Узлы щитовидной железы являются распространенным клиническим состоянием. В 1996 году Американская тиреоидная ассоциация (АТА) выпустила руководство по лечению узлов щитовидной железы и рака щитовидной железы, а за последнее десятилетие появилось гораздо больше новых данных, касающихся диагностики и лечения узлов щитовидной железы и дифференцированного рака щитовидной железы. В ответ на это АТА назначила целевую группу для анализа текущих клинических стратегий лечения этих двух заболеваний и разработки новых клинических рекомендаций на основе доказательной медицины. [узлы щитовидной железы
Узел щитовидной железы — это изолированное, пальпируемое поражение щитовидной железы, которое можно отличить от окружающей ткани щитовидной железы с помощью ультразвука. Некоторые пальпируемые поражения не имеют соответствующих аномалий визуализации, в то время как другие непальпируемые узлы щитовидной железы легко обнаруживаются при ультразвуковом исследовании или других видах визуализации, позволяющих выявить анатомические структуры. Непальпируемые узлы имеют такую же вероятность быть злокачественными, как и пальпируемые узлы такого же размера. В целом, следует оценивать только узлы диаметром >1 см, поскольку они могут быть злокачественными. Узлы диаметром <1 см также должны быть обследованы, если результаты УЗИ подозрительны, или если у пациента есть история облучения головы и шеи, или положительный семейный анамнез рака щитовидной железы.
После выявления узла щитовидной железы необходимо собрать полный анамнез и провести детальное обследование щитовидной железы и прилегающих шейных лимфатических узлов (рис. 1). Соответствующая медицинская история, например, история облучения головы, шеи или тела для трансплантации костного мозга, семейная история рака щитовидной железы у родственника первой степени родства, быстрый рост образования и охриплость свидетельствуют о злокачественном узле. Паралич голосовых связок, увеличенные шейные лимфатические узлы, расположенные ипсилатерально от узла, и относительная фиксация к окружающим тканям также указывают на злокачественный узел.
Если узел щитовидной железы имеет диаметр >1 см, необходимо проверить уровень тиреотропного гормона (TSH) в сыворотке крови. Если уровень ТТГ низкий, необходимо провести радионуклидное сканирование щитовидной железы, чтобы определить, является ли узел функциональным, изофункциональным («теплым») или нефункциональным. Функциональные узелки редко бывают злокачественными, поэтому цитологическая оценка таких узелков не требуется. Если сывороточный ТТГ не подавлен, следует провести диагностическое УЗИ щитовидной железы, которое поможет прояснить такие вопросы, как наличие узла, соответствующего пальпируемому поражению, составляет ли кистозная часть узла >50%, и расположен ли узел кзади от щитовидной железы. Последние два условия могут снизить точность тонкоигольной аспирационной биопсии (FNA). ФНК рекомендуется даже при повышенном уровне ТТГ, поскольку частота злокачественных образований в нормальной ткани щитовидной железы аналогична частоте образования узлов в ткани, вовлеченной в тиреоидит Хашимото. Уровень тиреоглобулина в сыворотке крови повышен при большинстве заболеваний щитовидной железы, и этот показатель не является ни чувствительным, ни специфичным для рака щитовидной железы. Сывороточный кальцитонин является значимым показателем, и рутинное тестирование сывороточного кальцитонина может улучшить общую выживаемость пациентов с гиперплазией паращитовидных клеток и медуллярным раком щитовидной железы за счет раннего выявления. Кальцитонин сыворотки крови >100 пг/мл в отсутствие стимуляции предполагает возможность медуллярного рака щитовидной железы.
FNA является наиболее точным и экономически эффективным методом оценки узлов щитовидной железы. Традиционно биопсии FNA делятся на четыре категории: безрезультатные, злокачественные, неопределенные (или подозрительные на неоплазию) и доброкачественные. Неопределенная означает, что биопсия не соответствует имеющимся специфическим диагностическим критериям и требуется повторная биопсия под ультразвуковым наведением. Некоторые кистозные узелки, которые остаются недиагностированными на основании цитологических данных при повторных биопсиях, скорее всего, будут диагностированы как злокачественные во время операции.
