Лекарственная устойчивость является важным препятствием для эффективности лечения вируса гепатита В аналогами нуклеозидов (кислот). Когда нуклеозидные аналоги используются для длительного лечения, лекарственная устойчивость встречается все чаще. Лекарственная устойчивость может привести не только к потере достигнутого терапевтического эффекта (например, гистологическое улучшение), но и к резкому ухудшению состояния печени и прогрессированию заболевания (например, вспышка гепатита, декомпенсация печени, печеночная недостаточность и т.д.). Несколько исследований показали, что частота развития цирроза и рака печени у пациентов с лекарственной устойчивостью значительно выше, чем у пациентов без лекарственной устойчивости. Перекрестная резистентность и множественная лекарственная устойчивость затрудняют последующее лечение и ограничивают возможности повторного лечения.