Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Селегилин Метформин Таблетки Инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Предупреждение: молочнокислый ацидоз
Полные предупреждения «черного ящика» см. в разделе [Меры предосторожности] руководства по эксплуатации.
1. Молочнокислый ацидоз — редкое, но серьезное осложнение, которое может возникнуть в результате накопления метформина во время лечения данным препаратом. Риск возникновения повышается при наличии сепсиса, обезвоживания, чрезмерного употребления алкоголя, поражения печени, поражения почек и острой застойной сердечной недостаточности.
2. эпизоды связаны только с неспецифическими симптомами, включая общее недомогание, миалгию, диспноэ, повышенную сонливость и неспецифический абдоминальный дискомфорт. Аномальные лабораторные тесты включают снижение pH, увеличение анионного промежутка и повышенный уровень лактата в крови.
3. При подозрении на ацидоз пациента следует немедленно снять с приема препарата и госпитализировать.
Название препарата].
Общее название: таблетки селегилин-метформин (II)
Ситаглиптин Метформин таблетки (III)
Английское название: Sitagliptin Phosphate and Metformin Hydrochloride Tablets (II)
Ситаглиптин фосфат и метформина гидрохлорид таблетки (Ⅲ)
Ханьюй пиньинь: Xigelieting Erjiashuanggua Pian (Ⅱ)
Xigelieting Erjiashuanggua Pian (Ⅲ)
Ингредиенты
Xigelieting Erjiashuanggua Pian (III) — это комбинированный препарат, состоящий из Xigelieting фосфата и Metformin Hydrochloride.
Химическое название: 7-[(3R)-3-амино-1-оксо-4-(2,4,5-трифторфенил)бутил]-5,6,7,8-тетрагидро-3-(трифторметил)-1,2,4-триазолон[4,3-а]пиразин фосфат (1:1) моногидрат
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C16H15F6N5O-H3PO4-H2O
Молекулярная масса: 523,32
Метформина гидрохлорид Химическое название: 1,1-диметилбигуанида гидрохлорид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C4H11N5-HCl
Молекулярная масса: 165,63
Свойства]
Ситаглиптин Метформин Таблетки (II): Данный препарат представляет собой капсулированную таблетку белого или небелого цвета, покрытую пленочной оболочкой, с логотипом «L50», выгравированным на одной стороне, и без логотипа на другой стороне.
Ситаглиптин Метформин Таблетки (III): Данный препарат представляет собой капсулированную таблетку белого или небелого цвета, покрытую пленочной оболочкой, с логотипом «L72», выгравированным на одной стороне, и без логотипа на другой стороне.
Показания】.
Взрослые с сахарным диабетом 2 типа, получающие комбинацию таблеток селегилина и метформина.
Спецификации]
Таблетки селегилин-метформин (II): каждая таблетка содержит селегилина фосфат 50 мг (в виде селегилина) и метформина гидрохлорид 850 мг.
Таблетки селегилин-метформин (Ⅲ): каждая таблетка содержит селегилина фосфат 50 мг (в селегилине) и метформина гидрохлорид 1000 мг.
[Дозировка].
Общие рекомендации.
При использовании данного препарата для гипогликемической терапии следует назначать индивидуальные дозы в зависимости от текущей схемы лечения пациента, эффективности лечения и переносимости препарата, но не следует превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу селегилина фосфата 100 мг и метформина 2000 мг.
Обычный способ приема — два раза в день во время еды, дозу следует увеличивать постепенно, чтобы уменьшить связанные с метформином побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.
Рекомендации по дозировке.
Начальная доза этого препарата определяется текущей схемой лечения пациента. Принимайте препарат дважды в день во время еды. Альтернативными дозами лекарств являются.
50 мг селегилина/ 850 мг метформина гидрохлорида
50 мг селегилина/ 1000 мг метформина гидрохлорида
Для пациентов с плохим гликемическим контролем, принимающих только метформин.
Для пациентов с плохим гликемическим контролем, принимающих только метформин, начальная доза данного препарата должна обеспечивать дозу селегилина 50 мг дважды в день (общая суточная доза 100 мг) плюс дозу метформина, принимаемую в настоящее время.
Для пациентов, получающих сопутствующее лечение селегилином и метформином и нуждающихся в изменении схемы лечения.
Для пациентов, получающих лечение селегилином и метформином, которым теперь необходимо изменить схему лечения, начальная доза данного препарата может быть подобрана на основании дозы селегилина и метформина, которые пациент принимает в настоящее время.
(Данный препарат выпускается в размерах 50 мг селегилина/ 850 мг метформина гидрохлорида и 50 мг селегилина/ 1000 мг метформина гидрохлорида и не показан для других пациентов, которым требуется корректировка дозы, например, для пациентов с почечной недостаточностью).
Рекомендации по дозировке для пациентов с почечной недостаточностью следующие.
Поскольку данный препарат содержит метформин, необходимо оценить функцию почек до начала лечения данным препаратом и периодически проводить оценку после начала лечения.
Данный препарат противопоказан пациентам со скоростью гломерулярной фильтрации (eGFR) <45 мл/мин/1,73 м2 (см. раздел "Противопоказания и меры предосторожности").
Рекомендуется корректировать дозу метформина в зависимости от уровня ЭГФР пациента. Для пациентов с показателем eGFR ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 коррекция дозы не требуется; для пациентов с показателем eGFR 45-59 мл/мин/1,73 м2 рекомендуется снижение дозы в зависимости от состояния пациента; для пациентов с показателем eGFR< 45 мл/мин/1,73 м2 препарат противопоказан.
Отказ от проведения йодированных контрастных визуализационных исследований.
Поскольку препарат содержит метформин, его необходимо отменить во время или перед исследованием визуализации с йодированным контрастом у пациентов с показателем eGFR ≥ 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 , у пациентов с историей заболевания печени, алкоголизма или сердечной недостаточности, или у пациентов, которые будут получать внутриартериальное йодированное контрастное вещество. Повторно оцените уровень eGFR через 48 часов после визуализации; возобновите прием препарата, если функция почек соответствует норме (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ).
[Неблагоприятные реакции] Согласно литературным данным
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических испытаниях другого препарата, а частота побочных реакций в клинических испытаниях не обязательно отражает частоту побочных реакций в клинической практике.
Комбинированная терапия селегилином и метформином
Начальная комбинированная терапия
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с анализом причин, в котором пациенты получали начальную схему приема селегилина 50 мг два раза в день в комбинации с метформином 500 мг или 1000 мг два раза в день, частота возникновения побочных реакций (независимо от оценки исследователем причинности) у пациентов в группе комбинированного лечения составила ≥5% (и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо). Таблица 1.
Таблица 1 Начальная комбинированная терапия селегилином и метформином.
Нежелательные реакции, возникающие у ≥5% пациентов в группе комбинированного лечения (и возникающие чаще, чем у пациентов, получающих плацебо)
(независимо от оценки исследователем причинности)1 Количество пациентов (%) Плацебо Селегилин
100 мг q.d. Метформин 500 или 1000 мг b.i.d. 2 Селегилин 50 мг b.i.d. + метформин 500 или 1000 мг b.i.d. 2 N=176N=179N=364N=372 Диарея7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) Инфекция верхних дыхательных путей9 (5.1) 8 ( 4,5) 19 (5,2) 23 (6,2) Головная боль5 (2,8) 2 (1,1) 14 (3,8) 22 (5,9) Примечания: 1: популяция намерения к лечению
2: Данные пациентов, получавших более низкие или более высокие дозы метформина, были объединены в пул
Комбинированная терапия с добавлением селегилина к метформину
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациенты с диабетом 2 типа, которые все еще плохо контролировали себя на монотерапии метформином, были рандомизированы на добавление селегилина или плацебо. Из них 464 пациента, получавших метформин, добавили селегилин 100 мг один раз в день, а 237 пациентов получали метформин плюс плацебо. Ситаглиптина фосфат 100 мг в день хорошо переносился пациентами с диабетом 2 типа, получающими монотерапию метформином. У пациентов, получавших селегилин и метформин, общая частота нежелательных явлений была такой же, как у пациентов, получавших плацебо и метформин. Нежелательных явлений с частотой возникновения ≥5% (и более высокой частотой, чем у пациентов в группе лечения плацебо плюс метформин) в группе комбинированного лечения селегилином и метформином не было (независимо от оценки исследователем причинности).
