I. Определение
Преждевременное половое созревание определяется как появление вторичных половых признаков у мальчиков к 9 годам, а у девочек — к 8 годам. По патогенезу и клиническим проявлениям различают центральное (гонадотропин-рилизинг-гормон-зависимое) преждевременное половое созревание и периферическое (не гонадотропин-рилизинг-гормон-зависимое) преждевременное половое созревание, которые раньше называли истинным преждевременным половым созреванием и псевдопреждевременным половым созреванием соответственно. Центральное преждевременное половое созревание имеет запрограммированный процесс инициации и созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГА), подобный нормальному половому созреванию, до созревания репродуктивной системы; то есть, гипоталамус выделяет и высвобождает гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) в ранние сроки, что активирует гипофиз выделять гонадотропин для развития гонад и секреции половых гормонов, что приводит к развитию внутренних и внешних гениталий и появлению вторичных половых признаков. Периферическое преждевременное половое созревание обусловлено повышением уровня половых стероидных гормонов в организме до пубертатного уровня по различным причинам, поэтому присутствует только раннее появление вторичных половых признаков.
Этиология
(a) Центральное преждевременное половое созревание.
1. органические поражения центральной нервной системы, такие как опухоли гипоталамуса, гипофиза или другие поражения центральной нервной системы.
2. Преобразование периферического преждевременного полового созревания.
3. идиопатическое центральное преждевременное половое созревание (ICPP), если не обнаружено органической патологии.
4. неполное центральное преждевременное половое созревание, особый тип ХПП, относится к раннему появлению вторичных половых признаков у детей, механизм контроля которых также заключается в активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, но половые признаки которых самоограничиваются; наиболее распространенным типом является простое преждевременное развитие молочных желез, которое, если оно происходит у девочек в возрасте до 2 лет, может быть связано с тем, что гипоталамо-гонадная ось находится в физиологически активном состоянии, также известном как «микропубертат».
У девочек больше ICPP, составляющих более 80-90% CPP; у мальчиков, напротив, все наоборот — более 80% приходится на органику.
(ii) Периферическое преждевременное половое созревание.
1. классификация по характеристикам вторых половых признаков: когда раннее появление вторых половых признаков совпадает с исходным полом ребенка, это называется гомосексуальным преждевременным половым созреванием, а когда оно противоположно исходному полу, это называется гетеросексуальным преждевременным половым созреванием.
2. Классификация общих причин
2.1. Девушки
(1) Гомосексуальное преждевременное половое созревание (вторичные половые признаки у девочек): наблюдается при генетических аномалиях функции яичников, таких как синдром МакКьюна-Олбрайта, доброкачественных профессиональных поражениях яичников, таких как вегетативные кисты яичников, эстрогенсекретирующие адренокортикальные опухоли или опухоли яичников, эктопические опухоли, секретирующие хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), и экзогенном приеме эстрогена.
(2) Гетеросексуальное преждевременное половое созревание (вторичные половые признаки у мужчин): наблюдается при врожденной адренокортикальной гиперплазии, андрогенсекретирующих адренокортикальных опухолях или опухолях яичников, а также при приеме экзогенных андрогенов.
2.2. Мальчики
(1) Гомосексуальное преждевременное половое созревание (мужские вторичные половые признаки): наблюдается при врожденной адренокортикальной гиперплазии (встречается чаще), адренокортикальных опухолях или опухолях мезенхимальных клеток яичек, эктопических опухолях, секретирующих ХГЧ, и экзогенном приеме андрогенов.
(2) Гетеросексуальное преждевременное половое созревание (женские вторичные половые признаки): наблюдается при эстроген-продуцирующих адренокортикальных опухолях или опухолях яичек, эктопических опухолях, секретирующих ХГЧ, приеме экзогенного эстрогена и т.д.
III. Клинические проявления и диагностические основы
(i) Центральное преждевременное половое созревание.
1. раннее появление вторичных половых признаков (в возрасте, соответствующем определению) и их прогрессирование в соответствии с нормальным развитием. Девочки: развитие молочных желез, внезапное увеличение скорости роста и развитие волос на лобке, обычно проявляется при менархе через 2 года после начала развития молочных желез. Мальчики: увеличение яичек и полового члена, внезапное увеличение роста, развитие волос на лобке, обычно через 2 года после начала увеличения яичек, вокализация и выброс семени.
2. Существует основа для гонадального развития, о девочках судят по ультразвуковым изображениям, а у мальчиков объем яичек составляет ≥4 мл.