Риск развития злокачественной опухоли при множественных узлах щитовидной железы такой же, как и при изолированных узлах. Для определения морфологии множественных узлов следует провести ультразвуковое исследование. Если биопсия только «доминирующего» узла или самого крупного узла проводится путем аспирации иглой, рак щитовидной железы может быть пропущен. Если УЗИ показывает солидный узелок с микрокальцификатами, гипоэхогенностью и обильным кровоснабжением между узелками, это может указывать на то, что узелок злокачественный. Даже если узел щитовидной железы диагностирован как доброкачественный, пациент нуждается в наблюдении, поскольку частота ложноотрицательных результатов ФНА может достигать 5%, и это небольшое, но не пренебрежимо малое число пациентов. Доброкачественные узелки становятся меньше в диаметре, а злокачественные увеличиваются в размерах, хотя и медленно. Сам по себе рост узелков не является признаком злокачественности, но является показанием для повторной биопсии. Начальное лечение дифференцированного рака щитовидной железы Основными целями лечения дифференцированного рака щитовидной железы являются:
1. удаление первичной опухоли, ткани, распространившейся за пределы оболочки щитовидной железы, и пораженных шейных лимфатических узлов.
2. снизить уровень инвалидности, связанной с лечением и болезнью.
3. обеспечить точное стадирование опухоли.
4. содействовать проведению радиотерапии 131I в соответствующее время после операции.
5.Врачам легко точно контролировать рецидив заболевания в долгосрочной перспективе после операции.
6. помочь свести к минимуму риск рецидива опухоли и метастазирования.
Стандартное патологоанатомическое исследование показывает, что от 20% до 50% пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (особенно папиллярной карциномой) имеют поражение шейных лимфатических узлов, даже если первичная опухоль небольшая или ограничена щитовидной железой. Послеоперационное УЗИ позволяет обнаружить подозрительные лимфатические узлы на шее у 20-31% пациентов, в результате чего план хирургического вмешательства может быть изменен. Точное стадирование опухоли необходимо как для определения прогноза, так и для направления лечения, однако, в отличие от других опухолей, наличие метастазов не означает, что первичный очаг дифференцированного рака щитовидной железы не может быть удален. Метастазы чувствительны к радиотерапии 131I, поэтому даже при наличии метастазов первичная опухоль щитовидной железы и все окружающие ткани, которые могут быть вовлечены в процесс, должны быть удалены во время первичного лечения. Варианты хирургического лечения рака щитовидной железы включают лобэктомию, субтотальную тиреоидэктомию [удаление большей части видимой ткани щитовидной железы с небольшим количеством ткани (около 1 г) вокруг области, где возвратный гортанный нерв входит в крикотиреоидную мышцу] и тотальную тиреоидэктомию (удаление всей видимой ткани щитовидной железы). Субтотальная тиреоидэктомия с сохранением задней ткани щитовидной железы (>1 г) на стороне поражения не подходит для лечения рака щитовидной железы.
Субтотальная или тотальная тиреоидэктомия рекомендуется, если
(i) опухоль имеет диаметр >1 см;
(ii) наличие узла щитовидной железы, контралатерального опухоли;
(iii) местные или дистальные метастазы;
④Пациенты с историей радиотерапии головы и шеи;
⑤ История дифференцированного рака щитовидной железы у родственников первой степени родства пациента. У пожилых пациентов (>45 лет) частота рецидивов выше, поэтому им также рекомендуется использовать вышеуказанную процедуру. Местные метастазы в лимфатических узлах присутствуют на момент постановки диагноза у 20-90% пациентов с папиллярным раком щитовидной железы, но в меньшей степени у пациентов с другими типами опухолей. Двустороннее иссечение центрального (зона VI) лимфатического узла может улучшить выживаемость и снизить частоту рецидивов в лимфатических узлах. Тотальная тиреоидэктомия должна быть выполнена, если доля щитовидной железы удаляется из-за неустановленного диагноза или если недиагностическая биопсия подтверждает злокачественное поражение. Тотальная тиреоидэктомия должна быть выполнена у пациентов с множественным раком щитовидной железы для обеспечения полного удаления поражения и подготовки к радиотерапии 131I.
Американский объединенный комитет по раку (AJCC)/Международный союз против рака (UICC) TNM стадирование
Послеоперационное стадирование рака щитовидной железы может быть использовано для:
(i) определить индивидуальный прогноз пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы;
(ii) направлять послеоперационную адъювантную терапию, включая радиотерапию 131I и терапию, подавляющую TSH, для снижения частоты рецидивов и смертности пациентов;
(iii) Определить сроки и частоту последующего наблюдения и обеспечить более интенсивное наблюдение за пациентами с высоким риском;
(iv) помочь пациентам лучше общаться со своими врачами. Система классификации AJCC/UICC, основанная на параметрах TNM, применима ко всем типам опухолей, включая рак щитовидной железы, поскольку она обеспечивает эффективный и удобный способ описания степени распространения опухоли (табл. 1). Эта схема классификации также учитывает ряд предикторов исхода, наиболее значимыми из которых являются наличие отдаленных метастазов, возраст пациента и степень распространения опухоли. Таблица 1.
