с глубиной инфильтрации опухоли низкой степени T2, T3 ≥5 мм и неинвазивным РМЖ, метастазами в лимфатические узлы или частичным T4a (например, только частичная инвазия в брюшину), неоадъювантная лучевая терапия может эффективно снизить частоту местных рецидивов у этих пациентов. Это первый выбор центра. В группе высокого риска: включая пациентов с МРТ-инвазивным раком прямой кишки T3, а также пациентов с метастазами в паравальвулярные лимфатические узлы после T4a и после T4b, длительные курсы лучевой терапии с последующей 6-8 недельной операцией являются предпочтительным методом лечения и в настоящее время являются общепринятым методом лечения. Таким образом, при раке прямой кишки, особенно при опухолях Т3, оценка факторов высокого местного риска рецидива необходима для стратифицированного лечения, которое также зависит от развития технологии МРТ высокого разрешения. Для пациентов с опухолями Т3 низкого риска, может ли прямая операция достичь тех же результатов, что и неоадъювантная радиотерапия, избегая токсических побочных эффектов радиотерапии, заслуживает подтверждения в будущих проспективных исследованиях. Оценка эффективности неоадъювантной лучевой терапии при раке прямой кишки После неоадъювантной радиотерапии некоторые пациенты могут достичь полной регрессии опухоли, может ли последующее хирургическое лечение этих пациентов быть изменено в зависимости от терапевтического эффекта опухоли. Однако, в связи с исследованием локального иссечения, выжидания и т.д. для уменьшения объема хирургического вмешательства или нехирургических средств после неоадъювантного лечения рака прямой кишки, оценка клинической эффективности после неоадъювантного лечения соответствует послеоперационной патологии, особенно оценка полной ремиссии после лечения. Оценка имеет решающее значение. Оценка после неоадъювантного лечения включает анальный осмотр, визуализацию, колоноскопию и т.д. Традиционные визуализирующие исследования, такие как ультразвуковая эндоскопия, КТ или обычная МРТ, в основном предназначены для морфологической оценки эффективности, а точность прогноза составляет от 30% до 60%, поэтому изучение новых технологий визуализации или методов обнаружения для оценки эффективности после неоадъювантной лучевой терапии рака прямой кишки является актуальным направлением исследований. Поэтому поиск новых методов визуализации или анализов для оценки эффективности лечения рака прямой кишки после неоадъювантной радиотерапии является актуальной темой. 1. МРТ
МРТ играет важную роль в стадировании предоперационной неоадъювантной лучевой терапии, и сообщалось о ее применении для оценки эффективности после лучевой терапии. МРТ использовалась для оценки ее соответствия патологическим находкам после лучевой терапии, особенно ценности клинического суждения о полной ремиссии. Однако значение МРТ для оценки эффективности радиотерапии в разных отчетах сильно различается, причем обычные последовательности МРТ имеют меньшую ценность для определения эффективности. harly сообщил о пяти центрах, которые использовали повторную оценку МРТ до и после радиотерапии для изучения ее прогностической ценности, но обнаружил, что ее полезность была более ограниченной. С развитием технологии МРТ, диффузионно-взвешенные методы визуализации высокого разрешения в настоящее время в основном используются для оценки эффективности неоадъювантной радиотерапии рака прямой кишки, а многочисленные параметры, связанные с МРТ, используются для прогнозирования эффективности радиотерапии и повышения точности прогноза. Многоцентровое исследование показало, что сочетание DWI с обычной МРТ помогает повысить точность и согласованность диагностики pCR у разных специалистов. Однако было также высказано предположение, что отек, некроз и фиброз, возникающие в ложе опухоли после лечения, могут снижать значения АЦП и тем самым влиять на точность оценки. Т2ВИ с последовательностями изображений высокого разрешения может четко продемонстрировать все слои стенки прямой кишки в мокром виде. В исследовании MERCURY градация регрессии опухоли по МРТ с последовательностями изображений высокого разрешения после радиотерапии ( mr Tumor регрессия (mrTRC.) и окружные края были определены для более точного прогноза долгосрочной выживаемости пациентов; и соответствие патологической ТРГ было высоким. shihab и др. показали, что хорошая оценка по mrTRC, как правило, связана с более низкой частотой местных рецидивов. Таким образом, применение МРТ высокого разрешения для повторной оценки опухолей на стадии снижения TN и TRG после радиотерапии имеет хорошее клиническое значение для определения следующего этапа лечения и прогноза. 