3. В процессе развития наблюдается резкое увеличение роста в высоту.
4. гонадотропины повышаются до пубертатного уровня.
5. Ранний костный возраст может присутствовать, но не является диагностически специфичным.
Наиболее распространенным типом неполного центрального преждевременного полового созревания является простое преждевременное развитие молочных желез, которое характеризуется ранним развитием молочных желез без каких-либо других вторичных половых признаков, без окрашивания ареолы.
(ii) Периферическое преждевременное половое созревание.
1. раннее появление вторичных половых признаков (в возрасте, соответствующем определению).
2. развитие половых признаков не соответствует нормальному развитию.
3. Размер гонад в препубертатном возрасте.
4. Гонадотропины на препубертатном уровне.
IV. Диагностический процесс и вспомогательные тесты
(a) Для определения центрального или периферического преждевременного полового созревания, в дополнение к первоначальному суждению, основанному на клинических признаках, необходимы следующие дополнительные тесты.
1. измерение базальных половых гормонов. Базальный лютеинизирующий гормон (ЛГ) имеет скрининговое значение. Если ЛГ <0,1 МЕ/л, это свидетельствует об отсутствии центрального полового созревания, тогда как ЛГ >3,0-5,0 МЕ/л может подтвердить наличие центрального полового созревания. β-ХГЧ и АФП должны быть включены в основной скрининговый тест и являются важными подсказками для диагностики ХГЧ-секретирующих герминогенных опухолей. Повышенные уровни эстрогена и тестостерона являются диагностическими средствами.
2. провокационный тест на гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ).
(1) Метод: ГнРГ 2,5-3,0 мкг/кг (максимальная доза 100 мкг) вводят подкожно или внутривенно и измеряют уровень ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови через 0, 30, 60 и 90 минут после инъекции.
(2) Суждение: При измерении методом хемилюминесценции пик возбуждения ЛГ >3,3-5,0 МЕ/л является точкой отсечения для определения истинного развития, а соотношение ЛГ/ФСГ >0,6 диагностирует центральное преждевременное половое созревание. В настоящее время считается, что однократное значение возбуждения через 30-60 мин после возбуждения, соответствующее вышеуказанным критериям, также является диагностическим.
Если ФСГ преимущественно повышен на пике возбуждения, а соотношение ЛГ/ФСГ низкое, клиническая картина может быть простой, преждевременное развитие молочных желез или раннее центральное преждевременное половое созревание, причем последнее требует регулярного наблюдения и повторного тестирования при необходимости.
3. Ультразвуковое исследование матки и яичников. Односторонний объем яичников ≥1-3 мл с множественными фолликулами диаметром ≥4 мм можно считать достигшим пубертатного развития; матка длиной >3,4-4 см может считаться достигшей пубертатного развития, а видимая тень эндометрия свидетельствует о значительном повышении уровня эстрогена. Однако результаты ультразвукового исследования сами по себе не могут служить основанием для постановки диагноза ХПП.
4. костный возраст. Он является важным предиктором роста взрослого человека, но не является специфичным для определения центрального и периферического роста.
(ii) Этиологический диагноз.
1. этиологический диагноз центрального преждевременного полового созревания: КТ или МРТ головного мозга (с акцентом на область седла) требуется после подтверждения диагноза центрального преждевременного полового созревания, особенно в следующих случаях.
(1) Все мальчики с подтвержденным диагнозом ХПП.
(2) Девочки с началом заболевания в возрасте до 6 лет.
(3) С быстрым процессом полового созревания или с другими проявлениями центральной патологии.
2. диагностика этиологии периферического преждевременного полового созревания: дальнейшие эндокринные исследования в соответствии со специфическими клиническими особенностями и после первоначального скрининга на эндокринные гормоны, а также визуализация гонад, надпочечников или других соответствующих органов по мере необходимости. При наличии четкой истории приема экзогенных половых стероидных гормонов в случае необходимости можно обойтись без сложных исследований.
V. Лечение
(i) Центральное преждевременное половое созревание.
Целями лечения являются подавление преждевременного или быстрого полового развития и предотвращение или облегчение социальных или психологических проблем, связанных с преждевременным половым созреванием (например, раннее менархе) у ребенка или родителей; также важной целью является улучшение потери роста взрослого человека из-за раннего костного возраста. Однако не все случаи МКПП требуют лечения.
