Этиология легочной гипертензии сложна и разнообразна, а прогноз варьируется в зависимости от причины и/или результатов лечения. Идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ) встречается редко, но имеет очень плохой прогноз: средняя выживаемость пациентов без лечения составляет около трех лет после постановки окончательного диагноза. Существует сходство между детской легочной гипертензией и легочной гипертензией взрослых, но есть ряд особенностей и различий между этиологией, диагностикой и лечением этого заболевания и заболевания у взрослых. 1. Определение и классификация Прежде всего, важно понимать, что легочная гипертензия (ЛГ) и легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это два разных понятия. В настоящее время легочной гипертензией считается систолическое давление в легочной артерии 30 мм рт. ст. в покое или среднее давление в легочной артерии >25 мм рт. ст. (>30 мм рт. ст. при активности) и давление заклинивания легочных капилляров (PCWP) <15 мм рт. ст., измеренное с помощью катетера правого сердца. Этот критерий применим как к детям, так и к взрослым; существуют также эмпирические показатели, используемые в клинической практике, такие как скорость трикуспидальной регургитации при ультразвуковой допплерографии >2,5 м/с (эквивалентно систолическому давлению в легочной артерии около 40 мм рт. ст.) или систолическое давление в легочной артерии, превышающее 1/2 систолического давления кровообращения тела, что можно рассматривать как легочную гипертензию. Клиническая этиология легочной гипертензии была пересмотрена на встрече ВТО в Венеции в 2003 году и разделена на 5 основных категорий и 21 подкатегорию, включая: (1) легочную гипертензию; (2) легочную гипертензию, связанную с заболеваниями левого сердца; (3) легочную гипертензию, связанную с заболеваниями дыхательных путей или гипоксией; (4) легочную гипертензию, обусловленную хроническим тромбозом и/или тромбозом; и (5) смешанную легочную гипертензию. Более подробную информацию можно найти в «Экспертном консенсусе по лечению легочной гипертензии Комитета по доказательной медицине Китайской медицинской ассоциации». У детей легочная гипертензия чаще всего вызвана врожденными пороками сердца. Стойкая легочная гипертензия у новорожденных (ПЛГН) также входит в этот список, но имеет свой собственный уникальный патогенез. 2. Симптомы и признаки Поскольку легочная гипертензия в основном поражает правую сердечную систему, помимо признаков и симптомов легочной гипертензии, осложняющих заболевание, у большинства имеются проявления, связанные с недостаточностью правого сердца, в основном с жалобами или симптомами одышки, особенно после физической нагрузки, а иногда даже с синкопе, вызванным физической нагрузкой. Также могут быть жалобы на слабость или боль в груди после физической нагрузки. Клиническая картина зависит от этиологии заболевания. У новорожденных могут наблюдаться цианоз, гепатомегалия и громкий второй сердечный звук при аускультации; у детей старшего возраста могут также наблюдаться пестообразные пальцы рук (ног). У некоторых пациентов первыми симптомами являются цианоз, кровохарканье и даже правосторонняя сердечная недостаточность, например, отек ног. 3. Диагностика и оценка легочной гипертензии Диагностика и оценка легочной гипертензии включает следующие аспекты (1) во-первых, предполагаемый диагноз легочной гипертензии рассматривается на основании симптомов, признаков и соответствующих клинических проявлений ребенка; (2) электрокардиограмма, рентгенография грудной клетки и УЗИ сердца проводятся в подозрительных случаях для определения наличия легочной гипертензии; (3) уточняется этиология легочной гипертензии: это включает проверку гематологических показателей ( (3) Для выявления причины легочной гипертензии: включая исследование гематологических показателей (например, биохимических, микробиологических, иммунологических и т.д., в основном для дифференциальной диагностики заболеваний соединительной ткани, иммунной системы и т.д.) и оценку структуры и функции легких (например, спирометрия, КТ легких, легочная ангиография и т.д.) и другие сопутствующие исследования (например, УЗИ брюшной полости для исключения аномалий портальной системы и т.