1. Достижения в хирургическом лечении рака поджелудочной железы После десятилетий развития хирургия рака поджелудочной железы стала достаточно зрелой, и за последние годы не произошло революционных изменений в показаниях к хирургическому лечению и операциям. Последние достижения в основном направлены на повышение безопасности хирургического вмешательства и улучшение долгосрочного прогноза. (1) Прогресс в области панкреатикодуоденэктомии Панкреатикодуоденэктомия (ПД) является рутинной хирургической процедурой для лечения рака головки поджелудочной железы. В последние годы были усовершенствованы хирургические подходы, такие как подход с использованием верхней брыжеечной артерии [1], крючковидный подход [2] и задний подход [3]. Хотя между этими подходами есть различия, все они подчеркивают необходимость исследования верхней брыжеечной артерии (ВБА) и полной и целостной резекции брыжейки поджелудочной железы. Основными преимуществами этих подходов являются раннее и надежное определение инвазии опухоли в СМА, воротную вену и верхнюю брыжеечную вену (ПВ-СБВ), резектабельность опухоли и необходимость комбинированной резекции ПВ-СБВ. Кроме того, вышеуказанный подход в большей степени соответствует принципу безопухолевой хирургии, позволяя избежать сдавления опухоли во время резекции крючковидного отростка при классической процедуре ПД, при этом облегчая контурирование нервной и лимфатической ткани справа от СМА и повышая процент радикальной резекции опухоли. (2) Прогресс в резекции хвоста поджелудочной железы Дистальная панкреатэктомия (ДП) является традиционным методом хирургического лечения рака хвоста поджелудочной железы. Наиболее представительным является радикальная антеградная модульная панкреатоспленэктомия (RAMPS), при которой сначала отсекается шейка поджелудочной железы, селезеночная артерия отсекается путем перевязки корня, удаляются целиаковый ствол (N9) и левый лимфатический узел верхней брыжеечной артерии (N14), а затем выполняется полная резекция по поверхности левой почечной вены слева, включая каудальную часть поджелудочной железы, селезенку и левую сторону поджелудочной железы. Удаляются все ткани, включая каудальную часть тела, селезенку и левую переднюю почечную фасцию. Преимущество этой процедуры заключается в том, что она позволяет очистить больше лимфатических узлов и уменьшить вероятность положительных краев, что в конечном итоге снижает частоту местных рецидивов опухоли и улучшает долгосрочную выживаемость пациентов [4-8]. В настоящее время статус гемцитабина как «золотого стандарта» в химиотерапии рака поджелудочной железы непоколебим. И руководство NCCN, и руководство ESMO рекомендуют гемцитабин в качестве препарата первой линии химиотерапии. В большинстве клинических исследований, проведенных до настоящего времени, гемцитабин также использовался в качестве контрольного препарата. В последние годы многочисленные комбинации химиотерапии на основе гемцитабина для лечения распространенного рака поджелудочной железы, включая комбинации фторурацила, цисплатина, оксалиплатина, капецитабина, иринотекана, доксорубицина, доцетаксела и пеметрекседа, не смогли значительно улучшить общую выживаемость пациентов, а применение некоторых новых агентов привело к некоторому улучшению результатов лечения рака поджелудочной железы, как описано ниже. (1) Паклитаксел, связанный с альбумином, в сочетании с химиотерапией по схеме гемцитабина улучшил результаты лечения распространенного рака поджелудочной железы Паклитаксел, связанный с альбумином, представляет собой новое поколение целевых препаратов паклитаксела, в основном использующих нанотехнологии для связывания паклитаксела с альбумином крови человека в желатиновые частицы суспензии со средним диаметром 130 нм [9]. Улучшенная лекарственная форма улучшает водную растворимость паклитаксела и изменяет исходную фармакокинетику: быстрее растворяется, раньше наступает пик концентрации свободного паклитаксела и быстрее распределяется по тканям. Кроме того, было обнаружено, что препарат значительно уменьшает фиброзный компонент опухолевой мезенхимы и увеличивает эндотелиально-клеточный компонент опухолевой мезенхимы, тем самым повышая концентрацию препарата внутри опухолевых клеток [10]. Это может быть причиной того, что паклитаксел, связанный с альбумином, более эффективен, чем обычный паклитаксел. В клиническом исследовании I/II фазы, в котором альбумин-связанный паклитаксел сочетался с гемцитабином, 44 пациента с распространенным заболеванием, принимавшие альбумин-связанный паклитаксел 125 мг/м2 в сочетании с гемцитабином 1000 мг/м2 в 4-недельном цикле, достигли медианы общей выживаемости (mOS) и медианы выживаемости без прогрессирования (mPFS) 12,2 месяца и 7,9 месяца, соответственно [10]. По сравнению с одноагентным гемцитабином, группа комбинированной химиотерапии имела значительное преимущество по выживаемости в mOS (8,7 месяцев против 6,6 месяцев), кроме того, 3-летняя выживаемость составила 4% в группе комбинированной химиотерапии по сравнению с 0 в группе одноагентного гемцитабина [11]. В руководстве NCCN 2015 года этот режим рекомендован в качестве неоадъювантной терапии для пациентов с пограничным резектабельным раком поджелудочной железы (BRPC). (2) Одноагентная пероральная схема Tegeo не уступает одноагентной химиотерапии гемцитабином Tegeo (S-1) является комбинированным пероральным противораковым препаратом и в последние годы исследуется в химиотерапии распространенного рака поджелудочной железы. Исследование GEST, проведенное в Японии и Тайване, изучило эффективность S-1 в первой линии лечения распространенного рака поджелудочной железы и подтвердило, что одноагентный S-1 не уступает одноагентному гемцитабину (mOS: 9,1 месяца против 8,8 месяца) и хорошо переносится [12]. Поскольку в настоящее время препарат изучается только в азиатских популяциях, его эффективность нуждается в дальнейшем изучении в других популяциях. (3) Схема FOLFIRINOX — прорыв в химиотерапии метастатического рака поджелудочной железы Схема лечения флуороурацилом, фолиновой кислотой кальция, иринотеканом и оксалиплатином (FOLFIRINOX) является крупнейшей инновацией в комбинированной химиотерапии на основе флуороурацила. В исследовании PRODIGE было отмечено преимущество в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости для пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, получавших химиотерапию FOLFIRINOX по сравнению с гемцитабином (mPFS: 6,4 месяца против 3,3 месяца; mOS: 11,1 месяца против 6,8 месяца) [13]. Однако, по сравнению с одноагентным гемцитабином, схема FOLFIRINOX имела значительно более высокую частоту токсических побочных эффектов, особенно нейтропении, тромбоцитопении и диареи. Во время лечения 37,7% пациентов прекратили прием FOLFIRINOX, потому что не могли переносить побочные эффекты схемы, а 58,3% потребовалась коррекция дозы[14] , поэтому данная схема была ограничена для пациентов в хорошем физическом состоянии. 2015 год руководство NCCN рекомендовало FOLFIRINOX в качестве неоадъювантной схемы для пациентов с БРПК. (4) Молекулярно-направленные препараты Молекулярно-направленные препараты являются горячей темой исследований в последние годы, они обладают высокой избирательностью, меньшей устойчивостью, эффективностью и безопасностью широкого спектра действия. Недавние исследования показали, что комбинация анти-VEGF и таргетных препаратов на основе EGFR с гемцитабином оказывает незначительное влияние на выживаемость при распространенном раке поджелудочной железы. В ранних исследованиях только эрлотиниб приводил к некоторому продлению выживаемости, и руководство NCCN 2013 года рекомендовало использовать эрлотиниб в комбинации с гемцитабином для лечения распространенного рака поджелудочной железы, но на самом деле польза от комбинации с эрлотинибом была очень ограниченной — 0,3 месяца (mOS: 6,2 месяца против 5,9 месяца) [15]. Недавно внимание привлекло гуманизированное моноклональное антитело нитрозумаб, результаты многоцентрового клинического исследования II фазы которого показали значительное продление действия нитрозумаба в комбинации с гемцитабином при распространенном раке поджелудочной железы по сравнению с одним гемцитабином (mOS: 8,7 месяцев против 6,0 месяцев) [16], и его масштабные клинические исследования заслуживают внимания. В 2015 году был опубликован окончательный отчет этого исследования, в котором 214 пациентов с первоначально леченным местнораспространенным раком поджелудочной железы были рандомизированы к приему гемцитабина отдельно или в комбинации с новым таргетным препаратом, нацеленным на гипоксические опухолевые клетки. Хотя существенной разницы в OS не было получено, медиана OS в комбинированной группе высокой/низкой дозы TH-302 составила 8,7 месяца и 9,2 месяца соответственно, что было лучше, чем 6,9 месяца в группе одного препарата. Это исследование позволяет предположить, что еще есть простор для изучения целевой терапии рака поджелудочной железы [17]. Из-за анатомических особенностей рака поджелудочной железы соседние органы имеют низкую толерантность к радиотерапии, а рак поджелудочной железы слабо чувствителен к радиотерапии, поэтому эффект от одной только радиотерапии часто бывает слабым. В последние годы методы радиотерапии быстро развивались, появились трехмерная конформная радиотерапия и конформная радиотерапия с модуляцией интенсивности, которые значительно повысили точность