2. функциональная визуализация ПЭТ/КТ МРТ с использованием новых технологий имеет преимущества в оценке эффективности радиотерапии опухолей, но все еще менее эффективна в дифференциации pCR и микроскопических остаточных микропоражений, но должна оцениваться вместе с другой информацией.18F-ФДГ ПЭТ/КТ имеет свои преимущества в прогнозировании чувствительности pCR. Снижение поглощения глюкозы при раке прямой кишки может быть продемонстрировано уменьшением объема опухоли через две недели после радиотерапии, что позволяет предположить, что метаболические изменения могут быть ранним предиктором эффективности радиотерапии. ван Stiphout и др. разработали модель для прогнозирования pCR после радиотерапии при местно-прогрессирующем раке прямой кишки, используя длину опухоли, максимальное поглощение 18F-ФДГ опухолевыми клетками до и после радиотерапии и его изменения, и добились хорошей точности (AUC=0,86). Кроме того, исследование Sun [25] показало, что в группе пациентов с хорошим ответом на неоадъювантную радиотерапию, 18F-ФДГ ПЭТ/КТ измерения метаболического объема опухоли (MV) и общего гликолиза поражения (TLG) в группе пациентов, хорошо ответивших на неоадъювантную радиотерапию, TLG) более значительно отличались до и после радиотерапии, что позволяет предположить, что эти параметры также могут быть использованы в качестве предикторов исхода. При анализе пациентов, у которых отрицательный результат 18F-ФДГПЭТ/КТ после неоадъювантной лучевой терапии, 5-летняя общая и бесопухолевая выживаемость составила 9l% и 81% соответственно, что близко к клиническим показателям выживаемости 83% и 73% для пациентов с pCR. предполагая, что величина и вариабельность максимумов SUV на функциональных изображениях ПЭТ/КТ может быть не только предиктором ответа на радиотерапию, но и иметь прогностическое значение. Однако использование ПЭТ/КТ в качестве средства оценки эффективности радиотерапии имеет свои неопределенности, о чем свидетельствует тот факт, что сроки проведения ПЭТ/КТ после радиотерапии в разных исследованиях выбирались по-разному, и нет единого мнения о том, что является лучшим временем для оценки эффективности или частотой оценки. Изменение максимального значения поглощения SUV наиболее часто используется в исследованиях функциональной визуализации ПЭТ/КТ, однако единых правил стандартизации значений поглощения не существует, а ценность совместной оценки с другими параметрами, такими как изменение объема диапазона поглощения, заслуживает дальнейшего изучения. Сочетание МРТ и ПЭТ/КТ будет более полезным для оценки эффективности постлучевого лечения рака прямой кишки и для определения следующего шага в стратегии лечения. Ключ. Влияние неоадъювантной радиотерапии на последующее лечение 1. Влияние на хирургический подход Степень регрессии опухоли после неоадъювантной радиотерапии связана с прогнозом. Маас и др. провели мета-анализ, включивший 3105 пациентов с местно-прогрессирующим раком прямой кишки, получивших неоадъювантную лучевую терапию и радикальную операцию, из которых 484 достигли pCR, а 5-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания (DFS) составила 83,3% и 65,6% в группах pCR и non-pCR, соответственно ( P<0.000I) и 5-летняя общая выживаемость (OS) 87,6% и 76,4% в двух группах ( P<0.0001). Пациенты с пцр имели лучший прогноз, поэтому некоторые ученые изучали вопрос о том, можно ли снизить интенсивность последующего лечения для пациентов, находящихся в полной ремиссии, предлагая локальные эксцизионные и нехирургические методы лечения в