д.). (4) оценка легочной гипертензии: тесты с физической нагрузкой, такие как тест 6-минутной ходьбы для оценки толерантности к физической нагрузке, функциональная классификация легочных артерий ВОЗ для оценки функционального состояния сердца, катетеризация правого сердца для определения гемодинамики, чтобы помочь определить тяжесть и характер легочной гипертензии; тесты на острый ответ вазодилататоров (ВОЗ рекомендует аденозин, ингаляционный простагландин, а в Китае также используется толтразурин) для оценки потенциального терапевтического эффекта лекарств. По нашему опыту, рентгенография грудной клетки, ЭКГ, УЗИ сердца, УЗИ брюшной полости и КТ грудной клетки являются основными исследованиями для каждого ребенка с подозрением на легочную гипертензию, а катетеризация правого сердца является незаменимым золотым стандартом диагностики легочной гипертензии. Рентген грудной клетки позволяет увидеть расширенный ствол главной легочной артерии при тяжелой легочной гипертензии с уменьшенным количеством мелких периферических легочных сосудов, что приводит к низкому периферическому легочному кровотоку; поскольку рентгеновские снимки иногда показывают не очень тонкие результаты, они могут легко привести к пропуску диагноза. УЗИ сердца является наиболее часто используемым методом диагностики легочной гипертензии и может подтвердить наличие легочной гипертензии, а также обнаружить или исключить врожденные или вторичные причины легочной гипертензии, такие как дефект межжелудочковой перегородки, кардиомиопатия, аномальный легочный венозный поток или стеноз. Тест 6-минутной ходьбы (6MWT) является стандартизированным методом оценки толерантности к физической нагрузке и насыщения кислородом у детей с легочной гипертензией и прост для выполнения у большинства детей старшего возраста (от 3 лет и старше). Катетеризация сердца является золотым стандартом диагностики легочной гипертензии, позволяя прямо и точно измерить давление в легочной артерии, а также косвенно рассчитать легочное сосудистое сопротивление (PVR), что помогает определить, является ли легочная гипертензия обратимой или нет; при врожденных пороках сердца с комбинированным шунтом слева направо она может помочь определить, является ли давление в легочной артерии обратимым после операции или прогноз идиопатической легочной гипертензии. 4. Генетические исследования Признано наличие генетических факторов у детей с ИПАГ и у членов их семей. Примерно 8% пациентов имеют семейный анамнез легочной гипертензии, и соответствующие причинные гены в настоящее время выявляются или уже выявлены. Более определенными являются BMP IIR и рецепторные гены, связанные с сигнальным путем TGF-β, такие как ALK-1, а также BNPR-2, который, как было показано, также связан с IPAH; все они связаны с сигнальной системой SMAD, а фосфорилирование SMAD имеет большое значение в развитии сердца. Для вторичной легочной гипертензии нет дополнительных доказательств наличия генетических факторов. 5. Лечение легочной гипертензии ВТО классифицирует сердечную функцию легочной гипертензии в соответствии с классификацией сердечной функции NYHA. При легочной гипертензии функция сердца I класса считается нормальной, а функция сердца II класса является отправной точкой для лечения. Принципы лечения схожи как у взрослых, так и у детей и, помимо лечения известной причины, в большинстве случаев включают комбинацию таких методов лечения, как кардиостимуляция, диурез, оксигенация и антикоагуляция, а также лечение, выбранное на основе результатов теста на реакцию сосудов. При положительном вазодилататорном ответе (снижение давления в легочной артерии или PVR более чем на 20%, но только около 10% пациентов имеют клинически положительный ответ) блокаторы кальциевых каналов (БКК) можно назначать перорально в течение длительного периода времени и периодически проводить повторную оценку; при отрицательном вазодилататорном ответе лечение можно градировать в зависимости от функции сердца, при этом препараты простациклина (класс) или рецепторов эндотелина (ET) используются в классе III. антагонисты эндотелиновых (ЭТ) рецепторов, такие как бозентан, и некоторые люди, которые не отвечают на CCBs, могут быть отнесены к этой категории; люди с классом сердечной функции IV могут лечиться комбинацией препаратов простациклинового (класса) и антагонистов ЭТ рецепторов, или ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как силденафил, и некоторые люди, которые не отвечают на класс сердечной функции III, также могут лечиться по этой схеме. Последним вариантом для тех, кто не отвечает на лечение класса III или IV, является хирургическое вмешательство, такое как септостомия предсердий, трансплантация легких или комбинированная трансплантация сердца и легких. В настоящее время только бозентан и ингаляционный илопрост официально одобрены для клинического лечения легочной гипертензии в Китае; силденафил также используется в некоторых медицинских подразделениях с определенным успехом. Еще один примечательный момент: сосудорасширяющий препарат каптоприл, широко используемый в некоторых отделениях, лишь частично показал свою эффективность при легочной гипертензии в исследованиях на животных, что является самым низким уровнем доказательной медицины и не должен использоваться рутинно; и поскольку он расширяет кровообращение тела больше, чем легочное кровообращение, он может усугубить право-левые шунты при легочной гипертензии в прекордиальном заболевании. 