Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) является важной причиной внутрибольничных и общественно-ассоциированных инфекций [1], и с тех пор, как MRSA был впервые идентифицирован в 1961 году [2], частота его выделения растет, а по данным китайского эпиднадзора за устойчивостью бактерий к лекарственным препаратам CHINET 2009 года, доля MRSA среди 4114 штаммов Staphylococcus aureus (далее — S. aureus), клинически выделенных из 14 учебных больниц в 10 провинциях и городах Китая, достигала 52,7% [3] (в 2010 году ситуация была аналогичной: 51,7% MRSA среди 4452 штаммов S. aureus).MRSA известен как наиболее важный грамположительный кокк для внутрибольничных инфекций, и в зарубежных странах ситуация является чрезвычайно серьезной, поскольку MRSA пневмония является одним из наиболее распространенных видов клинических инфекций. MRSA-пневмония является одним из наиболее распространенных видов клинических инфекций, а ее диагностика и лечение чрезвычайно сложны и требуют серьезного подхода.
Определение
Основными респираторными инфекциями MRSA являются общественно-ассоциированная MRSA-пневмония (CAMP) и госпитальная MRSA-пневмония (HAP), последняя включает вентилятор-ассоциированную пневмонию (VAP). Ассоциированная с вентилятором пневмония (VAP) и ассоциированная с медицинским персоналом пневмония (HCAP).
Общественно-ассоциированная MRSA пневмония (CA-MRSA пневмония): также известная как общественно-приобретенная MRSA пневмония, определяется как пневмония, при которой штамм MRSA выделен в течение 48 часов после амбулаторной или больничной госпитализации и нет истории госпитализации или контакта с медицинским учреждением в течение 1 года, нет истории инфекции или колонизации MRSA, нет истории использования несъемных катетеров и других чрескожных медицинских устройств [4,5].
Hospital-associated MRSA pneumonia (HA-MRSA pneumonia): также известна как Hospital-Acquired MRSA Pneumonia (HAP), представляет собой воспаление паренхимы легких, вызванное MRSA, которое не присутствует на момент поступления пациента, но возникает через 48 ч после поступления, и является основным проявлением MRSA пневмонии. vap — это особая форма HAP, которая представляет собой пневмонию, возникающую через 48-72 ч после интубации трахеи. Пневмония, связанная с учреждениями здравоохранения (HCA-MRSA пневмония) — это пневмония, возникающая у людей, которые: (i) были госпитализированы ≥2 раз за последние 90 дней; (ii) длительно проживают в домах престарелых или учреждениях хронического ухода; (iii) получали внутривенную терапию (антибиотики, химиотерапевтические препараты) и обработку ран в течение последних 30 дней; и (iv) получают лечение диализом в больницах или клиниках гемодиализа [6,7].
В последние годы постепенно сформировался консенсус в отношении того, что точкой разграничения между общественно-ассоциированной и госпитально-ассоциированной MRSA пневмонией является не ген лейкоцидина (PVL), а место патогенеза. Однако из-за постоянного перемещения пациентов и патогенов между больницами и обществом CA-MRSA может быть занесен в больницы пациентами и привести к нозокомиальным вспышкам, а HA-MRSA может быть занесен в общество MRSA-инфицированными или колонизированными пациентами и вызвать передачу инфекции, поэтому различия между штаммами MRSA, вызванными обществом и больницей, становятся все более размытыми, и их трудно отличить друг от друга только клинически и эпидемиологически, поэтому было предложено принять названия «MRSA, возникший в сообществе» (Community Onset-MRSA, CO-MRSA) и «MRSA, возникший в больнице» (Hospital Onset-MRSA, HO-MRSA), не подчеркивая различий в фенотипах штаммов [8,9].
[Диагноз].
Золотистый стафилококк в дыхательных путях может протекать бессимптомно и паразитировать или вызывать тяжелую пневмонию, а исход зависит от взаимодействия между пациентом, окружающей средой и бактериями.