Определения системы стадирования TNM для дифференцированного рака щитовидной железы
T1 Диаметр опухоли ≤2 см
T2 Диаметр первичной опухоли от 2 до 4 см
T3 Первичная опухоль >4 см в диаметре, ограниченная щитовидной железой или с небольшим распространением за пределы щитовидной железы
T4a Опухоль распространяется за пределы оболочки щитовидной железы и инвазирует подкожные мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод или гортанный нерв
T4b Опухоль захватывает превертебральную фасцию или окружает сонную артерию или сосуды средостения TX Первичная опухоль неизвестного размера, но не выходит за пределы щитовидной железы
N0 Отсутствие метастазов в лимфатических узлах
N1a Метастазы опухоли в зону VI [претрахеальные, паратрахеальные и передние гортанные (дельфийские) лимфатические узлы].
N1b Метастазы опухоли в односторонние, двусторонние, контралатеральные шейные или верхние средостенные лимфатические узлы NX Лимфатические узлы не оцениваются интраоперационно
M0 Отсутствие отдаленных метастазов
M1 с отдаленными метастазами
MX Оценка отдаленных метастазов не проводилась
Стадирование Возраст пациента <45 лет Возраст пациента ≥45 лет
Стадия I Любая T, N и M0 T1,N0,M0
Стадия II Любая T, N и M1 T2,N0,M0
Стадия III T3,N0,M0; T1,N1a,M0; T2,N1a,M0; T3,N1a,M0
Фаза IVA T4a,N0,M0; T4a,N1a,M0; T1,N1b,M0; T2,N1b,M0T3,N1b,M0; T4a,N1b,M0
Стадия IVB T4b, любаяN, M0
Фаза IVC любой T, любой N, M1
Примечание: использовано с разрешения AJCC и первоначально приведено в Руководстве по стадированию рака AJCC, 6-е издание (2002).
Долгосрочное наблюдение за дифференцированным раком щитовидной железы
Целью долгосрочного наблюдения за пациентами с дифференцированным раком щитовидной железы является тщательный мониторинг пациентов на предмет возможного рецидива, чтобы рецидивирующие поражения можно было выявить на ранней стадии, а раннее выявление рецидивирующих поражений может помочь в эффективном лечении пациентов. Содержание последующего наблюдения варьируется в зависимости от стойкости поражения или риска рецидива. Стадирование TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC)/Международного союза против рака (UICC) предсказывает риск смерти, но не риск рецидива опухоли. Для оценки прогноза и определения вариантов лечения пациентов следует разделить на три уровня в зависимости от риска рецидива:
Пациенты низкого риска: отсутствие местных или отдаленных метастазов после первичного хирургического лечения и удаления остаточной болезни, все видимые опухоли удалены, опухоль не инвазировала местные ткани и нет высокоинвазивных патологических признаков или инвазивных сосудов. Если используется 131I, то при радиойодном сканировании всего тела (RxWBS) после первоначальной операции поглощение 131I за пределами щитовидной железы отсутствует.
Пациенты с промежуточным риском: инвазия опухоли в мягкие ткани паращитовидной железы, видимая невооруженным глазом во время первичной операции, или опухоль с инвазивной патологией или инвазией кровеносных сосудов.
Пациенты высокого риска: инвазия опухоли в периферические ткани, видимая невооруженным глазом во время первичной операции, неполное иссечение опухоли, отдаленные метастазы или поглощение йода вне ложа щитовидной железы при сканировании 131I после удаления остаточных поражений щитовидной железы. Пациенты, перенесшие тотальную или субтотальную тиреоидэктомию, считаются свободными от заболевания, если у них отсутствуют все следующие признаки: клинические признаки опухоли, визуальные признаки опухоли (отсутствие поглощения йода вне ложа щитовидной железы на послеоперационном сканировании всего тела, последних диагностических сканированиях и УЗИ шеи), и при отсутствии мешающих антител, отсутствие обнаружения тиреоглобулина (тиреоглобулина) во время подавления и стимуляции TSH. В отсутствие интерферирующих антител тиреоглобулин (ТГ) не мог быть обнаружен во время супрессии и стимуляции ТСГ (рис. 1).
Уровень ТГ в сыворотке крови является важным методом мониторинга остаточных или метастатических поражений и обладает высокой чувствительностью и специфичностью в отношении рака щитовидной железы, особенно после тотальной тиреоидэктомии и удаления остаточных поражений. Тест наиболее чувствителен после прекращения приема тиреоидных гормонов или стимуляции рекомбинантным человеческим тиреотропным гормоном (rhTSH). Небольшое количество остаточной опухоли не может быть обнаружено при исследовании ТГ во время подавления секреции ТСГ тиреотропным гормоном. Диагностическая RxWBS является наиболее полезным методом наблюдения, когда после лечения не остается нормальной ткани щитовидной железы или остается лишь небольшое ее количество. После лечения радиоактивным йодом чувствительность RxWBS снижается, поэтому пациентам низкого риска без клинических остаточных опухолевых очагов, с необнаруженным ТГ при супрессии тироксина и отрицательным УЗИ шеи не требуется RxWBS. УЗИ шеи - высокочувствительный метод выявления метастазов шеи у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Иногда метастазы могут быть обнаружены при ультразвуковом исследовании шеи еще до выявления ТГ в сыворотке крови в ответ на стимуляцию ТТГ.