Аналоги ГнРГ (ГнРГа) в настоящее время являются основным вариантом лечения, и в настоящее время наиболее часто используемыми препаратами являются трепростинил и лейпролид в форме пролонгированного высвобождения.
1. Показания к применению с целью улучшения роста взрослого человека.
(1) Костный возраст на 2 года или более превышает возраст, при условии, что костный возраст составляет ≤11,5 лет для девочек и ≤12,5 лет для мальчиков.
(2) Прогнозируемый рост взрослого человека: <150 см для девочек и <160 см для мальчиков. (3) Или рост SDS <-2SD по костному возрасту (по референтным значениям нормальной популяции или генетически целевому росту). (4) Быстрое развитие с приростом костного возраста/возраста > 1.
2. Показания, не требующие лечения.
(1) Медленно прогрессирующее половое созревание (костный возраст не прогрессирует по сравнению с возрастом) с незначительным влиянием на рост взрослого человека.
(2) Ранний костный возраст, но при этом быстрый рост в высоту, без прогноза ухудшения роста во взрослом возрасте. Поскольку пубертатное развитие является динамическим процессом, вышеуказанные показатели необходимо отслеживать динамически для каждого человека. Для тех, кто не нуждается в лечении на данный момент, требуется регулярное рассмотрение и оценка для корректировки плана лечения.
Доза ГнРГа: 80-100 мкг/кг для первой дозы, максимум 3,75 мг; далее 1 инъекция каждые 4 недели, для тех, кто весит ≥30 кг, трепростинил 3-3,75 мг каждые 4 недели. Однако следует подчеркнуть, что поддерживающая доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), и что доза может быть выше у мальчиков. В случаях плохого подавления гонадальной оси, несмотря на вышеуказанное лечение, интервал между инъекциями может быть сокращен или доза увеличена по мере необходимости. Выбор препарата зависит от практики врача и приемлемости для пациента (например, более приемлемы внутримышечные или подкожные инъекции) или местной доступности препарата.
4. контроль лечения и решение о прекращении: измеряйте рост и половое развитие каждые 3-6 месяцев во время лечения (рост волос на лобке не является показателем подавления гонадальной функции); повторите тест стимуляции ГнРГ в конце первых 3-6 месяцев; пик ЛГ на препубертатном уровне предполагает соответствующую дозу. Для девочек следует периодически повторять базальную концентрацию эстрадиола (E2) в сыворотке крови и УЗИ матки и яичников; для мальчиков следует повторять базальную концентрацию тестостерона в сыворотке крови для определения подавления гонадальной оси. Костный возраст следует пересматривать каждые шесть месяцев, чтобы прогнозировать улучшение роста взрослого человека в связи с ростом роста. Необходимо тщательно оценить причину плохого исхода и скорректировать схему лечения. Вагинальное кровотечение может возникнуть после первой инъекции или в случае менархе, но следует тщательно оценить, если кровотечение продолжается при последующих инъекциях. Продолжительность лечения с целью улучшения роста взрослого человека должна составлять не менее 2 лет и должна быть индивидуальной.
Обычно рекомендуется прекратить прием препарата в возрасте 11,0 лет или 12,0 лет, когда можно ожидать максимального роста взрослого человека, при этом более значительное улучшение роста взрослого человека наблюдается у тех, кто начинает лечение раньше (<6 лет). Тем не менее, костный возраст не является абсолютно лучшим параметром, на который можно полагаться, и все еще существуют индивидуальные различия. У небольшого процента детей может развиться центральное преждевременное половое созревание, особенно в возрасте после 4 лет. Комбинация рекомбинантного человеческого гормона роста (rhGH), как было показано, улучшает скорость роста или рост взрослого человека в небольших выборках, но данных крупных рандомизированных контролируемых исследований пока не хватает, поэтому она не рекомендуется, особенно у девочек >12 лет и мальчиков >14 лет.
Пациенты с ХПП с центральными органическими поражениями должны лечиться по поводу соответствующей этиологии в зависимости от характера поражения. Мальформации — это аномалии развития, которые, при отсутствии повышенного внутричерепного давления или других проявлений со стороны ЦНС, не требуют хирургического вмешательства и должны лечиться в соответствии с фармакологической схемой ICPP. То же самое относится и к субарахноидальным кистам.
(ii) Периферическое преждевременное половое созревание.
Лечение зависит от различной этиологии, например, хирургическое вмешательство при различных типах опухолей и заместительная терапия кортизолом при врожденной адренокортикальной гиперплазии.