плане хирургии, а в плане послеоперационной адъювантной химиотерапии предлагая различные методы лечения в зависимости от степени регрессии опухоли. < p=""> H Исследование Habr-Cama и др. показало, что после радиотерапии была достигнута клиническая полная регрессия (cCR). Habr-Cama и др. показали, что пациенты, достигшие клинической полной ремиссии (cCR) после радиотерапии, получили 5-летнюю OS и DFS в 83% и 92%, соответственно, используя наблюдательный подход. Это не сильно отличается от 88% и 100% в группе pCR, а ее последний отчет в 2014 году показал 31% частоту местных рецидивов у пациентов с выжидательным подходом после клинической полной ремиссии, поэтому необходимо соблюдать осторожность при использовании выжидательного нехирургического лечения опухолей в клинической полной ремиссии после радиотерапии. Belluco et al. ретроспективно проанализировали 139 пациентов с раком прямой кишки стадии T3NO-1, получавших неоадъювантную радиотерапию, и среди тех, кто достиг pCR, не было разницы в выживаемости между теми, кто перенес радикальную ТМЭ или местное иссечение. Эти данные свидетельствуют о возможности снижения интенсивности последующего лечения, если после радиотерапии достигнута клиническая полная ремиссия, но необходимо соблюдать осторожность в отношении популяции, для которой они применяются. Оценка эффективности неоадъювантной лучевой терапии должна быть многогранной, чтобы максимально повысить точность оценки эффективности. 2. влияние на режимы адъювантной химиотерапии В мета-анализе, представленном на ASCO 2011, Беттс показал, что пациенты, у которых после операции была зарегистрирована полная регрессия патологии, имеют пользу от послеоперационной адъювантной химиотерапии, тогда как пациенты с плохой регрессией, ypT3-4, не имеют пользы от послеоперационной адъювантной химиотерапии. Послеоперационная адъювантная химиотерапия принесла мало пользы, что позволило предположить, что послеоперационная адъювантная химиотерапия может быть избыточным лечением у пациентов с pCR. В этих исследованиях анализировался 5-FU в качестве адъювантной химиотерапии и вопрос о том, может ли химиотерапия по схеме FOLFOX быть улучшением у пациентов с плохой регрессией, а на встрече ASCO в 2014 году корейские ученые сообщили о рандомизированном исследовании II фазы, сравнивающем XELOX с одноагентной адъювантной химиотерапией капецитабином (Сирода) у пациентов с плохо регрессирующей послеоперационной патологией ип II/III стадии после неоадъювантной лучевой терапии. 3-летняя ДПП для обоих случаев составила 71,6% и 62,9% соответственно (p=0,047). Поэтому режимы послеоперационной адъювантной химиотерапии могут быть стратифицированы для снижения терапевтической токсичности на основе различных сценариев регрессии опухоли после неоадъювантной радиотерапии. Пациенты, у которых предполагается pCR, могут не нуждаться в адъювантной радиотерапии, пациенты не в полной ремиссии, но с лучшей регрессией могут лечиться одними агентами, а у пациентов с худшей регрессией комбинированная химиотерапия может улучшить выживаемость без болезни. IV. Неоадъювантная химиотерапия После исследований небольшой выборки сообщений о 30% pCR, полученных при неоадъювантной терапии FOLFOX в комбинации с Беваром при опухолях верхней части прямой кишки, клинические особенности неоадъювантного лечения рака прямой кишки, особенно при локализации поражения в верхней части прямой кишки, свидетельствуют об относительно хорошем прогнозе. Все большее число лечебных центров изучают возможность применения неоадъювантной химиотерапии, однако о результатах пока не сообщается. Существует больше вариантов для изучения, включая неоадъювантную химиотерапию, неоадъювантную химиотерапию в сочетании с радиотерапией и неоадъювантную химиотерапию в сочетании с короткокурсовой радиотерапией. В эпоху индивидуализированного лечения нам необходимо накапливать больше клинической информации об опухолях и информации о радиотерапии и биологии, чтобы создать прогностические модели, которые смогут направлять лечение пациентов с опухолями и добиваться индивидуализации лечения.