Гипогликемия и побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта
В двух плацебо-контролируемых исследованиях изучалось комбинированное лечение селегилином и метформином.
Частота гипогликемии, о которой сообщали пациенты в группе комбинированного лечения (независимо от оценки исследователем причины возникновения гипогликемии), была аналогична частоте гипогликемии у пациентов в группе лечения метформин + плацебо. Нежелательные явления гипогликемии в исследовании определялись на основании всех сообщений о симптоматической гипогликемии; сопутствующее измерение уровня глюкозы в крови не требовалось. См. таблицу 2.
У пациентов, получавших комбинацию селегилина и метформина, частота запланированных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта была такой же, как у пациентов, получавших монотерапию метформином. См. таблицу 2.
Таблица 2 Гипогликемия и запланированные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых сообщили пациенты в группе комбинированного лечения
(независимо от оценки исследователем причинности)1 Количество пациентов (%) Исследования, в которых селегилин + метформин были начальным лечением Исследования, в которых селегилин был добавлен к лечению метформином Плацебо селегилин
100 мг q.d. метформина 500 или 1000 мг b.i.d. 2 селегилин 50 мг b.i.d. + метформин 500 или 1000 мг b.i.d. 2 плацебо + метформин ≥ 1500 мг/день селегилин
100 мг каждые сутки + метформин ≥ 1500 мг/сут N=176N=179N=364N=372N=237N=464 Гипогликемия1 (0,6) 1 (0,6) 3 (0,8) 6 (1,6) 5 (2,1) 6 (1,3) Диарея7 (4,0) 5 (2,8) 28 (7,7) 28 (7,5) 6 (2,5) 11 ( 2,4) Тошнота2 (1,1) 2 (1,1) 20 (5,5) 18 (4,8) 2 (0,8) 6 (1,3) Рвота1 (0,6) 0 (0,0) 2 (0,5) 8 (2,1) 2 (0,8) 5 (1,1) Боль в животе14 (2,3) 6 (3,4) 14 (3,8) 11 (3,0) 9 (3,8) 10 (2,2) Примечания: 1: В исследованиях при начальном лечении, симптомы абдоминальной боли у пациентов включали абдоминальный дискомфорт.
2: Данные пациентов, получавших более низкие или более высокие дозы метформина, были объединены.
Селегилин в сочетании с метформином и глимепиридом
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациенты с диабетом 2 типа, получавшие глимепирид ≥4 мг/день и метформин ≥1500 мг/день, но с плохим гликемическим контролем, были рандомизированы на добавление селегилина 100 мг/день и плацебо (селегилина фосфат, N=116; плацебо, N=113). Нежелательные реакции, которые возникали у ≥5% пациентов, получавших ситаглиптина фосфат (и встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо) (независимо от оценки исследователем причинности), были следующие: гипогликемия (Таблица 3) и головная боль (6,9%, 2,7%).
Селегилин в сочетании с метформином и росиглитазоном
В плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптина фосфат 100 мг использовался в качестве дополнительной терапии у пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин и росиглитазон, но с плохим гликемическим контролем (ситаглиптина фосфат, N=181; плацебо, N=97). На 18 неделе нежелательные реакции (независимо от оценки исследователем причинности), которые, по сообщениям, встречались в ≥5% у пациентов в группе, получавшей ситаглиптин (N=170), и были более распространены, чем у пациентов, получавших плацебо (N=92), были следующие: инфекция верхних дыхательных путей (ситаглиптина фосфат, 5,5%; плацебо, 5,2%) и назофарингит (6,1%, 4,1%). На 54-й неделе нежелательные реакции, которые встречались с частотой ≥5% среди пациентов в группе, получавшей ситаглиптин, и чаще, чем среди пациентов, получавших плацебо (независимо от оценки исследователем причинности), были следующими: инфекция верхних дыхательных путей (ситаглиптина фосфат, 15,5%; плацебо, 6,2%), назофарингит (11,0%, 9,3%), периферические отеки (8,3%, 5,2%) и головная боль ( 5.5%, 4.1%).
Ситаглиптин в сочетании с метформином и инсулином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптина фосфат 100 мг использовался в качестве дополнительной терапии у пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин (≥1500 мг/день) и стабильные дозы инсулина, но имевших плохой гликемический контроль. Нежелательным эффектом (независимо от оценки исследователем причинности), который возник у ≥5% пациентов, получавших ситаглиптина фосфат, и встречался чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (N=233), была гипогликемия (см. таблицу 3). В другом 24-недельном исследовании селегилина в качестве дополнительной терапии с сопутствующей интенсификацией инсулина (с или без метформина), единственной побочной реакцией, которая встречалась с частотой ≥1% и была выше в группе лечения селегилином в сочетании с метформином, чем в группе лечения плацебо в сочетании с метформином, была рвота (группа лечения селегилином в сочетании с метформином, 1,1%; группа лечения плацебо в сочетании с метформином, 0,4%). ).
Гипогликемия
Процент пациентов, сообщивших по крайней мере об одной гипогликемической побочной реакции (независимо от оценки исследователем причинности), был выше, когда селегилин фосфат и метформин принимались в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, чем процент, наблюдавшийся при приеме плацебо и метформина одновременно с сульфонилмочевиной или инсулином (см. таблицу 3).
Таблица 3 Частота и доля гипогликемий в плацебо-контролируемых клинических исследованиях селегилина фосфата и метформина в комбинации с одновременным приемом глимепирида или инсулина1 (независимо от оценки причинности исследователем) Добавлено к глимепириду + метформин (24 недели) Селегилина фосфат 100 мг + метформин + глимепирид Плацебо + метформин + глимепирид N=116N=113 В целом (%) 19 (16,4) 1 (0,9) Заболеваемость (событий/пациенто-лет) 20.820.02 Тяжелая (%) 0 (0,0) 0 (0,0) Добавление к инсулину + метформин (24 недели) Селегилин фосфат 100 мг + метформин + инсулин плацебо + метформин + инсулин N=229N=233 В целом (%) 35 (15,3) 19 ( 8,2) Заболеваемость (событий/пациенто-год) 20,980,61 Тяжелая (%) 1 (0,4) 1 (0,4) Примечания: 1: Неблагоприятные эффекты гипогликемии были представлены на основании общего количества симптоматических гипогликемий; современное измерение уровня глюкозы крови не требовалось: популяция намерения к лечению.
2: На основе общего числа событий (т.е. у одного пациента может быть несколько событий). § Тяжелое гипогликемическое событие определяется как событие, требующее медицинской поддержки или наличия сниженного уровня сознания или бессознательного состояния или судорог.
В исследовании комбинации селегилина фосфата с метформином и росиглитазоном общая частота гипогликемии у пациентов составила 2,2% в течение 18 недель лечения с добавлением селегилина фосфата и 0,0% у пациентов с добавлением плацебо. В течение 54-недельного периода общая частота гипогликемии составила 3,9% у пациентов с добавлением ситаглиптина фосфата и 1,0% у пациентов с добавлением плацебо.