радиотерапии и уменьшили лучевое повреждение окружающих нормальных тканей [18]. Некоторые исследования показали, что радиотерапия может улучшить показатели местного контроля у пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы средней и поздней стадии [19]. Исходя из особенностей рака поджелудочной железы, трудно добиться значительного прорыва с помощью одной радиотерапии, поэтому в настоящее время большинство исследований сосредоточено на комбинированной радиотерапии. (1) Радиотерапия при нерезектабельном раке поджелудочной железы Современные клинические исследования показывают, что соответствующая радиотерапия, проводимая после системной терапии пациентам с местнораспространенным раком поджелудочной железы, может улучшить выживаемость. В исследовании японских ученых при нерезектабельном раке поджелудочной железы после 4-недельной пероральной химиотерапии с одноагентным S-1 проводилась местная радиотерапия с GTV 50 Гр/40f, одновременно с пероральным приемом S-1. В других исследованиях mPFS 9,3 месяца и mOS 15,2 месяца были достигнуты при использовании гемцитабина в сочетании с S-1 после химиотерапии при нерезектабельном раке поджелудочной железы [21]. (2) Неоадъювантная радиотерапия при раке поджелудочной железы Систематический обзор и мета-анализ большого количества случаев показал, что: для хирургически резектабельных случаев не было статистически значимой разницы ни в частоте хирургической резекции, ни в медиане послеоперационной выживаемости между предоперационной неоадъювантной терапией и послеоперационной адъювантной терапией; однако, в случаях, оцененных как неоперабельные до операции, 1/3 пациентов были радикально резецированы после неоадъювантной радиотерапии и достигли сопоставимой послеоперационной выживаемости, как и те, кто был оценен до операции. Однако в случаях, которые до операции оценивались как неоперабельные, 1/3 пациентов могли быть радикально резецированы после неоадъювантной лучевой терапии и достигали послеоперационной выживаемости, сравнимой с выживаемостью в случаях, когда до операции оценивались как резектабельные [22]. (3) Интраоперационная радиотерапия при раке поджелудочной железы После резекции рака поджелудочной железы могут оставаться нечеткие края опухоли или локализованные остатки опухоли, и однократная высокодозная радиотерапия может быть проведена на ложе опухоли и окружающие ткани под прямым зрением, избегая нормальных тканей. При хирургически резецированном раке поджелудочной железы это может быть использовано для профилактики рецидивов. Некоторые исследования показали, что интраоперационная радиотерапия предпочтительнее предоперационной радиотерапии при резектабельных опухолях, но также было высказано предположение, что пациенты с предоперационной радиотерапией могут получить больше преимуществ в плане выживаемости, однако эти исследования могут быть подвержены предвзятости отбора и поэтому должны быть подтверждены крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями [23]. Поэтому руководство ESMO 2012 года определяет интраоперационную радиотерапию при резектабельном раке поджелудочной железы как исследовательский метод лечения и не рекомендует его рутинное применение. В 2013 году Массачусетская больница общего профиля сообщила о 194 случаях нерезектабельного рака поджелудочной железы, пролеченного с помощью интраоперационной радиотерапии, с выживаемостью 49%, 16% и 6% в течение 1, 2 и 3 лет соответственно, а 6 пациентов (3%) прожили более 5 лет [24]. (4) Послеоперационная радиотерапия при раке поджелудочной железы Послеоперационная радиотерапия при раке поджелудочной железы также имеет определенное улучшение выживаемости, и некоторые исследования показали, что медиана выживаемости составила 21,1 месяца и 15,5 месяцев, 2-летняя выживаемость — 44,7% и 34,6%, а 5-летняя выживаемость — 22,3% и 16,1%, соответственно, по сравнению с отсутствием послеоперационной адъювантной радиотерапии. Риск смерти был значительно снижен послеоперационной радиотерапией по сравнению с отсутствием радиотерапии [25]. В настоящее время большинство исследований показывают, что сочетание послеоперационной лучевой терапии улучшает общую выживаемость, а сочетание лучевой терапии с гемцитабином улучшает выживаемость без опухоли, поэтому рекомендуется сочетание химиотерапии с лучевой терапией, содержащей гемцитабин, в качестве адъювантного метода лечения пациентов с хирургически резецированным раком поджелудочной железы. В заключение следует отметить, что с развитием технологий хирургия и радиотерапия рака поджелудочной железы достигли больших успехов, но как улучшить выживаемость без болезни — все еще важный вопрос, с которым предстоит столкнуться медицинскому сообществу.