В последние годы, по мере активизации исследований эффективности целевой терапии, связанных с генотипированием, целевые препараты стали новым вариантом индивидуализированного и комплексного лечения колоректального рака, а стратегии целевого лечения перешли из третьей или второй линии лечения колоректального рака в первую линию. Появление таргетных препаратов улучшило ожидания пациентов с колоректальным раком, а их комбинация с химиотерапевтическими препаратами еще больше увеличила их выживаемость.
Таргетные препараты, обычно используемые при колоректальном раке
В настоящее время при колоректальном раке обычно используются два класса препаратов: препараты, направленные на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (см. рисунок), и препараты, направленные на сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), в частности бевацизумаб, цетуксимаб и панитумумаб.
Бевацизумаб
Бевацизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело против VEGF.
Клиническое исследование III фазы 2004 года показало, что лечение первой линии метастатического колоректального рака (МКРР) с помощью IFL в комбинации с бевацизумабом значительно увеличило выживаемость пациентов по сравнению с химиотерапией 5-фторурацил (5-FU)/кальция фолинат (LV) + иринотекан (IFL) (20,3 месяца против 15,6 месяца, p=0,00003). На основании результатов этого исследования в 2004 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило бевацизумаб в комбинации с IFL в качестве первой линии химиотерапии при МРЩЖ.
Исследование TREE 2006 года показало, что бевацизумаб в сочетании с химиотерапией на основе оксалиплатина в первой линии лечения распространенного колоректального рака привел к значительному увеличению выживаемости — 23,7 месяца по сравнению с 18,2 месяцами в контрольной группе. Исследование E 3200 фазы III 2007 года показало, что бевацизумаб в сочетании с 5-FU/LV + оксалиплатин (FOLFOX) в лечении колоректального рака во второй линии значительно улучшил результаты. общая выживаемость (OS, 12,9 месяцев против 10,8 месяцев, p=0,0011). Эти исследования показывают, что бевацизумаб в сочетании со схемами на основе оксалиплатина или иринотекана значительно увеличивал выживаемость пациентов.
Общие побочные эффекты комбинированной терапии бевацизумабом включают кровотечения, гипертонию, протеинурию и, что уникально, перфорацию желудочно-кишечного тракта (частота встречаемости около 2%) и плохое заживление ран. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетании бевацизумаба у периоперационных пациентов, и препарат, как правило, следует отменить более чем на 4 недели до и после операции.
Цетуксимаб
Цетуксимаб — это химерное IgG1-моноклональное антитело, которое действует на сигнальный путь EGFR и имеет гораздо более высокое сродство к EGFR, чем его естественный лиганд (см. рисунок).
Исследование III фазы 2007 года показало, что только цетуксимаб значительно увеличил выживаемость пациентов (6,1 месяца против 4,9 месяца) и улучшил качество жизни (p<0,05) по сравнению с лучшим поддерживающим лечением у пациентов с колоректальным раком, которые не прошли лечение иринотеканом и оксалиплатином или имели противопоказания к химиотерапии. Промежуточные результаты исследования II фазы OPUS показали, что цетуксимаб в комбинации с FOLFOX в первой линии лечения МРЩЖ может еще больше повысить эффективность. Промежуточные результаты исследования III фазы CRYSTAL показали, что цетуксимаб в комбинации с 5-ФУ/ЛВ + иринотекан (FOLFIRI) в первой линии лечения МРЩЖ значительно продлевал период выживаемости без прогрессирования (PFS). Это позволяет предположить, что цетуксимаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами в первой линии лечения колоректального рака также имеет значительные преимущества. Данные о применении цетуксимаба в третьей, второй и первой линиях терапии продемонстрировали его эффективность при колоректальном раке, а исследование ACORBAT показало, что цетуксимаб в комбинации с FOLFOX увеличил медиану OS до 30 месяцев у пациентов с колоректальным раком. Кроме того, побочные реакции на лечение цетуксимабом были легкими, а аллергические реакции можно было предотвратить с помощью противоаллергических средств. Характерная реактивная угреподобная сыпь, хотя и возникает с высокой частотой, переносится пациентами хорошо. Что еще более важно, степень развития сыпи у пациентов положительно коррелирует с эффективностью цетуксимаба. Панитумумаб Панитумумаб - это полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG2 с высоким сродством к EGFR, аналогичным сродству цетуксимаба. Исследования III фазы показали, что лечение распространенного рака толстой кишки во второй линии только панитумумабом значительно улучшает PFS по сравнению с лучшим поддерживающим лечением, а исследования III фазы показали, что лечение панитумумабом в первой линии в комбинации с FOLFOX продлевает PFS при распространенном колоректальном раке. Целевое прогнозирование эффективности лекарств и индивидуализированное лечение Пациенты с мутациями KRAS не