Панкреатит
В объединенном анализе 19 двойных слепых клинических исследований, содержащих данные 10246 пациентов, рандомизированных на лечение селегилином 100 мг в день (N=5429) или соответствующим (активным или плацебо) контролем (N=4817), частота неаудированных случаев острого панкреатита составила 0,1/100 пациенто-лет в каждой группе лечения (всего 4708 пациенто-лет в группе лечения селегилином). 4 пациентов имели одно неблагоприятное событие и 4 пациента имели одно неблагоприятное событие из общего количества 3942 пациенто-лет в контрольной группе). См. также исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS ниже. (См. Меры предосторожности, Панкреатит).
При приеме комбинации селегилина и метформина не наблюдалось клинически значимых изменений жизненных показателей или ЭКГ (включая интервал QTc).
Побочные эффекты каждого действующего вещества в комбинации селегилин-метформин
Сообщалось о побочных реакциях на селегилин
Нежелательным явлением, которое встречалось с частотой ≥5% у пациентов, получавших монотерапию селегилином, и было более распространенным, чем у пациентов, получавших плацебо (без учета оценки причинности исследователем), был назофарингит.
Зарегистрированные побочные реакции* на метформин
Сообщалось, что побочные реакции с частотой >5% у пациентов, получавших метформин, и более распространенные, чем у пациентов, получавших плацебо (независимо от причинно-следственной связи), включали диарею, тошноту/рвоту, метеоризм, дискомфорт в животе, диспепсию, слабость и головную боль. Другие редкие случаи: ненормальный стул, гипогликемия, миалгия, головокружение, ненормальные ногти, сыпь, повышенное потоотделение, ненормальный вкус, дискомфорт в груди, озноб, гриппоподобные симптомы, приливы жара, сердцебиение и потеря веса. Метформин снижает всасывание витамина В12, но редко вызывает анемию. В терапевтическом диапазоне доз этот препарат редко вызывает молочнокислый ацидоз.
Исследования сердечно-сосудистой безопасности TECOS
В рамках испытания селегилина для оценки сердечно-сосудистых клинических исходов (TECOS) 7332 пациента в популяции намеренного лечения получали селегилин по 100 мг один раз в день (50 мг один раз в день, если исходная расчетная скорость гломерулярной фильтрации (СКГФ) была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), а 7339 пациентов в популяции намеренного лечения получали плацебо. Эти два исследуемых метода лечения были дополнены обычным лечением, направленным на улучшение показателей гликированного гемоглобина (HbA1c) и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Исследуемая популяция состояла из 2004 пациентов в возрасте ≥75 лет (970 получали селегилин и 1034 - плацебо). Общая частота серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших селегилин, была сходной с частотой серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших плацебо. Предварительная оценка осложнений, связанных с диабетом, показала сходные показатели между группами лечения, включая инфекции (18,4% и 17,7% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно) и почечную недостаточность (1,4% и 1,5% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно). Характеристики нежелательных явлений среди пациентов в возрасте ≥75 лет были в целом схожи с общей популяцией.
В популяции намерения к лечению частота тяжелой гипогликемии составила 2,7% и 2,5% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно, среди пациентов, использующих инсулин и/или сульфонилмочевину на исходном уровне, и 1,0% и 0,7% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно, среди пациентов, не использующих инсулин и/или сульфонилмочевину на исходном уровне. Частота подтвержденных случаев панкреатита составила 0,3% и 0,2% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно. Частота случаев злокачественных новообразований, подтвержденных судебным решением, составила 3,7% и 4,0% у пациентов, получавших селегилин и плацебо, соответственно.
Постмаркетинговый опыт.
После применения на рынке данного препарата или одного из его компонентов, ситаглиптина, были зарегистрированы дополнительные побочные реакции, описанные ниже. Эти побочные реакции наблюдались при монотерапии данным препаратом или селегилином и/или в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Поскольку об этих реакциях спонтанно сообщает неопределенное количество людей, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, краснуху, кожный васкулит и эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел "Противопоказания и меры предосторожности, ситаглиптина фосфат, Аллергические реакции"); острый панкреатит, включая летальный и нелетальный геморрагический и некротизирующий панкреатит (см. раздел "Меры предосторожности, Панкреатит"); ухудшение функции почек, включая острый синдром (см. раздел "Меры предосторожности"). почечная недостаточность (иногда требующая диализа) (см. "Противопоказания и меры предосторожности"); герпетиформный аспергиллез (см. "Меры предосторожности", герпетиформный аспергиллез); инфекции верхних дыхательных путей; повышение уровня печеночных ферментов; запор; рвота; головная боль; тяжелая и инвалидизирующая артралгия; миалгия; боль в конечностях; боль в спине; зуд; язвы во рту, стоматит; холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Лабораторные исследования
Ситаглиптин фосфат
Частота неблагоприятных лабораторных реакций у пациентов, получавших селегилин и метформин (7,6%), была аналогична частоте неблагоприятных лабораторных реакций у пациентов, получавших плацебо и метформин (8,7%). В большинстве, но не во всех исследованиях, наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов за счет небольшого увеличения нейтрофилов (разница приблизительно в 200 клеток/мкл по сравнению с плацебо; исходный средний уровень лейкоцитов составлял приблизительно 6600 клеток/мкл). Изменения лабораторных параметров не считались клинически значимыми.
Метформина гидрохлорид
В ходе 29-недельного контролируемого исследования метформина снижение ранее нормальных концентраций витамина B12 в сыворотке крови до уровня ниже нормы наблюдалось примерно у 7% пациентов без клинических проявлений. Такое снижение уровня витамина B12 может быть связано с тем, что метформин препятствует поглощению B12 комплексом B12-внутреннего фактора, однако это явление очень редко сопровождается анемией. Она быстро проходит после прекращения приема метформина или витамина В12 (см. раздел "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ - Метформина гидрохлорид").
Противопоказания]
Противопоказания к применению данного препарата (селегилин фосфат/метформина гидрохлорид) включают.
1 Тяжелая почечная недостаточность (eGFR < 45 мл/мин/1,73 м2) из-за присутствия метформина в данном препарате (см. ПРИМЕЧАНИЯ - Метформина гидрохлорид, нарушение функции почек).
2 Известная повышенная чувствительность к ситаглиптина фосфату, метформина гидрохлориду или любому другому компоненту данного препарата (см. раздел "Меры предосторожности", "Ситаглиптина фосфат", "Аллергические реакции и побочные реакции", "Постмаркетинговый опыт").
3 Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без нее.
Лечение данным препаратом следует временно прекратить пациентам, проходящим визуализационные исследования, требующие внутрисосудистого введения йодсодержащих контрастных веществ, поскольку такие контрастные вещества могут вызывать острые изменения функции почек (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: Метформина гидрохлорид).
Меры предосторожности]
Этот продукт
Данный препарат не следует применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или диабетическим кетоацидозом.
Панкреатит: Острый панкреатит, включая летальный и нелетальный геморрагический или некротизирующий панкреатит, был зарегистрирован у пациентов, получавших селегилин в постмаркетинговом опыте (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). После начала терапии селегилином и метформином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов. При подозрении на панкреатит необходимо немедленно прекратить прием препарата и провести соответствующее лечение. Метформин селегилин не изучался у пациентов с предшествующей историей панкреатита. Неясно, повышает ли применение селегилин-метформина у пациентов с предшествующей историей панкреатита риск развития панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: постоянная, сильная боль в животе.
Сердечная недостаточность: связь между терапией ингибитором ДПП-4 и сердечной недостаточностью была обнаружена в исследованиях сердечно-сосудистой безопасности с двумя другими ингибиторами ДПП-4. В этих исследованиях оценивались пациенты с диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.