Люди с любым из следующих состояний должны быть настороже в отношении CA-MRSA, вызывающих CAP: младенцы в возрасте до 2 лет, спортсмены, занимающиеся видами спорта с тесным физическим контактом (например, регби), потребители инъекционных наркотиков, мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, военнослужащие, лица, проживающие в исправительных учреждениях, домах-интернатах или приютах; владельцы скота и домашних животных, а также фермеры, выращивающие свиней; известные паразиты CA-MRSA или недавняя история поездок в эндемичные районы с историей недавнего контакта с инфицированными CA-MRSA или паразитирующими лицами; принадлежность к популяциям, связанным с повышенной частотой паразитирования CA-MRSA; осложнения гриппа или постгриппозной пневмонии; предыдущий или семейный анамнез рецидивирующих фурункулов или абсцессов кожи (≥2 случаев за последние 6 месяцев) [4].
CAP, вызванный инфекцией CA-MRSA, обычно выглядит следующим образом: он возникает у здоровых молодых взрослых, в основном с продромальными симптомами, похожими на грипп; он может быстро проявиться тяжелыми респираторными симптомами, включая кровохарканье, гипотензию и гипертермию (температура >39°C); он проявляется быстро прогрессирующей пневмонией и переходит в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); у него заметно повышены или понижены лейкоциты и повышен CRP; на рентгенограммах грудной клетки видна многолопастная инфильтрация и может быть кавитация. У некоторых пациентов может развиться септический шок, дыхательная недостаточность или даже требуется госпитализация в отделение интенсивной терапии для вентиляции и поддержки кровообращения [4,5,8].
Изменения на снимках грудной клетки при пневмонии Aureus не являются специфичными. Ранними проявлениями S. aureus CAP являются небольшие очаговые инфильтраты, но они могут быстро прогрессировать в течение нескольких часов и могут быть односторонними сплошными или двусторонними инфильтратами. В отличие от HA-MRSA пневмонии, при CA-MRSA часто наблюдается ПВЛ, поэтому постинфекционная визуализация легких может также показать кавитацию, а также плевральную жидкость, пневмоторакс и пневмоторакс. Однако при HA-MRSA пневмонии и VAP эти характерные особенности визуализации отсутствуют, и об инфекции MRSA следует думать, когда заболевание пациента очень тяжелое, изменения визуализации быстро прогрессируют, а ответ на соответствующую антибиотикотерапию запаздывает.
Окончательный диагноз пневмонии, вызванной ауреусом, требует этиологического обоснования. Результаты культурального исследования трахеальных выделений менее информативны для диагностики, чем бронхоальвеолярная лаважная жидкость. Для установления микробиологического диагноза рекомендуется проводить бронхоальвеолярный лаваж без трахеоскопии, что дает преимущества быстрой, менее дорогостоящей и менее инвазивной диагностики. Культуры крови имеют высокую диагностическую ценность при вторичной пневмонии, например, высокий процент положительных результатов при пневмонии, вызванной инфекционным эндокардитом и межпозвоночным дисцитом (90%), но не при первичной пневмонии (20%). Культуры крови более положительны у пациентов с VAP (24%-36%), чем у пациентов с HAP (5%-15%). Поскольку S. aureus часто присутствует в секретах верхних дыхательных путей нормальных людей, а культуры крови пациентов часто показывают отрицательный результат, важно адекватно получить образцы дыхательных путей, отличные от мокроты (например, эндотрахеальные образцы или плевральную жидкость), прежде чем применять антибиотики для окончательного диагноза.
Выделенные бактерии должны быть идентифицированы на основе тестов на лекарственную чувствительность, чтобы отличить метициллин-чувствительный золотистый стафилококк (MSSA) от MRSA, что важно, поскольку выбор антибиотика может определить эффективность клинического лечения. HA-MRSA чувствителен не только к метициллину и всем β-лактамам, но и ко многим другим антибиотикам. CA-MRSA, с другой стороны, обычно устойчив только к β-лактамам и чувствителен к большинству других антибиотиков. Важно отметить, что со временем CA-MRSA может приобрести ген резистентности HA-MRSA, и тогда обычные тесты на чувствительность к антибиотикам будут трудно различимы [4,5].
