Боль является наиболее распространенной реакцией на лечение при фотодинамической терапии, причем исследования показывают, что почти половине пациентов требуется обезболивание. Механизмы обезболивания при ALA-PDT в настоящее время неясны, при этом факторы включают индивидуальные особенности, характеристики поражения и параметры лечения (источник света, фотосенсибилизатор, температура, продолжительность, доза света и частота). Клинические стратегии включают местное охлаждение, пероральные анальгетики, двухэтапную фотолюминесценцию, анестезию (поверхностная анестезия, инъекционная анестезия, ингаляционная анестезия), транскутанную электрическую стимуляцию нервов и гипноз, и выбираются за их простоту и легкость применения при обеспечении эффективности. При слабой боли рекомендуется местная гипотермия, пероральная анальгезия или корректировка источника света, например, медленное перемещение источника света от очага поражения, а затем приближение к нему после адаптации пациента. При умеренной боли рекомендуются пероральные анальгетики или двухэтапный подход, например, уменьшение плотности мощности на 20% и увеличение времени лечения до 30 минут. При сильной боли рекомендуется местная инфильтрационная анестезия или анестезия нервного блока, например, местный спрей лидокаина или местная инъекция лидокаина перед процедурой, а затем освещение через 5-10 минут.