У пациентов с высоким риском развития сердечной недостаточности перед началом терапии следует оценить риски и преимущества, например, наличие в анамнезе предшествующей сердечной недостаточности и почечной недостаточности, а также наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов во время лечения. Пациенты должны быть проинформированы о типичных симптомах сердечной недостаточности и сообщать о них своему врачу, как только у них появятся соответствующие симптомы. При возникновении сердечной недостаточности следует оценить лечение в соответствии с текущими критериями лечения и рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.
Испытание селегилина для оценки сердечно-сосудистых клинических исходов (TECOS) представляло собой рандомизированное исследование 14 671 пациента в популяции намерения к лечению с уровнем HbA1c ≥6,5-8,0% и существующим заболеванием СС. После медианного наблюдения в течение 3 лет дополнение дозирования селегилина традиционной терапией не увеличило риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с пациентами с диабетом 2 типа, которые получали только традиционную терапию и не получали дозирования селегилина.
Контроль функции почек: известно, что и метформин, и селегилин выводятся в основном через почки. По мере увеличения степени почечной недостаточности соответственно возрастает риск накопления метформина в организме и развития молочнокислого ацидоза. Данный препарат содержит метформин и противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <45мл/мин/1,73 м2) (см. раздел Дозировка, Противопоказания и меры предосторожности, Метформина гидрохлорид, Молочный ацидоз).
Имеются постмаркетинговые сообщения об ухудшении функции почек, включая острую почечную недостаточность, иногда требующую диализа. Функцию почек пациентов следует оценить до начала лечения данным препаратом и проверять не реже одного раза в год после начала приема препарата. У пациентов, чья функция почек, по оценкам, ухудшается, особенно у пожилых людей, следует часто проверять функцию почек и прекратить лечение данным препаратом, как только будет обнаружено нарушение функции почек.
Ситаглиптин фосфат
Аллергические реакции: Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных аллергических реакциях у пациентов, получавших лечение одним из компонентов данного препарата - ситаглиптином. Эти побочные реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи, в том числе синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку об этих реакциях спонтанно сообщает неопределенное количество людей, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата. Эти побочные реакции возникают в течение 3 месяцев после начала лечения селегилином, причем некоторые из этих сообщений наблюдаются после приема первой дозы. При подозрении на аллергическую реакцию лечение данным препаратом необходимо прекратить, оценить другие потенциальные причины нежелательного явления и начать другое лечение диабета (см. раздел "Противопоказания и нежелательные реакции", "Постмаркетинговый опыт").
Герпетиформный аспергиллез: на постмаркетинговом этапе при применении ингибиторов ДПП-4 сообщалось о случаях герпетиформного аспергиллеза, требующих госпитализации. В таких случаях пациенты обычно выздоравливали после проведения местной топической или системной иммуносупрессивной терапии и прекращения приема ингибитора ДПП-4. Пациенты должны сообщать о наличии волдырей или высыпаний во время приема данного препарата. При подозрении на герпетиформный аспергиллез отмените препарат и обратитесь к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия: имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Временной интервал между началом лечения препаратом и появлением симптомов варьируется от одного дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после прекращения приема препарата. У некоторых пациентов при повторном лечении тем же препаратом или другими ингибиторами ДПП-4 наблюдается рецидив симптомов. При необходимости следует рассмотреть ингибиторы ДПП-4 как причину сильной боли в суставах и прекратить их прием.
Метформина гидрохлорид
Молочнокислый ацидоз: Молочнокислый ацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть в результате накопления метформина при лечении данным препаратом (селегилин фосфат/метформина гидрохлорид); при его возникновении летальность составляет около 50%. Развитие молочнокислого ацидоза также связано со многими патофизиологическими состояниями, включая сахарный диабет и любое состояние, которое вызывает тяжелую гипоперфузию и гипоксию тканей. Клиническими признаками молочнокислого ацидоза являются повышенный уровень лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, электролитные нарушения с увеличением анионного промежутка и повышенным соотношением лактат/ацетон. Если причиной молочнокислого ацидоза является метформин, то уровень метформина в плазме обычно составляет >5 мкг/мл.
Заболеваемость молочнокислым ацидозом у пациентов, получающих метформина гидрохлорид, по документам очень низкая (приблизительно 0,03 случая/1000 пациентов/год, с приблизительно 0,015 смертей/1000 пациентов/год). В ходе клинических испытаний метформином лечились более 20 000 пациентов в год, и не было зарегистрировано ни одного случая молочнокислого ацидоза. Сообщалось, что случаи молочнокислого ацидоза возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с тяжелым нарушением функции почек, в том числе с заболеванием почек per se и гипоперфузией почек, которые часто имели другие медицинские/хирургические заболевания и принимали множество сопутствующих препаратов (см. раздел «Дозировка и применение, рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции почек»). Пациенты с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозного лечения, подвержены повышенному риску развития молочнокислого ацидоза, особенно пациенты с нестабильной или острой застойной сердечной недостаточностью, и у этих пациентов риск гипоперфузии тканей и гипоксемии выше, чем в общей популяции. Чем больше степень поражения почек и чем старше пациент, тем выше риск развития молочнокислого ацидоза. Поэтому, если регулярно контролировать функцию почек у пациентов, принимающих метформин, и корректировать дозу метформина до минимальной эффективной дозы, риск развития молочнокислого ацидоза у пациента значительно снижается. В частности, пожилым пациентам следует следить за изменениями функции почек во время лечения (см. «Гериатрическая дозировка, Метформина гидрохлорид»). Кроме того, терапию метформином следует прекратить, как только у пациента появятся любые клинические признаки, связанные с гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Поскольку нарушение функции печени может серьезно ухудшить выведение молочной кислоты из организма пациента, следует избегать приема метформина при наличии клинических признаков заболевания печени или данных лабораторных анализов. Врачи также должны предупредить пациентов, принимающих метформин, о необходимости избегать чрезмерного употребления алкоголя (кратковременного или длительного приема тяжелых напитков), поскольку алкоголь усиливает действие метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, пациентам следует временно прекратить лечение метформином перед проведением любых визуализационных исследований с внутрисосудистым контрастированием или хирургическим вмешательством.
Начало молочнокислого ацидоза часто бывает очень коварным, и пациенты обычно имеют лишь несколько неспецифических симптомов, таких как общий дискомфорт, миалгия, диспноэ, сонливость и неспецифический дискомфорт в животе. Дальнейшее прогрессирование ацидоза может быть связано с гипотермией, гипотонией и неустранимой брадикардией. И пациент, и врач должны знать о потенциальной опасности, скрывающейся за этими симптомами, и пациент должен сообщить об этом врачу сразу же после их появления. При возникновении молочнокислого ацидоза лечение метформином следует прекратить до устранения этого состояния. Измерение уровня электролитов, кетоновых тел, глюкозы в крови пациента может помочь в диагностике молочнокислого ацидоза, а также измерение pH крови пациента, концентрации лактата и даже уровня метформина в крови, если это необходимо. Маловероятно, что желудочно-кишечные симптомы, возникающие после того, как пациент стабильно принимает определенную дозу метформина, связаны с приемом препарата; такие желудочно-кишечные симптомы часто встречаются на начальном этапе лечения. Желудочно-кишечные симптомы, возникающие на более поздних этапах лечения, скорее всего, вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием.
У пациентов, принимающих метформин, уровень венозного лактата натощак выше верхней границы нормы, но менее 5 ммоль/л не обязательно указывает на то, что у пациента скоро разовьется молочнокислый ацидоз, и может объясняться другими механизмами, такими как плохой контроль диабета, ожирение, напряженная физическая активность или технические проблемы, возникающие при обработке образцов.
