Причина заболевания до сих пор неизвестна, но принято считать, что генетические, экологические, инфекционные и иммунные факторы взаимодействуют, вызывая заболевание. (i) Генетические факторы Анкилозирующий спондилит часто встречается более чем у двух членов семьи. Семейные исследования показали, что риск развития анкилозирующего спондилита в 20-40 раз выше в первом поколении родственников людей с анкилозирующим спондилитом, чем в общей популяции. Обследование близнецов показало, что у монозиготных близнецов вероятность развития заболевания у второго близнеца более чем на 50% выше. (ii) Инфекционные факторы Недавние исследования показали, что развитие заболевания может быть связано с инфекцией; культуры кала пациентов с анкилозирующим спондилитом в 79% случаев положительны на Klebsiella pneumoniae, по сравнению с 30% в нормальной популяции, что говорит о том, что частота инфекции Klebsiella pneumoniae у пациентов значительно выше, чем в нормальной популяции. Уровень антител против Klebsiella pneumoniae в сыворотке крови также был значительно выше у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, причем частота положительных результатов составила 43,3% по сравнению с 4,4% у нормальных людей. Более высокая эффективность лечения анкилозирующего спондилита сульфасалазином еще больше подтверждает связь между кишечными инфекциями и анкилозирующим спондилитом. （ Ген HLA-B27 относится к MHC класса I, и на сегодняшний день выявлено 15 подтипов согласно ДНК-типированию. Согласно эпидемиологическим данным, анкилозирующий спондилит положительно связан с B2704, B2705 и B2702 и отрицательно — с B2709 и B2706, что может быть связано с различиями в аминокислотной последовательности определенных частей молекулы B27. (iv) Другие факторы Возраст, масса тела, недоедание, климат, почва, влажность и холод. Другие, включая травмы, заболевания паращитовидной железы, инфекции верхних дыхательных путей и локализованные септические инфекции, могут иметь определенную связь с заболеванием, но доказательств недостаточно.