Исследование, опубликованное в журнале New England Journal German AIO-94 в 2004 году, установило современный стандарт неоадъювантного лечения рака прямой кишки — одновременную радиотерапию. Прошло более 10 лет с тех пор, как этот метод лечения позволил снизить частоту местных рецидивов рака прямой кишки примерно до 4%, но доля отдаленных метастазов по-прежнему составляет 20-30%, и вопрос о том, как уменьшить отдаленные метастазы у этих пациентов, находится в центре внимания исследователей в последние годы. Добавление методов сенсибилизации оксалиплатином На основании эффективности оксалиплатина при распространенном колоректальном раке и его эффективности в адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки, он был впервые широко изучен, и с 2003 года пять крупных исследований объединили использование оксалиплатина в качестве сенсибилизации в неоадъювантном лечении рака прямой кишки: ACCORD-12 (N=598) во Франции, NSABP R-04 (N=1156) в США, STAR-04 в Италии и США. 1156), STAR-01 (N=747) в Италии, PETTAC-6 (N=1094) в Европе и CAO/ARO/AIO-04 (N=1274 исследование) в Германии, которые имеют схожий дизайн исследования и все добавляют еженедельный оксалиплатин к стандартному 5-фторурацилу (5-ФУ)/капецитабину как С точки зрения краткосрочной эффективности только в исследовании AIO-04 было отмечено увеличение числа pCR (13% против 17%), остальные четыре исследования показали, что добавление оксалиплатина таким образом только увеличивало токсичность, но не эффективность, с показателями pCR 14% против 19%, 19% против 21%, 16% против 16% и 11% против 13% соответственно. Поэтому эксперты в Европе и США не считают необходимым проводить дальнейшие исследования по способам сенсибилизации. Одной из важных причин высокой частоты отдаленных метастазов является то, что при современном стандарте лечения, когда пациенты с местно-прогрессирующим раком прямой кишки получают одновременную лучевую терапию в течение 5 недель, подвергаются операции с перерывом в 6-8 недель и начинают адъювантную химиотерапию только примерно через 4 недели после операции, пациенты получают системную терапию через 4-5 месяцев после постановки диагноза, за это время микрометастазы уже сформировались. Кроме того, примерно 20% пациентов не получают адъювантную химиотерапию из-за токсичности предоперационного лечения или хирургических осложнений или плохого операционного восстановления. В результате растет число исследований по переносу системной химиотерапии в неоадъювантную химиотерапию, включая три модели: во-первых, добавление полной дозы системной химиотерапии перед радиотерапией, во-вторых, добавление полной дозы химиотерапии между радиотерапией и операцией, и в-третьих, добавление полной дозы системной химиотерапии одновременно с радиотерапией. Первая методика была впервые применена испанскими учеными в исследовании II фазы, Spanish GCR-3, в котором сравнивалось стандартное лечение капецитабином в сочетании с радиотерапией и последующей операцией на ТМЕ с последующей адъювантной химиотерапией с 4-курсовой индукцией по схеме CAPOX с последующей одновременной радиотерапией и операцией на ТМЕ. К сожалению, результаты этого исследования были отрицательными с показателями pCR 13% против 14 Результаты этого исследования, к сожалению, оказались отрицательными: уровень pCR составил 13% против 14%, 5-летняя DFS — 62,1% против 64,3% и 5-летняя OS — 77,9% против 74,7% в обеих группах соответственно. В прошлом году на ASCO было также представлено небольшое одноручное исследование с 8 курсами индукции FOLFOX с последующей одновременной лучевой терапией и хирургическим вмешательством на ТМЕ, в котором частота pCR составила 33%. В отличие от этого, недавнее исследование, о котором сообщается в журнале Lancet Oncology, представляет собой попытку использования второй методики. Это исследование II фазы, разделенное на четыре группы с 0, 2, 