В 1950-х годах появились бигуанидные гипогликемические средства, которые вскоре стали использоваться для лечения диабета 2 типа, и за последние 50 лет они пережили свои взлеты и падения. В связи с высокой частотой молочнокислого ацидоза (>1 на 500 в предыдущих исследованиях), кажется, что с момента их клинического применения бигуаниды всегда использовались как синоним молочнокислого ацидоза. По соображениям безопасности фенилэтилгуанидин был запрещен во многих странах, включая США и Великобританию, а метформин, к сожалению, был замешан в этом и долгое время оставался в тени. Однако в последние годы, после публикации ряда доказательных исследований, люди осознали, что метформин обладает рядом преимуществ, не сравнимых с другими гипогликемическими средствами, и что из-за различий в структуре и механизме действия между метформином и фенилэтилгуанидином он гораздо реже вызывает молочнокислый ацидоз, чем фенилэтилгуанидин1. Это привело к возврату к метформину и его широкому применению, что принесло пользу многим пациентам с диабетом 2 типа. пациенты получают значительную пользу. Однако из-за многочисленных противопоказаний к применению метформина и его потенциальной способности вызывать молочнокислый ацидоз многие врачи с опаской относятся к его использованию, и многие пациенты, которые в противном случае получили бы пользу от лечения метформином, упускают его. Однако вопрос о том, может ли метформин повышать риск развития молочнокислого ацидоза, до сих пор остается спорным. Автор прочитал большое количество литературы по этому вопросу и попытался разобраться во взаимосвязи между метформином и молочнокислым ацидозом. Производство, метаболизм и выведение молочной кислоты Гликолиз глюкозы при гипоксии приводит к образованию молочной кислоты, которая может быть преобразована в глюкозу в печени и почках посредством глюконеогенеза для получения энергии, а ионы водорода, образующиеся во время этого процесса, могут быть нейтрализованы буферной системой крови организма и выведены через почки и легкие.2 Увеличение производства молочной кислоты при гипоксии или снижение метаболизма и выведения молочной кислоты при печеночной и почечной недостаточности может привести к повышению концентрации лактата в крови. Буферная система крови, легкие и кровоток Буферная система крови, легкие, почки и внутриклеточный и внеклеточный ионный обмен нейтрализуют и выводят избыток вырабатываемой кислоты для поддержания гомеостаза внутренней среды организма. Если выработка молочной кислоты превышает способность организма компенсировать кислотно-основной баланс и рН крови падает, развивается молочнокислый ацидоз.3 Влияние метформина на метаболизм молочной кислоты Механизм снижения уровня глюкозы метформином пока не известен, но одним из механизмов может быть ингибирование печеночного глюконеогенеза, т.е. ингибирование изомеризации молочной кислоты в глюкозу, что оказывает гипогликемическое действие. Однако этот процесс может привести к накоплению молочной кислоты, что может быть основной причиной повышения уровня лактата в крови под действием метформина и развития молочнокислого ацидоза. Однако исследования показали, что метформин не влияет на концентрацию молочной кислоты у пациентов с диабетом 2 типа.4 Stumvoll и др. также показали, что хотя метформин может ингибировать превращение молочной кислоты в глюкозу, он также может способствовать окислению молочной кислоты до CO2 для выведения, тем самым снижая уровень молочной кислоты, причем эти два эффекта противодействуют друг другу и не вызывают молочнокислого ацидоза. Фармакокинетика метформина Метформин структурно стабилен и почти не связывается с альбумином, он в основном выводится почками в исходной форме, а не через печеночный метаболизм и желчевыделение, с коротким периодом полувыведения и быстрым клиренсом. Нормальная функция почек не вызывает накопления метформина, если функция почек серьезно не нарушена, выведение метформина в организме не будет сильно нарушено, и возможность накопления препарата очень мала.5 Некоторые исследования подтвердили, что средний клиренс метформина в почках составляет 440,8 мл/мин, что в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что должно быть причиной того, что метформин нелегко накапливается в организме. IV. Вероятность того, что метформин вызывает молочнокислый ацидоз Систематический обзор и мета-анализ 194 исследований по метформину был проведен Salpeter и др. Результаты показали, что молочнокислый ацидоз не возникал у 36 893 пациентов/год, получавших метформин, и у 30 109 пациентов/год, не получавших метформин. Средний уровень лактата у пациентов во время лечения метформином составил 11,2 мг/дл, что существенно не отличалось от такового без метформина (p=0,07), что говорит об отсутствии доказательств того, что метформин связан с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза6. Результаты последнего Кокрановского исследования, опубликованного в 2006 году, также показали, что частота возникновения молочнокислого ацидоза при лечении метформином составила 6,3 случая/100 000 пациентов. В другом исследовании отмечается, что в США, где метформин не был доступен до 1995 года, заболеваемость молочнокислым ацидозом при диабете 2 типа составляла 0,169 случаев/1000 пациентов/год, а в 1995-1996 годах заболеваемость снизилась до 0,047 случаев/1000 пациентов/год; После введения метформина заболеваемость молочнокислым ацидозом снизилась, а не возросла, о чем свидетельствует показатель 0,032 случая/1000 пациентов/год в 1995-1997 годах. V. Факторы риска молочнокислого ацидоза Несмотря на отсутствие четкой корреляции между метформином и повышенным риском молочнокислого ацидоза, применение метформина у пациентов с некоторыми факторами риска может вызвать молочнокислый ацидоз. Факторы риска описаны ниже: 1. Почечная недостаточность: в основном считается первым фактором риска. Накопление метформина при почечной недостаточности может увеличить выработку молочной кислоты, при этом метаболизм молочной кислоты и выведение ионов водорода почками нарушаются, что приводит к повышению уровня лактата в крови и развитию молочнокислого ацидоза. 