[Показания к эмпирическому лечению].
1. CAP: Как правило, эмпирическая антимикробная терапия CAP направлена на Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и атипичные патогены. Основываясь на международном опыте, эмпирическая анти-MRSA терапия рекомендуется пациентам, госпитализированным с тяжелой формой CAP с факторами риска инфекции CA-MRSA до получения результатов посева мокроты и/или крови, а тяжелая форма CAP определяется как пневмония с одним из следующих условий: (i) необходимость госпитализации в отделение интенсивной терапии; (ii) некротический или кавернозный инфильтрат при визуализации грудной клетки; и (iii) наличие заполненной гноем грудной клетки [1].
2. ГПОД: В последние годы эпидемиология HA-MRSA изменилась: во-первых, увеличивается доля инфекций, вызванных MRSA, во-вторых, растет число пациентов, нуждающихся в вентиляционной поддержке, а VAP, вызванный MRSA, имеет худший прогноз. Поэтому следует рассмотреть возможность дополнительной анти-MRSA терапии у пациентов с пневмонией, имеющих следующие факторы риска: (i) длительная госпитализация, особенно длительное пребывание в отделении интенсивной терапии, или пациенты из домов престарелых или учреждений длительного ухода, или госпитализированные ≥2 раз за последние 90 дней, а также получающие химиотерапию, диализ и лечение ран в амбулаторных условиях; (ii) возраст ≥65 лет; (iii) позднее начало VAP, особенно механическая вентиляция в течение ≥7 дней; (iv) получение в анамнезе лечения противомикробными препаратами, особенно применение цефалоспоринов третьего поколения или фторхинолонов; ⑤ грипп, диабет, почечная недостаточность, черепно-мозговая травма, кома, осложненная пневмонией; ⑥ грамположительные кокки, выявленные при микроскопии мазка секрета нижних дыхательных путей; ⑦ тяжелый сепсис или септический шок [6,10].
[Антимикробная лекарственная терапия].
Ванкомицин, тейкопланин, линезолид и клиндамицин в отдельности, а также рифампин и сульфаметоксазол в различных комбинациях и дозах с разной степенью успеха использовались для лечения MRSA-пневмонии.
При HA-MRSA или HCA-MRSA пневмонии, или CA-MRSA пневмонии рекомендуется внутривенное лечение ванкомицином, десметилванкомицином, тейкопланином и линезолидом. Дозировка и применение: ① Ванкомицин: Взрослая доза: обычно 1 г (или 15-20 мг/кг) внутривенно, каждые 12 часов, при этом требуется концентрация в дозе от 15㎍⁄ml до 20㎍⁄ml, особенно для лечения HAP (включая VAP). Руководство по клинической практике IDSA США рекомендует, чтобы для пациентов с нормальной функцией почек доза составляла от 15 до 20
мг/кг/доза (фактическая масса тела), при этом разовая доза не должна превышать 2 г, q8-12h; при тяжелых инфекциях может быть назначена нагрузочная доза 25-30 мг/кг (фактическая масса тела). Детская доза: 40 мг/кг/день, внутривенно, 4 месяца~5 лет, разделенная, q6h; 2~18 лет, разделенная, q8h; или 15 мг/кг/день, внутривенно, q6h. Концентрация ванкомицина в крови является наиболее точным и практичным методом для корректировки дозы, и концентрацию ванкомицина в крови следует измерять в устойчивом состоянии концентрации крови перед 4-й или 5-й дозой, если это возможно. ② Тикоранин: доза для взрослых: нагрузочная доза 400 мг (или 6 мг/кг), внутривенно, каждые 3 часа, первые 3 приема; поддерживающая доза 400 мг (или 6 мг/кг), внутривенно, каждые сутки. педиатрическая доза: дети старше 2 месяцев, нагрузочная доза 10 мг/кг, внутривенно, каждые 3 часа, первые 3 приема; поддерживающая доза: тяжелая инфекция и нейтропения 10 мг/кг, 6 мг/кг при умеренной инфекции, внутривенно или внутримышечно, каждые сутки. Младенцы до 2 месяцев: 1-е сутки нагрузочная доза 16 мг/кг, только одна доза; поддерживающая доза: 8 мг/кг, ежедневно, внутривенно капельно в течение не менее 30 минут. (iii) Линезолид: доза для взрослых составляет 600 мг внутривенно или перорально, каждые 12 ч. У детей до 12 лет доза составляет 10 мг/кг внутривенно или перорально, каждые 8 ч. Общая доза не превышает 600 мг/дозу [1,11].
