На этот раз я хотел бы поделиться с вами результатами клинического испытания I фазы ингибитора KRAS siRNA в комбинации с химиотерапией для лечения распространенной аденокарциномы поджелудочной железы, проведенного на встрече ASCO в 2013 году. История вопроса: Мутации KRAS G12D часто встречаются у пациентов с панкреатиаденокарциномой (PDAC), и siRNA показала значительный онкогенный эффект в неклинических испытаниях в качестве ингибитора KRAS G12D (siG12D). siG12D LODER — это сжатый препарат siRNA против KRAS G12D. небольшая биоразлагаемая полимерная матрица, которая вводится в организм пациента через эндоскопию США и может высвобождать лекарство в имплантированной пациенту матрице в течение 4 месяцев. МЕТОДЫ: В клиническое исследование I фазы с открытой меткой были набраны пациенты с неоперабельным PDAC на поздних стадиях. Пациенты были разделены на три группы и получали siG12D в дозах 0,025 мг, 0,75 мг и 3,0 мг. Пациенты также получали гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно еженедельно после имплантации siG12D Loder. Группа, получавшая siG12D 3,0 мг, сочетала его с улучшенной схемой Folfirinox (оксалиплатин 85 мг/м2, иринотекан 150 мг/м2). Иринотекан 150 мг/м2 и инфузия флуороурацила 2 400 мг/м2 в течение 46 часов каждые две недели). Последующее наблюдение началось на 8-й неделе после лечения и продолжалось до смерти пациента. Основной целью данного исследования было выявление токсичности, ограничивающей дозу (DLT), и максимально переносимых доз (MTD). Результаты: в исследование было включено 15 пациентов, два пациента были исключены из-за метастазирования в первый день после введения имплантата siG12D LODER. Средний возраст пациентов составил 70 лет (52-85 лет), а соотношение мужчин и женщин было 8:7. У большинства из 13 наблюдавшихся пациентов наблюдались токсические реакции 1-2 степени, а у четырех пациентов были серьезные нежелательные явления (НЯ), одно из которых было связано с прогрессированием заболевания. У пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания с помощью компьютерной томографии через 8-10 недель, и у всех пациентов была выявлена стабильная болезнь. У 64% (7/11) пациентов была снижена экспрессия опухолевого маркера CA 19-9. Медиана выживаемости составила 16 месяцев для 13 пациентов (8/13 пациентов живы). Заключение: комбинированная химиотерапия siG12D LODER является переносимым пациентом вариантом лечения. Комбинированная терапия высокоэффективна у пациентов с распространенным PDAC с единственным первичным очагом, а токсичность находится в пределах допустимого диапазона. Фармакокинетические конечные точки в настоящее время определяются с помощью пациентов, которые могут быть операбельны в рамках расширенного исследования. В настоящее время также готовится рандомизированное клиническое исследование II фазы для изучения эффективности siG12D LODER у пациентов с неоперабельным PDAC на поздних стадиях.