2, нарушение функции печени: поскольку метформин не проходит через метаболизм печени, поэтому при применении метформина при молочнокислом ацидозе у пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм молочной кислоты (глюконеогенез) в печени может быть ограничен, что приводит к накоплению молочной кислоты. 3. Гипоксические состояния: (1) Гипотоническая гипоксия, такая как легочная вентиляция, вентиляционная дисфункция, наличие право-левого сердечного шунта и т.д.; (2) Циркуляторная гипоксия, такая как шок, дегидратация, сердечная недостаточность, интраоперационное кровотечение и т.д.; (3) Гематологическая гипоксия, такая как отравление угарным газом, анемия, метагемоглобинемия и т.д.; (4) Тканевая гипоксия, т.е. клетки не могут эффективно использовать кислород при нормальном снабжении тканей кислородом. В этом состоянии усиливается гликолиз и увеличивается выработка молочной кислоты, превышая компенсаторные возможности кислотно-основного баланса организма. 4. Алкоголизм: Этанол в основном окисляется до ацетальдегида в клетках, катализируемого этанолдегидрогеназой, а ацетальдегид далее окисляется до уксусной кислоты, катализируемого альдегиддегидрогеназой, при этом образуются NADH и H. Это повышает внутриклеточное соотношение NADH/NAD, облегчая преобразование пирувата в лактат; Кроме того, этанол подавляет изомеризацию пирувата в глюкозу, а длительный хронический алкоголизм может привести к дефициту витаминов и повреждению печени, что также снижает окисление пирувата и изомеризацию гликогена. Поэтому интоксикация этанолом может привести к молочнокислому ацидозу непосредственно путем увеличения выработки лактата и опосредованно путем ингибирования клиренса лактата. 5. Пожилой возраст: Поскольку с возрастом функция почек постепенно снижается, это легко приводит к накоплению метформина и молочной кислоты. Кроме того, возможны сердечно-легочные нарушения и гипоксия, вызывающие чрезмерное производство молочной кислоты или снижение способности почек выводить кислоту, что приводит к повышению концентрации молочной кислоты в крови и молочнокислому ацидозу. 6. периоперационный период: в основном из-за предоперационного голодания, интраоперационного или послеоперационного кровотечения или невозможности нормально питаться после операции, организм находится в состоянии шока или обезвоживания, что приводит к повышенной выработке молочной кислоты из-за ишемии и гипоксии тканей. В зарубежной литературе описано по одному случаю смерти послеоперационных пациентов из-за молочнокислого ацидоза, вызванного отказом от метформина во время операции и в день операции. Предлагается прекратить прием метформина по крайней мере за 48 часов до серьезной операции, пока пациент не восстановит нормальное питание и функцию почек после операции, чтобы предотвратить молочнокислый ацидоз.8 7. Внутривенное введение контрастного вещества: после введения контрастного вещества сначала происходит почечная вазодилатация. Это может продолжаться до 20 минут, затем следует почечная вазоконстрикция, которая может продолжаться до 2 часов. Потребление кислорода и скорость метаболизма в почках увеличиваются после применения контрастного вещества. Вышеперечисленные причины могут привести к острому тубулярному некрозу. Прямая нефротоксичность и повышение почечного сосудистого сопротивления, а также почечная ишемия в конечном итоге приводят к некрозу тканей и острой почечной недостаточности. Накопление метформина и лактата после повреждения почек может увеличить вероятность развития молочнокислого ацидоза. 8.Передозировка: При постоянном состоянии функции почек, концентрация метформина в крови может увеличиться при передозировке, что приводит к увеличению вероятности развития молочнокислого ацидоза, особенно у пожилых людей или при нарушении функции почек эффективность должна быть более заметной. 9. митохондриальный сахарный диабет: это сахарный диабет, вызванный мутациями в митохондриальном гене. Мутации в гене ДНК TmaLeu (UUR) влияют на окислительное фосфорилирование скелетных мышц, что приводит к усилению анаэробных ферментов, повышенной продукции лактата и склонности к молочнокислому ацидозу.9 Вышеперечисленные факторы риска молочнокислого ацидоза, по отдельности или в сочетании, могут вызвать повышение уровня лактата в крови, ацидоз и усугубить его. Это приводит к очень высокой смертности (до 50%). Один лишь факт, что пациент принимает метформин, создает иллюзию, что именно метформин является виновником заболевания. На самом деле, нет никаких доказательств в национальных или международных исследованиях, что он связан с повышенным риском молочнокислого ацидоза, так можем ли мы винить во всех молочнокислых заболеваниях метформин? Возможно, в инструкции к метформину перечислены многочисленные противопоказания, основанные на соображениях безопасности. Нет ничего плохого в том, что врачи назначают препарат строго в соответствии с инструкцией, но это обязательно помешает многим пациентам, которым применение метформина должно принести пользу. В связи с этим было проведено несколько исследований, в которых метформин применялся в так называемой противопоказанной популяции под тщательным наблюдением.