Возможность молочнокислого ацидоза следует подозревать у любого пациента с диабетом, у которого развивается метаболический ацидоз, но отсутствуют признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Молочнокислый ацидоз является неотложным состоянием и должен лечиться в больнице. Пациенты, принимающие метформин, должны немедленно прекратить терапию метформином в случае развития молочнокислого ацидоза и получить срочные системные поддерживающие меры. Поскольку метформина гидрохлорид очищается при помощи диализа (гемодинамически стабильная скорость клиренса 170 мл/мин), гемодиализ может быть рекомендован пациентам с молочнокислым ацидозом для снятия ацидоза и очищения от накопленного метформина. С помощью этой лечебной меры часто удается быстро обратить вспять симптомы пациента и помочь ему выздороветь (см. противопоказания).
Гипогликемия: Гипогликемия обычно не возникает у пациентов, получающих монотерапию метформином. Гипогликемия часто возникает при недостаточном поступлении энергии, при несвоевременном восполнении энергии после интенсивной физической нагрузки, при приеме других гипогликемических препаратов (например, сульфонилмочевины и инсулина) или при употреблении алкоголя. Пожилые, слабые и плохо питающиеся пациенты, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза и алкоголизмом особенно восприимчивы к гипогликемии. Гипогликемию часто трудно обнаружить, когда она возникает у пожилых людей и у пациентов, получающих лечение блокаторами бета-адренорецепторов.
Прием других препаратов, которые могут повлиять на функцию почек или метаболизм метформина: Эти препараты следует принимать с осторожностью, поскольку они могут повлиять на функцию почек, вызвать изменения гемодинамического статуса или повлиять на метаболизм метформина, например, катионные препараты, очищающиеся путем почечной канальцевой экскреции (см. раздел «Лекарственное взаимодействие — Метформина гидрохлорид»).
Визуализация с внутрисосудистым введением йодного контраста (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография, компьютерная томография [КТ] с внутривенным введением контраста): визуализация с внутрисосудистым введением йодного контраста может привести к острым изменениям функции почек и была связана с развитием молочнокислого ацидоза у пациентов, получающих метформин (см. «Противопоказания»). Поскольку препарат содержит метформин, его прием следует временно прекратить у пациентов с показателем КЖК ≥ 45 до <60 мл/мин/1,73 м2 , историей заболевания печени, алкоголизма или сердечной недостаточности, или у пациентов, которые будут получать внутриартериальный йодированный контраст, и не принимать в течение 48 часов после завершения обследования, пока функция почек не будет подтверждена как приемлемая путем повторной проверки перед возобновлением приема препарата. Лечение (см. «Дозировка»).
Гипоксическое состояние: циркуляторный коллапс (шок), острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, вызывающие гипоксемию любого происхождения, могут вызвать молочнокислый ацидоз, а также преренальную азотемию. В случае возникновения подобных явлений у пациентов, принимающих данный препарат, его следует немедленно прекратить.
Хирургия: Пациенты должны прекратить лечение перед любой операцией (за исключением небольших хирургических вмешательств без ограничения приема пищи и жидкости) и не возобновлять лечение до тех пор, пока пациент не сможет снова принимать пищу, а функция почек не будет признана приемлемой (см. раздел «Дозировка»).
Употребление алкоголя: Известно, что употребление алкоголя усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому врачи должны рекомендовать пациентам, принимающим этот препарат, избегать чрезмерного употребления алкоголя, как в краткосрочной перспективе, так и в больших количествах в течение длительного периода времени.
Нарушение функции печени: Поскольку в нескольких случаях наблюдался молочнокислый ацидоз, связанный с нарушением функции печени, следует избегать применения данного препарата у пациентов с клиническими признаками или лабораторными доказательствами заболевания печени.
Уровень витамина B12: В 29-недельном клиническом исследовании метформина было отмечено, что примерно у 7% пациентов с ранее нормальным уровнем витамина B12 в крови после приема препарата уровень витамина B12 снизился ниже нормы без клинических признаков. Такое снижение уровня витамина B12 может быть связано с тем, что метформин нарушает всасывание витамина B12 комплексом витамин B12-внутренний фактор, но у пациентов, у которых это происходит, редко бывает анемия, и она быстро проходит после прекращения приема метформина или добавок витамина B12. Пациентам, принимающим данный препарат, рекомендуется ежегодно проверять гематологические показатели, а также тщательно следить за любыми явными отклонениями в этих показателях и проводить соответствующее лечение.
Некоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина B12 или кальция) более подвержены снижению уровня витамина B12 по сравнению с нормой. Таким пациентам может быть полезно регулярно проверять уровень витамина B12 в крови каждые 2-3 года.
Пациенты с диабетом 2 типа, у которых ранее был хороший гликемический контроль, но недавно произошло изменение клинического состояния: Пациенты с диабетом 2 типа, которые хорошо контролировались при предыдущем лечении данным препаратом, должны быть немедленно проверены на наличие кетоацидоза или молочнокислого ацидоза, если у них появляются аномальные лабораторные тесты или клинические симптомы (особенно неясные и трудно определяемые симптомы). Тесты включают измерение уровня электролитов, кетоновых тел, глюкозы в крови пациента и, при необходимости, рН крови, уровня лактата, пирувата и метформина. В случае возникновения любого из этих ацидозов пациент должен немедленно прекратить лечение данным препаратом и получить соответствующее лечение.
Плохой гликемический контроль: пациенты, у которых ранее был хороший гликемический контроль, могут испытывать временный плохой гликемический контроль в случае стресса, такого как лихорадка, травма, инфекция или операция. В этом случае может потребоваться прекратить лечение этим препаратом и временно провести инсулинотерапию. После окончания острого периода лечение можно возобновить.
[Для беременных и кормящих женщин].
Беременные женщины.
Этот продукт
Не существует адекватных контролируемых исследований по использованию данного продукта или его ингредиентов у беременных женщин, поэтому безопасность данного продукта у беременных женщин неизвестна. Как и другие пероральные гипогликемические средства, данный препарат не рекомендуется применять женщинам во время беременности.
Исследования влияния данного продукта на фертильность на животных не проводились. Ниже приведены результаты исследований, проведенных с использованием только селегилина или метформина
Кормящие женщины.
Исследования данного продукта на кормящих животных не проводились. Исследования каждого отдельного компонента показали, что и селегилин, и метформин могут выделяться через молоко лактирующих крыс. Неизвестно, выделяется ли селегилин в человеческое молоко. Поэтому данный продукт не следует принимать кормящим женщинам.
Использование в педиатрии]
Эффективность и безопасность данного препарата не изучалась у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет.
Гериатрическое использование
Этот продукт
Поскольку селегилин и метформин выводятся в основном почками, а старение связано со снижением функции почек, данный препарат следует принимать с осторожностью по мере старения пациента. Врач должен тщательно и регулярно контролировать функцию почек пациента и на основании этого тщательно подбирать дозу препарата (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ — Контроль функции почек).
Ситаглиптин фосфат
Результаты клинических исследований показали, что безопасность и эффективность селегилина у пожилых людей (≥65 лет) сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет).
Метформина гидрохлорид
В контролируемых клинических испытаниях метформина не было набрано достаточного количества пожилых пациентов, чтобы определить, реагируют ли пожилые пациенты на препарат иначе, чем молодые, хотя из других полученных клинических отчетов не было выявлено различий в реакции на препарат между пожилыми и молодыми пациентами.
