Недавно некоторые пациенты спрашивали о синдроме резистентности к тиреоидным гормонам, который часто упускается из виду в клинической практике и может быть неправильно истолкован как лабораторная ошибка, которая задерживает лучшую возможность лечения и приводит к пожизненным отклонениям.
Что такое синдром резистентности к тиреотропному гормону (ТГ)?
Синдром резистентности к тиреоидным гормонам (СРТГ), также известный как синдром недостаточности тиреоидных гормонов или синдром нечувствительности к тиреоидным гормонам (СНТГ), был впервые зарегистрирован Рефетоффом в 1967 году. Это аутосомно-доминантное заболевание с семейным преобладанием, но есть несколько спорадических случаев (около 1/3), в основном у детей и подростков, самые маленькие — новорожденные.
Клиническая картина заключается в постоянном повышении уровня свободного Т4 (FT4) и свободного Т3 (FT3) в сыворотке крови при нормальном уровне тиреотропного стимулирующего гормона (TSH) в отсутствие лекарств, нетиреоидных заболеваний или аномального транспорта тиреоидных гормонов. Наиболее специфическим проявлением является неспособность снизить повышенный TSH до нормального уровня после введения сверхфизиологических доз тиреотропного гормона и отсутствие реакции периферических тканей на избыток тиреотропного гормона.
Причины включают мутации в рецепторах тиреоидных гормонов, нарушение связывания тиреоидных гормонов с рецепторами или аномальное действие рецепторов тиреоидных гормонов после связывания, что приводит к снижению реакции тканей и органов на тиреоидные гормоны, вызывая такие проявления, как аномальный метаболизм и нарушение функции щитовидной железы. Рецепторы тиреоидных гормонов находятся во всех органах, тканях и клетках организма, за исключением яичек и лимфоидных органов. Чаще всего клинически наблюдается частичная резистентность, полная резистентность встречается редко, степень резистентности к тиреоидным гормонам варьируется от органа и ткани к органу и ткани, а способность пациента к компенсации варьируется, поэтому существуют различные клинические проявления и лабораторные особенности.
Существует несколько типов резистентности к тиреоидным гормонам, наиболее распространенными из которых являются гипофизарная резистентность и системная резистентность, которые могут проявляться клинически как гипертиреоз, нормальная функция щитовидной железы или гипотиреоз. Если сопротивление гипофиза и периферических тканей тиреоидным гормонам одинаково, у пациента наблюдается нормальная функция щитовидной железы; если сопротивление гипофиза ниже, чем сопротивление периферии, у пациента наблюдается гипотиреоз; если сопротивление гипофиза выше, чем сопротивление периферии, у пациента наблюдается гипертиреоз.
Поскольку клиническая картина этого синдрома вариабельна и может быть гипертиреоидной, гипотиреоидной или нетоксическим зобом, его часто неправильно диагностируют и назначают неподходящее лечение, такое как тиреоидэктомия, ядерная терапия или антитиреоидные препараты. Ключом к уменьшению количества ошибочных диагнозов является повышение осведомленности и бдительности в отношении этого синдрома.
Каковы причины синдрома резистентности к гормонам щитовидной железы?
Основными причинами синдрома резистентности к тиреоидным гормонам являются дефекты рецепторов и пострецепторные факторы. Кроме того, определенную роль могут играть отсутствие или сниженная активность 5′-дейодиназы II типа на уровне гипоталамуса и гипофиза, а также повышенное содержание анти-T3/T4 аутоантител. Подавляющее большинство из них обусловлено мутациями в гене рецептора тиреоидных гормонов, чаще всего изменениями в нуклеотидах гена рецептора тиреоидных гормонов или делециями, которые изменяют аминокислотную последовательность рецептора тиреоидных гормонов, что приводит к изменениям в структуре и функции рецептора и резистентности или нечувствительности к тиреоидным гормонам.
Во-вторых, снижение количества рецепторов тиреоидных гормонов, приводящее к ослаблению действия тиреоидных гормонов и нарушению пост-активности рецепторов тиреоидных гормонов, также может вызвать СРТГ.
3. Какие типы синдрома нечувствительности к тиреоидным гормонам можно классифицировать? Каковы общие черты?
Существует три типа синдрома нечувствительности TH: системная нечувствительность; гипофизарная нечувствительность; и периферическая нечувствительность. Клиническая картина может быть разной, но следующие четыре момента являются общими.
① Диффузное увеличение щитовидной железы;
② ТТГ сыворотки крови значительно повышен;
Клиническая картина не соответствует результатам лабораторных исследований;
④ аномальное количество и/или аффинность TH-рецепторов.
Каковы клинические проявления системного синдрома резистентности к тиреоидным гормонам?
(1) Диффузное увеличение щитовидной железы.
(2) Глухота, задержка развития костей и точечная окраска костного мозга на рентгенограммах костей.
(3) Отсутствие клинического гипертиреоза, но выраженное повышение связанного с белками йода в сыворотке крови и нормальный или повышенный TSH. Существует тяжелая делеция гена T3R (полное отсутствие гена, кодирующего T3 и область связывания ДНК), что приводит к полному отсутствию гена T3Rβ и нечувствительности как гипофизарных, так и периферических клеток-мишеней к T3, но клиническая картина очень вариабельна, от бессимптомной до тяжелой гипотиреоидной. У отдельных пациентов с возрастом увеличивается нормальная экспрессия T3Rβ, и они могут еще больше увеличиваться в росте. У некоторых пациентов также наблюдается умственная отсталость, в основном в виде дизартрии, при этом вербальный IQ ниже, чем рабочий IQ.