получают пользы от терапии анти-EGFR антителами, и изучение лечения этой группы пациентов должно стать новым научным приоритетом. В то же время, даже пациенты с KRAS дикого типа не получают 100% пользы от терапии анти-EGFR антителами, и это, безусловно, станет предметом дальнейших исследований. Гены KRAS Корреляция между геном KRAS и эффективностью анти-EGFR антител привела к тому, что лечение колоректального рака вступило в эру действительно индивидуализированной терапии. Мутации в гене KRAS, небольшом G-белке в области нижнего течения сигнального пути EGFR, могут привести к аномальной активации этого пути и, таким образом, повлиять на эффективность ингибиторов EGFR. В настоящее время мутации в гене KRAS в основном обнаруживаются в кодонах 12 и 13, и на мутации KRAS приходится около 40% больных колоректальным раком на Западе и около 35%-40% в Китае. Исследование 2008 года показало, что монотерапия цетуксимабом значительно увеличила OS по сравнению с лучшим поддерживающим лечением у пациентов с KRAS дикого типа (9,5 месяцев против 4,8 месяцев, p<0,001), но не у пациентов с KRAS мутантным типом. В исследовании OPUS цетуксимаб в комбинации с FOLFOX значительно увеличил PFS по сравнению с FOLFOX у пациентов с KRAS дикого типа (7,7 месяцев против 7,2 месяцев), но PFS в группе пациентов с KRAS-мутантами в комбинации была еще хуже, чем в группе пациентов, получавших только химиотерапию (5,5 месяцев против 8,6 месяцев). Исследование CRYSTAL также показало, что PFS была увеличена в группе FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом по сравнению с группой только FOLFIRI у пациентов дикого типа, но не у пациентов с мутацией KRAS. Кроме того, исследования статуса мутации KRAS и эффективности панитумумаба подтвердили, что комбинированное лечение панитумумабом более эффективно у пациентов с KRAS дикого типа, чем у пациентов с KRAS-мутантами. Механизм влияния статуса мутации KRAS на эффективность анти-EGFR моноклональных антител в настоящее время неизвестен, но точно известно, что эффективность анти-EGFR моноклональных антител ограничена пациентами с KRAS дикого типа. Другие биомаркеры Существует два основных внутриклеточных сигнальных пути EGFR: путь RAS-RAF-MEK-MAPK, который связан с пролиферацией клеток, и путь PI3K-PTEN-AKT, который связан с выживанием и активностью клеток (см. рисунок). Однако это может объяснить только неэффективность терапии анти-EGFR антителами примерно у 40% пациентов с мутациями KRAS, и неэффективность терапии еще у 30%-40% пациентов с KRAS дикого типа. Поэтому исследования генов KRAS проводятся наряду с исследованиями генов BRAF, PI3K и PTEN, а также эффективности анти-EGFR антител. В ретроспективном исследовании 79 пациентов с колоректальным раком KRAS дикого типа лечились анти-EGFR антителами, из них 11 пациентов с BRAF-мутантом, и ни у одного из них анти-EGFR терапия не была эффективной, по сравнению с 22/68 пациентами с BRAF дикого типа, с более длительными PFS и OS, чем у пациентов с мутантом. Вопросы, которые необходимо рассмотреть Являются ли комбинации таргетных препаратов против различных мишеней более эффективными, чем монотерапия при распространенном колоректальном раке? Какова роль таргетной терапии в адъювантном лечении рака толстой кишки на ранних стадиях? Многоцелевые комбинации лекарств И EGFR, и VEGF показали хорошую эффективность в лечении колоректального рака, возможно ли объединить эти два класса целевых препаратов? Являются ли комбинации более эффективными, чем отдельные препараты? Первоначально некоторые клинические исследования II фазы показали, что эта комбинация эффективна, но результаты последующих исследований III фазы изменили эти ожидания. И цетуксимаб, и панитумумаб в комбинации с химиотерапией + бевацизумаб в первой линии лечения МРЩЖ не показали значительного улучшения эффективности и увеличения токсичности. Адъювантная терапия Хорошая эффективность таргетных препаратов в первой линии лечения мКРР позволила попробовать их в адъювантной химиотерапии колоректального рака. Однако исследование NSABP-C08, проведенное в 2009 году, дало неутешительные результаты. В исследование были включены 2672 пациента с раком толстой кишки II или III стадии после операции и рандомизированы в группу mFOLFOX6 или в группу mFOLFOX6 в сочетании с бевацизумабом. Результаты показали, что у пациентов с ранней стадией рака толстой кишки в группе комбинированной терапии не было улучшения 3-летней выживаемости без болезни (DFS, HR=0,89, P=0,15) и значительно выше частота побочных эффектов в виде гипертонии, боли, протеинурии и осложнений операционной раны, чем в группе только химиотерапии (P<0,001). Поэтому использование таргетных препаратов в качестве адъювантной терапии в настоящее время не рекомендуется. Аналогичные адъювантные исследования AVANT (сравнение эффективности FOLFOX4, FOLFOX+бевацизумаб и XELOX+бевацизумаб) и PETACC 8 (FOLFOX±цетуксимаб) продолжаются, и ожидается, что их результаты дадут ответы о роли целевых агентов в адъювантном лечении рака толстой кишки.