Эффективность супрессивной терапии тиреотропином в настоящее время является спорной. Было показано, что терапия с подавлением тиреоидных гормонов снижает частоту крупных клинических неблагоприятных событий во время длительного наблюдения за пациентами с раком щитовидной железы, однако оптимальная степень подавления щитовидной железы левотироксином (LT4) неизвестна. Устойчивое подавление СТГ (≤0,05 мМЕ/л) привело к более длительной безрецидивной выживаемости по сравнению с более высокими уровнями СТГ (≥1 мМЕ/л). При многофакторном анализе степень подавления TSH была независимым предиктором рецидива опухоли. В другом крупном исследовании стадия заболевания, возраст пациента и лечение 131I были независимыми предикторами прогноза заболевания, но не подавление TSH.
Если во время наблюдения обнаруживаются метастазы, терапия 131I обычно не помогает. При опухолях, инвазирующих верхние дыхательные пути и верхние отделы желудочно-кишечного тракта, рекомендуется хирургическое вмешательство плюс адъювантная терапия [131I и/или лучевая терапия (EBRT)]. Исход для пациента определяется тем, можно ли полностью удалить опухоль и сохранить связанные с ней физиологические функции, а также тем, можно ли удалить опухоль из поверхностно инвазированной трахеи или пищевода. Если опухоль проникает глубже в трахею (например, непосредственно в просвет), показана трахелэктомия или фарингоэзофагеальная резекция. Менее инвазивное лечение показано пациентам, которых невозможно вылечить. Использование трахеального стента или трахеотомии для таких пациентов может улучшить качество их жизни. Для пациентов с симптомами асфиксии или кровохарканья лазерное лечение может быть проведено до радикальной операции или паллиативного лечения.
Хотя 131I-терапия показала свою эффективность у многих пациентов, оптимальная доза не определена. 131I-терапия может быть назначена тремя способами:
(i) эмпирическая терапия фиксированными дозами;
(ii) Доза определяется толерантностью к радиации крови и тела и верхним пределом толерантности к радиации для конкретного объема опухоли;
(iii) для пациентов с отдаленными метастазами или другими особыми обстоятельствами (например, почечной недостаточностью), или для тех, кому действительно требуется стимуляция РТШ, следует использовать титрование дозы. Исследований, сравнивающих регрессию с этими методами, нет. Использование радиоактивного йода в лечении рака щитовидной железы становится все более распространенным, и практикующим врачам необходимо лучше понимать долгосрочные риски его применения, такие как влияние терапии на слюнные железы и ее долгосрочное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин с излечимым раком щитовидной железы, а также риск вторичных заболеваний, таких как опухоли околощитовидных желез, опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли мочевого пузыря и рак толстой кишки после лечения. Вместо того чтобы подавлять метастазы, использование rhTSH может ускорить рост метастазов. Не нарушая поглощения йода, литий ингибирует высвобождение йода из щитовидной железы и поэтому может способствовать удержанию 131I в нормальной ткани щитовидной железы и опухолевых клетках. Было установлено, что литий увеличивает среднюю дозу облучения 131I в 2 раза в метастазах опухоли, которые ранее выделяли йод с большей скоростью.
Если ТГ выявлен без стимуляции или если ТГ >2 нг/мл при стимуляции, следует провести визуализацию шеи и грудной клетки, например, УЗИ шеи и тонкую (5-7 мм) спиральную компьютерную томографию грудной клетки, для поиска метастазов опухоли. Хотя внутривенный йод может помочь выявить метастазы, усиленного сканирования с йодом следует избегать, если в течение нескольких месяцев после обследования планируется терапия радиоактивным йодом. Если результаты сканирования отрицательные, хирургическое лечение может вылечить заболевание, но после операции следует рассмотреть возможность проведения эмпирической радиойодтерапии (100-200 мКи). Существует мало исследований химиотерапии для пациентов с распространенным йод-резистентным дифференцированным раком щитовидной железы. Доксорубицин в умеренных дозах (60-75 мг/м2 каждые 3 недели) эффективен более чем у 40% пациентов (в основном частично эффективен или стабилизируется), но продолжительность его эффекта неясна.