[Лекарственное взаимодействие] Согласно литературным данным
Ситаглиптин и метформин
У пациентов с диабетом 2 типа совместное назначение нескольких доз селегилина (50 мг дважды в день) и метформина (1000 мг дважды в день) существенно не изменяет фармакокинетику каждого из компонентов препарата.
Исследования фармакокинетики лекарственных взаимодействий с данным препаратом не проводились, однако в исследованиях оценивались селегилин и метформин как отдельные компоненты данного препарата.
Ситаглиптин фосфат
Исследования лекарственных взаимодействий показали, что селегилин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина и пероральных контрацептивов. Эти данные показывают, что селегилин не ингибирует коферменты CYP CYP3A4, 2C8 или 2C9. Результаты исследований in vivo также показывают, что селегилин не ингибирует коферменты CYP CYP2D6, 1A2, 2C19 или 2B6 и не индуцирует выработку CYP3A4.
Были проведены исследования по анализу фармакокинетических характеристик популяции пациентов с диабетом 2 типа. Было установлено, что другие препараты, принимаемые этими пациентами, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В основном это были препараты, которые регулярно принимают пациенты с диабетом 2 типа, включая препараты, снижающие уровень холестерина (например, статины, фибраты, эзетимиб), антитромбоцитарные препараты (например, клопидогрель), антигипертензивные препараты (например, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВС (например, напроксен, диклофенак). , целекоксиб), антидепрессанты (например, буталбитал, флуоксетин, сертралин), антигистаминные препараты (например, цетиризин), ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (например, силденафил).
При сочетании дигоксина с селегилином наблюдается незначительное увеличение площади под кривой (AUC, 11%) и средней пиковой концентрации препарата (Cmax, 18%) фармакокинетической кривой селегилина. В настоящее время степень этого увеличения не считается клинически значимой. Тем не менее, пациенты, получающие терапию дигоксином, должны находиться под соответствующим наблюдением. При одновременном приеме пациентами 100 мг селегилина и 600 мг циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) AUC и Cmax фармакокинетического профиля селегилина увеличивались примерно на 29% и 68%, соответственно. Однако вышеуказанные фармакокинетические изменения селегилина не считаются клинически значимыми.
Метформина гидрохлорид
Глибенкламид: В исследовании с участием пациентов с диабетом 2 типа изучалось взаимодействие между разовыми дозами препарата. Результаты показали, что комбинированное лечение метформином и глибенкламидом не оказало никакого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику метформина. В исследовании также наблюдалось снижение AUC и снижение Cmax фармакокинетического профиля глибенкламида, но фиксированной тенденции не было. Клиническое значение наблюдаемого лекарственного взаимодействия было незначительным, поскольку это было исследование одной дозы препарата и не было корреляции между концентрацией глибенкламида в крови и его фармакодинамикой.
Фуросемид: В клиническом исследовании с участием здоровых людей изучалось взаимодействие между разовыми дозами метформина и фуросемида. Результаты исследования показали, что комбинированное лечение оказало влияние на соответствующие фармакодинамические параметры обоих препаратов. Фуросемид привел к увеличению Cmax метформина в крови на 22% и увеличению AUC на 15%, но не привел к существенному изменению почечного клиренса. Напротив, метформин снижал значение Cmax фуросемида на 31%, значение AUC на 12% и конечный период полувыведения препарата на 32% по сравнению с одним препаратом, но значительного изменения почечного клиренса не наблюдалось. В литературе не было зарегистрировано взаимодействий между метформином и фуросемидом при совместном длительном приеме.
Нифедипин: в клиническом исследовании на здоровых людях изучалось взаимодействие между однократной дозой метформина и нифедипина. Результаты исследования показали, что комбинация с нифедипином увеличила Cmax метформина на 20%, увеличила AUC на 9% и повысила выведение метформина с мочой. Tmax и период полувыведения метформина не изменились. Нифедипин также увеличивает всасывание метформина. Влияние метформина на нифедипин минимально.
Препараты, снижающие клиренс метформина: одновременное применение препаратов, нарушающих общие почечные канальцевые транспортные системы, участвующие в почечной элиминации метформина (например, ингибиторы органического катионного транспортного белка-2 [OCT2] / белка множественного лекарственного и токсинового эффлюкса [MATE], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличить системную экспозицию метформина и усилить молочнокислый ацидоз. риск. Необходимо учитывать пользу и риск сопутствующих лекарств.
Другие лекарства: Некоторые лекарства обычно вызывают гипергликемию, что может привести к плохому гликемическому контролю у пациентов. К таким препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, ниацин, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если пациент, принимающий данный препарат, также принимает какой-либо из этих препаратов, врач должен внимательно следить за уровнем глюкозы в крови пациента, чтобы убедиться, что он хорошо контролируется.
Испытания на здоровых людях показали, что метформин и пропранолол, а также метформин и ибупрофен не взаимодействуют друг с другом с точки зрения фармакокинетики при приеме в одной дозе.
В отличие от сульфонилмочевины, которая интенсивно связывается с белками сыворотки крови, метформин почти не связывается с белками плазмы, поэтому препараты с высоким уровнем связывания с белками с меньшей вероятностью будут взаимодействовать с метформином, включая салицилаты, амисульприд, хлоруксусную кислоту и пропоксур.
Передозировка наркотиков] По данным литературы
Ситаглиптин фосфат
Контролируемые клинические испытания на здоровых людях показали, что однократная доза селегилина 800 мг обычно хорошо переносилась испытуемыми. В одном исследовании при дозе селегилина 800 мг у некоторых пациентов наблюдалось слабое удлинение QTc, но это изменение не было клинически значимым (см. раздел "Клиническая фармакология, фармакодинамика, электрофизиология сердца"). Опыт клинических исследований с дозами, превышающими 800 мг, не накоплен. В исследованиях многократного дозирования I фазы не наблюдалось клинических побочных эффектов, связанных с дозой, когда максимальная доза селегилина составляла 600 мг ежедневно в течение 10 дней и 400 мг ежедневно в течение 28 дней.
В случае передозировки врач должен принять обычные дополнительные меры для симптоматического лечения, такие как удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, использование оборудования для клинического мониторинга (включая измерение ЭКГ) и, при необходимости, соответствующая дополнительная терапия.
Ситаглиптин может умеренно очищаться при диализе. В клинических испытаниях примерно 13,5% дозы препарата выводилось через 3-4 часа гемодиализа. При необходимости продолжительность гемодиализа может быть увеличена в зависимости от клинической ситуации. Неизвестно, может ли селегилин очищаться при перитонеальном диализе.
Метформина гидрохлорид
Имели место клинические случаи передозировки метформина гидрохлорида даже в дозах, превышающих 50 г. О гипогликемии сообщалось примерно у 10% пациентов, принимающих метформин, однако причинно-следственной связи между гипогликемией и приемом метформина гидрохлорида не выявлено. О молочнокислом ацидозе сообщалось примерно в 32% случаев передозировки метформина (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ - Метформина гидрохлорид). Метформин очищается диализом со скоростью до 170 мл/мин при хорошей гемодинамике, поэтому гемодиализ может помочь очистить организм от накопившегося препарата у пациентов с передозировкой метформина.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Этот препарат представляет собой комбинацию ситаглиптина и метформина.