4 и 6 курсами неоадъювантной химиотерапии с добавлением режима mFOLFOX6 между окончанием неоадъювантной лучевой терапии и радикальной операцией ТМЕ, показало соответствующие показатели pCR 18%, 25%, 30% и 38, соответственно, с показателем pCR Частота pCR увеличивалась с количеством интервальных курсов неоадъювантной химиотерапии, а добавление неоадъювантной химиотерапии не увеличивало сложность операции или послеоперационные осложнения, подтверждая целесообразность добавления неоадъювантной химиотерапии после неоадъювантной радиотерапии. Что касается третьей модальности, то в исследовании FOWARC, в котором принимал участие автор, группа В. Мы изучили эффект 5 курсов FOLFOX с одновременной радиотерапией и показали значительное увеличение частоты pCR (28% против 14%), модальность лечения, которая увеличивает токсичность, но не снижает приверженность и является выполнимой модальностью лечения. Добавление других препаратов В дополнение к оксалиплатину изучается возможность включения многих других препаратов. Исследования цетуксимаба включают исследование EXPERT-C, сравнивающее 4 курса CAPOX с последующей одновременной радиотерапией с цетуксимабом или без него, которое показало, что цетуксимаб не увеличивает частоту pCR, и другое исследование, S0713, в котором цетуксимаб сочетался с еженедельным CAPOX и продолжался в период радиотерапии с уменьшенной интенсивностью до каждых трех недель, с частотой pCR 25%. Ни одно из исследований не показало роли цетуксимаба при неоадъювантной или одновременной радиотерапии, в отличие от повышения чувствительности к радиотерапии, наблюдаемой при использовании цетуксимаба при опухолях головы и шеи, механизмы которой стоит изучить. В то время как интеграция бевацизумаба также изучается в неоадъювантной терапии, в исследовании E3204 изучался эффект бевацизумаба в комбинации с одновременной лучевой терапией CAPOX, при этом были достигнуты очень хорошие долгосрочные результаты: 5DFS — 80% и OS — 81%, несмотря на отсутствие увеличения числа pCR. Аналогичное исследование проводится с другим антиангиогенным препаратом — абциксимабом. Кроме того, в единичных случаях сообщалось об интеграции ингибиторов PARP 1/2 иринотекана, темозоломида и ингибиторов HSP 90. Целесообразность только химиотерапии Исследования, проведенные в Нидерландах, показали, что в годы ТМЕ добавление местной лучевой терапии только улучшает показатели локального контроля и не увеличивает общую выживаемость. Хотя абсолютное снижение частоты местных рецидивов составило около 10% против 5%, это 5% снижение местных рецидивов было достигнуто ценой увеличения частоты послеоперационной дисфункции кишечника с 30% до 60%, с тенденцией к ухудшению, а не ремиссии с течением времени. Напротив, ряд исследований показал, что системная химиотерапия эффективна в борьбе с первичным очагом рака прямой кишки, что позволяет предположить, что могут быть некоторые чувствительные к химиотерапии пациенты, которым не требуется радиотерапия. Это было изучено в группе С при участии автора в исследовании FOWARC, где радиотерапию получали только пациенты с неоптимальной регрессией или положительным послеоперационным CRM и метастазами более чем в четырех лимфатических узлах после 4-6 курсов только химиотерапии FOLFOX, и только восемь из 165 пациентов получили радиотерапию. Была получена полная ремиссия в 6,1% случаев, со значительным снижением стадии заболевания в 35,8%, что говорит о том, что, по крайней мере, у этих пациентов можно создать хорошую плоскость резекции для операции без радиотерапии, хотя, конечно, долгосрочные местные рецидивы еще предстоит проследить. Более крупным исследованием, посвященным только химиотерапии, является исследование PROSPECT, разработанное американской NCCTG, которое будет включать 1060 исследований, и результаты этих двух исследований, как мы надеемся, изменят существующий стандарт лечения.