Продолжительность лечения составляет 7-21 день в зависимости от тяжести инфекции, но умеренная и тяжелая пневмония обычно требует продолжительности 2-3 недели, максимум 28 дней. Если также присутствует эндокардит и/или остеомиелит, продолжительность лечения составляет 4-6 недель. Стоит отметить, что наши изоляты MRSA в основном являются изолятами HA-MRSA, которые имеют высокий уровень резистентности к эритромицину и клиндамицину и не рекомендуются для лечения MRSA-инфекции [1,6].
У пациентов с пневмонией MRSA, осложненной сепсисом грудной клетки, анти-MRSA терапия должна сопровождаться дренированием грудной клетки. Питательная поддержка и симптоматическое лечение также очень важны для лечения.
Результаты недавно проведенного мета-анализа не выявили существенных различий между линезолидом, ванкомицином и тейкопланином в лечении MRSA пневмонии, включая показатели клинического излечения, микробного клиренса, общей заболеваемости и смертности.
ССЫЛКИ
1. Кэтрин Лю, Байер А, Косгроув СЭ и др. Руководство по клинической практике
Американского общества инфекционных заболеваний по лечению
метициллин-резистентных инфекций золотистого стафилококка у взрослых и детей:
Executive summary. Clin Infect Dis, 2011, 52:285-292.
2. Матоускова И., Яноут В. Современные знания о метициллин-резистентном
Staphylococcus aureus и метициллинорезистентного метициллина, ассоциированного с сообществом.
Staphylococcus aureus и общественно-ассоциированный метициллин-резистентный золотистый стафилококк. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub.
2008,152(2):191-202.
3. Wang F, Zhu D-M, Hu F-P, et al. The 2009 CHINET bacterial resistance surveillance in China. Китайский журнал инфекции и химиотерапии, 2010, 10:325-334.
4. Gould FK, Brindle R, Chadwick PR, et al. Guidelines (2008) for the
Профилактика и лечение метициллин-резистентных стафилококков (MRSA) в Соединенном Королевстве.
J Antimicrob Chemother, 2009, 63:849-861.
5. Luna CM, Navarro IDB. Лечение метициллин-резистентного стафилококка.
Current Opinion Infect Dis, 2010, 23:178C184.
6. ATS. Руководство по ведению взрослых с внутрибольничной инфекцией,
Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia.
Care Med, 2005, (171):388C416.
7. Torres A, Ewig S, Lode H, et al. Определение, лечение и профилактика
приобретенной в больнице пневмонии: Европейская перспектива приобретенной пневмонии: Европейская перспектива.
Inten Care Med, 2009, 35:9C29.
8. Maree CL, Daum RS, Boyle-Vauya S, et all. Community-associated
Метициллин-резистентные изоляты Staphylococcal aureus, вызывающие
Emerg Infect Dis, 2007, 13:236-242.
9. Klevens, RM, et. al. Invasive Methicillin-resistant staphylococcus
aureus в Соединенных Штатах. jama, 2007, 298:1763-1771.
10. Мастертон1 РГ, Галлоуэй А, Френч Г, и др. Руководство по
лечения внутрибольничной пневмонии в Великобритании: Report of the Working Party
по внутрибольничной пневмонии Британского общества по противомикробным препаратам.
J Antimicrob Chemoth, 2008, 62:5C34. 11.
Jay P. Sanford. Руководство Сэнфорда по антимикробной терапии 2010-2011 гг.
(40-е издание).