Ситаглиптин фосфат
Ситаглиптин является ингибитором дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), энтеростимулирующего гормона, включающего глюкагоноподобный пептид-1 (ГЛП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), который выделяется из кишечника в течение дня и повышается после приема пищи. Кишечный проинсулин является частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции эндотропного гомеостаза глюкозы. Когда концентрация глюкозы в крови нормальная или повышенная, GLP-1 и GIP увеличивают синтез и высвобождение инсулина из панкреатических бета-клеток через внутриклеточный сигнальный путь с участием циклического аденозина. Кроме того, GLP-1 подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона и повышение уровня инсулина снижает печеночный глюконеогенез и, следовательно, уровень глюкозы в крови. Эффекты GLP-1 и GIP зависят от глюкозы, при этом GLP-1 не способствует высвобождению инсулина и не подавляет секрецию глюкагона, когда концентрация глюкозы в крови низкая. Когда уровень глюкозы выше нормы, действие GLP-1 и GIP по стимулированию высвобождения инсулина усиливается. Кроме того, GLP-1 не нарушает нормальную реакцию организма на выброс глюкагона при гипогликемии. Активность GLP-1 и GIP ограничивается ферментом DPP-4, который быстро гидролизует энтероглюкагон и производит неактивные продукты. Ситаглиптин препятствует гидролизу энтероглюкагона ДПП-4, тем самым повышая плазменные концентрации активных форм GLP-1 и GIP. Повышая уровень активного энтероглюкагона, селегилин способен увеличить высвобождение инсулина и снизить уровень глюкагона глюкозозависимым образом.
Метформина гидрохлорид
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с диабетом 2 типа и снижает базальную и постпрандиальную глюкозу крови. Он подавляет изогенез печеночного гликогена, снижает поглощение глюкозы в тонком кишечнике и улучшает чувствительность к инсулину в периферических тканях за счет увеличения поглощения и утилизации глюкозы в периферических тканях. Метформин обычно не вызывает гипогликемию у больных диабетом 2 типа и нормальных людей, за исключением особых случаев, и не вызывает гиперинсулинемию. Хотя лечение метформином может снизить уровень инсулина натощак и инсулиновый ответ в течение дня, обычно не происходит изменения секреции инсулина.
Токсикологические исследования
Данные о неклинической безопасности комбинации селегилин-метформин отсутствуют. Приведенные ниже данные получены на основании результатов исследований с использованием только селегилина и метформина.
Ситаглиптин фосфат
Повторное применение: Селегилин перорально вводили собакам в дозе 2, 10 и 50 мг/кг ежедневно в течение 53 недель, и в ходе испытания не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов при дозе 10 мг/кг, что примерно в 6 раз превышает воздействие на человека, исходя из рекомендуемой суточной дозы для взрослого человека 100 мг. , рвота белой пеной, атаксия, тремор, снижение активности и/или выгнутая спина. Гистологические результаты в группе 50 мг/кг указывали на легкую дегенерацию скелетных мышц в период с 14-й по 27-ю недели токсикологического теста. На 53 неделе испытания на токсичность не наблюдалось дегенерации скелетных мышц, что говорит о том, что это изменение не повторялось и не прогрессировало с увеличением продолжительности приема препарата. Системная экспозиция животных при суточной дозе 50 мг/кг в 26 раз превышала экспозицию человека.
Генотоксичность: Ситаглиптин не проявил генотоксичности.
Репродуктивная токсичность: Селегилин вводился перорально в дозе 125, 250 и 1000 мг/кг самцам в течение 4 недель до спаривания, во время спаривания и во время запланированного аборта (в общей сложности около 8 недель) и самкам с 2 недель до спаривания до 7-го дня беременности. В группе с дозой 125 мг/кг (экспозиция примерно в 12 раз превышала максимальную клинически рекомендуемую дозу для человека (MRHD 100 мг/день) по сравнению с AUC) не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов на фертильность. При средних и высоких дозах у самок крыс не наблюдалось связанного с дозой увеличения реабсорбции препарата (экспозиция примерно в 25 и 100 раз превышала MRHD при сравнении AUC). Легкое увеличение частоты эмбриональных деформаций ребер (отсутствие, гипопластические и рифленые ребра), связанное с дозировкой, наблюдалось у крыс, получавших перорально дозу до 1000 мг/кг/день. Тератогенные эффекты не наблюдались у крыс, получавших селегилин в дозе 250 мг/кг/день, и у кроликов, получавших 125 мг/кг/день (в 22 раза больше MRHD 100 мг на основе AUC). Ситаглиптин выделяется через молоко лактирующих крыс.
Канцерогенность: У мышей, получавших селегилин 500 мг/кг/день перорально в течение 2 лет, не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей. У крыс, получавших селегилин перорально в течение 2 лет в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/день, наблюдалась повышенная частота печеночных аденом и гепатоцеллюлярных карцином у самцов крыс в группе 500 мг/кг/день и у самок крыс в группе 500 мг/кг/день. Исходя из AUC, 500 мг/кг/день в 60 раз превышает MRHD 100 мг, и при этой дозе у крыс наблюдалась гепатотоксичность. Доза, при которой не наблюдалось гепатотоксического действия селегилина, составляла 150 мг/кг/сутки (20-кратная MRHD 100 мг на основе AUC). Поскольку было установлено, что гепатотоксичность препарата связана с индукцией опухолей печени у крыс, повышенная частота опухолей печени у крыс может быть вторичной по отношению к хроническому гепатотоксическому действию высоких доз препарата, что не имеет значения для клинического применения у человека.
Метформин
Генотоксичность: Метформин был отрицательным в тесте Эймса, тесте мутации генов клеток лимфомы мыши, тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека и тесте микронуклеуса мыши in vivo.
Репродуктивная токсичность: На фертильность самцов и самок крыс, получавших метформин в дозе 600 мг/кг/день, что примерно в три раза превышает рекомендуемую максимальную суточную дозу для человека с учетом площади поверхности тела, не повлияло.
Канцерогенность: Метформин 900 мг/кг/день в течение 104 недель у крыс и 1500 мг/кг/день в течение 91 недели у мышей, что примерно в 4 раза превышает рекомендуемую максимальную суточную дозу 2000 мг для человека в расчете на площадь поверхности тела. У мышей и самцов крыс не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей, а у самок крыс при дозе 900 мг/кг/день наблюдалось увеличение частоты возникновения небольших доброкачественных мочевых полипов.
Фармакокинетика】Согласно литературным данным
Этот продукт
Авторитетное исследование биоэквивалентности у здоровых людей показало, что комбинированные таблетки селегилина/метформина гидрохлорида 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг биоэквивалентны соответствующим дозам селегилина фосфата и метформина гидрохлорида, принимаемых в комбинации.
Поскольку в настоящее время биоэквивалентность была продемонстрирована для комбинированных таблеток с наименьшей и наибольшей дозой, биоэквивалентность также распространяется на таблетки с фиксированной дозой (FDC) 50 мг/850 мг (ситаглиптин/метформин).
Поглощение
Ситаглиптин фосфат
Абсолютная биодоступность селегилина составляет приблизительно 87%. Одновременное употребление диеты с высоким содержанием жиров не повлияло на фармакокинетику селегилина.
Метформина гидрохлорид
Абсолютная биодоступность препарата составляет приблизительно 50-60% после приема таблеток метформина гидрохлорида 500 мг в условиях голодания. В одном из исследований изучалась абсорбция разовых пероральных доз таблеток метформина гидрохлорида 500-1500 мг и 850-2550 мг и было установлено, что доля абсорбции препарата не увеличивается с увеличением дозы препарата, но не потому, что изменяется клиренс препарата, а потому, что абсорбция препарата снижается. Пища снижала степень и немного задерживала всасывание метформина, о чем свидетельствует численное снижение средней пиковой концентрации в крови (Cmax) примерно на 40% и уменьшение на 25% площади под кривой "концентрация-время" (AUC) после приема пищи. ) на 35 минут. Клиническое значение этих фармакокинетических изменений пока не ясно.