Кроме того, у пациентов с этим типом могут наблюдаться другие соматические деформации, такие как птеригоидные плечи, деформации позвоночника, голубиная грудь, птичье лицо, навикулярная голова, бычий глаз, укорочение 4-й пястной кости, врожденный ихтиоз, зудящая сыпь Безинера и нистагм. Результаты лабораторных исследований зависят от относительной тяжести и степени компенсаторной нечувствительности гипофиза и периферических клеток-мишеней к TH, и все аномальные лабораторные результаты, наблюдаемые при фенотипе нечувствительности гипофиза и периферических клеток, могут присутствовать. У некоторых пациентов базальный TSH в сыворотке крови нормальный, но относительно повышенный T3 и T4 в крови.
Вышеуказанные лабораторные тесты лишь демонстрируют нечувствительность гипофиза или периферических клеток-мишеней к TH. Дальнейшие исследования включают определение количества и сродства T3R и выявление дефектов генов T3R.
V. Как определяется синдром гипофизарной селективной резистентности к тиреоидным гормонам?
(Высокие уровни Т3 и Т4 лишь слегка подавляют секрецию TSH, а дексаметазон лишь слегка снижает секрецию TSH, поэтому его называют вегетативным типом. У пациента имеются клинические проявления зоба и гипертиреоза, но нет неврологической глухоты. Заживление эпифиза может быть замедленным, при этом может отсутствовать низкий рост, низкий интеллект, плохой счет или другие аномалии развития костей.
(2) Частичный тип: клинические проявления могут быть такими же, как при вегетативном типе, но менее выраженными, чем при вегетативном. У этого типа также может быть цистинурия.
Каковы клинические проявления синдрома периферической тканевой селективной резистентности к тиреоидным гормонам?
При периферическом ткане-селективном синдроме резистентности к тиреотропному гормону только периферические клетки-мишени нечувствительны к действию ТГ, в то время как клетки гипофизарного ЩЖ нормально реагируют на ТГ. Большинство пациентов имеют семейный анамнез с нормальной реакцией на гормоны щитовидной железы и клинические проявления зоба (многоузловой зоб) без глухоты или эпифизарных изменений, с повышенным ТТГ крови, но клиническими проявлениями гипотиреоза, такими как легкая утомляемость, сухость и выпадение волос, боязнь холода, медленный пульс, задержка умственного развития или нарушение психики.
Клинические проявления варьируются от системной нечувствительности к ТГ (например, пятнистая окраска костного мозга, задержка костного возраста, задержка умственного развития и т.д.) до мегатиреоза. Наиболее характерным клиническим проявлением этого типа пациентов является отсутствие клинических проявлений гипертиреоза, несмотря на то, что Т3 и Т4 в крови уже значительно повышены, даже несмотря на введение большой фармакологической дозы ТЗ (Т4 или Т3).
Какие существуют подсказки для ранней диагностики синдрома резистентности к гормонам щитовидной железы?
В клинической практике возможность этого синдрома следует рассматривать при возникновении одного из следующих состояний и проводить дополнительные лабораторные исследования.
(1) Увеличенная щитовидная железа, преимущественно Ⅰ° или Ⅱ°, без клинических признаков нарушения функции щитовидной железы, но с многократным значительным повышением уровня общего Т3, Т4 и свободного Т3 и Т4 в сыворотке крови.
(2) Увеличенная щитовидная железа с клиническими проявлениями гипотиреоза и повышенным уровнем общего Т3, Т4 и свободного Т3 и Т4 в сыворотке крови.
(3) Увеличенная щитовидная железа с клиническими проявлениями гипертиреоза, но ТТГ сыворотки и ТТГ плазмы повышены, и опухоли гипофиза можно исключить.
(4) Пациенты с гипотиреозом, которые не реагируют на более высокие фармакологические дозы препаратов TH.
(5) Пациенты с гипертиреозом, которые склонны к рецидивам при многократном лечении и у которых можно исключить опухоли гипофиза ЩЖ.
(6) Пациенты с этим синдромом в семье, с повышенным или нормальным уровнем TSH, умственной отсталостью, задержкой эпифизарного созревания, точечным скелетом, отрицательным перхлоратным тестом на врожденную глухоту и отрицательными ТГ и ТМ.
Каковы меры лечения синдрома нечувствительности к гормонам щитовидной железы?
Синдром нечувствительности к гормонам щитовидной железы не излечим. Выбор лечения должен осуществляться в зависимости от тяжести заболевания и различных его типов, и его следует придерживаться на протяжении всей жизни. Легкие формы можно не лечить, если они протекают бессимптомно. Те, у кого есть симптомы, должны получать лечение L-T3 в индивидуально подобранных, но фармакологических дозах. В некоторых случаях периферического гипотиреоза для нормализации некоторых показателей периферических эффектов ТЗ требуется доза Т3 500 мкг/сут. При системном гипотиреозе уровень TSH в сыворотке крови может быть снижен, а симптомы гипотиреоза могут улучшиться после лечения Т3. Лечение младенцев и маленьких детей с начинающимся гипотиреозом должно проводиться как можно раньше, иначе может произойти задержка в росте и развитии.