Распространение
Ситаглиптин фосфат
Средний объем распределения препарата в стабильном состоянии у здоровых людей, получивших однократную внутривенную дозу селегилина 100 мг, составляет приблизительно 198 литров. Доля селегилина, способного обратимо связываться с белками плазмы, была низкой (38%).
Метформина гидрохлорид
Средний видимый объем распределения метформина после однократного приема 850 мг таблеток метформина гидрохлорида составляет 654 ± 358 л. Доля сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, составляет более 90%, по сравнению с метформином, который редко связывается с белками плазмы. Метформин может распределяться в эритроцитах, и объем распределения, вероятно, является функцией времени. Контролируемые клинические испытания метформина показали, что даже при самых высоких дозах максимальный уровень в крови не превышает 5 мкг/мл.
Метаболизм
Ситаглиптин фосфат
Ситаглиптин выводится в основном в первоначальной форме с мочой, и только небольшая его часть метаболизируется в организме. Примерно 79% ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде.
После перорального приема [14C]-меченного селегилина примерно 16% излучения выводится в виде метаболита селегилина. В плазме крови можно было обнаружить следовые уровни шести метаболитов, и эти метаболиты не были связаны с ингибированием селегилином ДПП-4 в плазме крови. Тесты in vitro показали, что ферментом, связанным с процессом метаболизма селегилина в небольших количествах, является в основном CYP3A4, при этом CYP2C8 также оказывает влияние на этот процесс.
Метформина гидрохлорид
Исследования однократного внутривенного введения метформина у нормальных людей показали, что метформин выводится в исходной форме с мочой, не метаболизируется в печени (метаболиты не были обнаружены у людей) и не выводится с желчью.
Очистка
Ситаглиптин фосфат
Ситаглиптин, меченный [14C], перорально вводился здоровым людям, и приблизительно 100% радиоактивной энергии выводилось с фекалиями (13%) и мочой (87%) в течение одной недели после приема. После перорального приема 100 мг селегилина видимый конечный период полувыведения препарата составил приблизительно 12,4 часа, а почечный клиренс - приблизительно 350 мл/мин.
Клиренс селегилина происходит преимущественно путем почечного выведения и включает активную почечную канальцевую секрецию. Ситаглиптин является субстратом для человеческого белка-транспортера органических анионов-3 (hOAT-3), который может участвовать в почечном клиренсе ситаглиптина. Клиническое значение hOAT-3 в транспорте ситаглиптина изучено недостаточно хорошо. Ситаглиптин также является субстратом p-гликопротеина, гликопротеина, который также может участвовать в почечном клиренсе ситаглиптина. Тем не менее, циклоспорин, ингибитор р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс селегилина.
Метформина гидрохлорид
Почечный клиренс метформина гидрохлорида примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что основным путем клиренса метформина является почечная канальцевая секреция. После перорального приема метформина примерно 90% поглощенного препарата выводится через почки в течение 24 часов, а период полувыведения препарата из плазмы составляет примерно 6,2 часа. Период полураспада препарата в крови составляет приблизительно 17,6 часов, что позволяет предположить, что эритроцитарный сборник может быть небольшим компартментом для распределения препарата.
Пациенты с диабетом 2 типа
Ситаглиптин фосфат
В целом, фармакокинетика селегилина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа схожа с его фармакокинетикой у здоровых людей.
Метформина гидрохлорид
При наличии нормальной функции почек нет разницы в фармакокинетике однократной или многократной дозы между пациентами с диабетом 2 типа и нормальными людьми, и не наблюдается накопления метформина в широко используемом диапазоне клинических доз.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ситаглиптин фосфат
В клинических исследованиях было отмечено, что значения AUC селегилина в плазме крови увеличивались примерно в 2 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (eGFR между 30-45 мл/мин/1,73м2) и на примерно в 4 раза.
Метформина гидрохлорид
Период полувыведения метформина в плазме и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается у пациентов со сниженной функцией почек (см. раздел "Противопоказания и меры предосторожности").
Поражение печени
Ситаглиптин фосфат
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (оценка по шкале Чайлд-Пью от 7 до 9 баллов) после приема селегилина фосфата 100 мг средние AUC и Cmax селегилина были на 21% и 13% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми в контрольной группе. В настоящее время эта разница считается, вероятно, клинически не значимой.
Нет информации о пациентах с тяжелым поражением печени (оценка по шкале Child-Pugh >9). Однако, поскольку селегилин в основном выводится почками, тяжелая печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику селегилина.
Метформина гидрохлорид
Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Пол
Ситаглиптин фосфат
На основании комплексного анализа фармакокинетических данных I фазы и популяционного фармакокинетического анализа данных I и II фаз, клинически значимого влияния пола на фармакокинетику селегилина не выявлено.
Метформина гидрохлорид
При анализе фармакокинетических параметров метформина в зависимости от пола не было обнаружено существенных различий между нормальными людьми и пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Аналогичным образом, контролируемое клиническое исследование у пациентов с диабетом 2 типа показало, что антигипергликемический эффект метформина у пациентов мужского пола был аналогичным по сравнению с пациентами женского пола.
Пожилые пациенты
Ситаглиптин фосфат
На основании популяционного фармакокинетического анализа данных фазы I и фазы II возраст не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. Концентрация селегилина в крови у пожилых людей (65-80 лет) была примерно на 19% выше, чем у молодых.
Метформина гидрохлорид
Из ограниченных контролируемых фармакокинетических исследований метформина у пожилых здоровых людей следует, что метформин имеет сниженный общий плазменный клиренс, удлиненный период полувыведения и повышенную Cmax у пожилых пациентов по сравнению со здоровыми молодыми людьми. Из этих данных следует, что фармакокинетика метформина меняется с возрастом пациента в основном из-за изменения функции почек с увеличением возраста.
Дети
Исследования данного продукта у педиатрических пациентов не проводились.
Этническая принадлежность
Ситаглиптин фосфат
На основании комплексного анализа фармакокинетических данных фазы I и популяционного фармакокинетического анализа данных фаз I и II не было выявлено клинически значимого влияния расовой принадлежности на фармакокинетику ситаглиптина. Раса в данном контексте включает белую, латиноамериканскую, черную, азиатскую и другие расы.
Метформина гидрохлорид
Нет исследований, изучающих фармакокинетические параметры метформина с этнической точки зрения. Плацебо-контролируемые клинические исследования пациентов с диабетом 2 типа показали сопоставимый антигипергликемический эффект метформина у белых (n=249), чернокожих (n=51) и латиноамериканцев (n=24).
Индекс массы тела (ИМТ)
Ситаглиптин фосфат
На основании комплексного анализа фармакокинетических данных I фазы и популяционного фармакокинетического анализа данных I и II фаз индекс массы тела (ИМТ) не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина.
Хранение
Хранить при температуре ниже 30°C в герметичном контейнере.
Упаковка
Флакон из ПЭНД, 60 таблеток в коробке.
Алюминиевая упаковка PVC/PVDC, 14 таблеток/коробка; 28 таблеток/коробка.
Срок годности】 36 месяцев
【Стандарт исполнения】 【Стандарт внедрения
【Номер разрешения】
[Владелец разрешения на продажу лекарств
Название компании: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Адрес: Северная промышленная зона, научно-технический промышленный парк озера Сонгшан, город Дунгуань, провинция Гуандун
Почтовый индекс: 523808
Номер телефона отдела продаж: 0769-85370280 Номер факса: 0769-85370206
Телефон медицинской консультации: 4006707855
Веб-сайт: http://pharm.hec.cn/
【Производственное предприятие】.
Название компании: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Адрес производства: Северная промышленная зона, научно-технический промышленный парк озера Сонгшан, город Дунгуань, провинция Гуандун
Почтовый индекс：523808
Веб-сайт: http://pharm.hec.cn/