1) Комбинированная терапия: диуретики могут уменьшить чрезмерную объемную нагрузку при недостаточности правого сердца; дигоксин может увеличить сердечный выброс и эффективен при легочной гипертензии с недостаточностью правого сердца и сниженным сердечным выбросом, но клинический опыт в этом направлении невелик. Гипоксемия может вызвать легочную вазоконстрикцию и усугубить легочную гипертензию. Поэтому кислородная терапия может проводиться тем, у кого концентрация кислорода в артериях ниже 90%, особенно при ночном пароксизмальном диспноэ, однако существует дискуссия о целесообразности кислородной терапии при синдроме Эйзенменгера. Антикоагулянты в основном используются у детей с ИПАГ, но они также могут применяться при недостаточности правого сердца или длительной внутривенной лекарственной терапии благодаря своему микротромботическому механизму. Кроме того, разумное использование седации может предотвратить возникновение криза легочной гипертензии. 2) Блокаторы кальциевых каналов: Нифедипин имеет долгую историю применения в лечении легочной гипертензии и до сих пор используется для определения вазодилататорной реактивности; эффективные из них могут снизить PVR примерно на 20%. Примерно 5-10% педиатрических или взрослых пациентов с идиопатической легочной гипертензией хорошо переносят нифедипин и не нуждаются в других препаратах. Однако некоторые пациенты хорошо переносят прием нифедипина в течение первых нескольких лет, а затем внезапно становятся неэффективными и требуют добавления других препаратов. Другие препараты, используемые для лечения легочной гипертензии, — это дилтиазем и амлодипин. 3) NO: NO обладает такими свойствами, как возможность вдыхания непосредственно в дыхательные пути и в легко контролируемых дозах. Детям с послеоперационными врожденными пороками сердца может потребоваться лишь очень низкая доза ингаляции NO — 3-10 ppm; аналогичным образом, ингаляция NO является отличным выбором при стойкой легочной гипертензии у новорожденных. Недостатком является то, что он не способствует длительному лечению в домашних условиях. 4) Препараты класса простациклинов: PGI2 действует непосредственно на гладкомышечные клетки легочных сосудов, повышая уровень цАМФ и тем самым снижая PVR; он также может использоваться у пациентов с неэффективным или плохо переносимым NO и в процессе отмены NO в качестве альтернативного лечения. PGI2 доступен в различных лекарственных формах, но в настоящее время накоплен больший опыт применения внутривенного PGI2, и он признан одним из лучших методов лечения. Трипростинил доступен для подкожного введения и имеет более длительный период полураспада при метаболизме препарата, более стабильную лекарственную форму и не требует использования разовой дозы. Берапост — пероральная форма с хорошей комплаентностью у детей, но она менее эффективна, чем внутривенная форма простациклина. Ингаляционная форма илопроста проще в применении и имеет меньше побочных эффектов, но частота применения (каждые 2 часа) и сложность обеспечения вводимой дозы также ограничивают его использование у педиатрических пациентов. (5) Ингибиторы фосфодиэстеразы: Силденафил является ингибитором фосфодиэстеразы типа V, который действует на путь NO. Многие другие препараты этого типа находятся в клинической валидации, включая запринаст и даже ингибиторы фосфодиэстеразы типа I, но их текущий клинический опыт очень ограничен. Эти препараты могут увеличить выработку эндогенного NO и могут быть использованы при переводе из отделений интенсивной терапии или при постепенной отмене высоких концентраций ингаляционной NO-заместительной терапии. Недостатками являются очень короткая продолжительность действия, они не могут использоваться для длительной монотерапии и могут вызывать побочные эффекты, такие как потеря памяти и нечеткость зрения. 6) Антагонисты рецепторов эндотелина (ET): бозентан, двойной антагонист рецепторов эндотелина (анти-Eta и Etb рецепторы), показал положительный терапевтический эффект у детей с идиопатической легочной артериальной гипертензией (IPAH) и, похоже, эффективен у взрослых с синдромом Эйзенменгера, но его влияние на врожденные пороки сердца и легочную гипертензию из-за высокого легочного кровотока еще предстоит оценить. Однако его влияние на врожденные пороки сердца и легочную гипертензию из-за высокого легочного кровотока еще предстоит оценить, а также существуют более значительные побочные эффекты в виде поражения печени при длительном применении. Кроме того, некоторые новые антагонисты эндотелиновых рецепторов проходят клиническую валидацию, например, ситаксентан, новый антагонист рецепторов Ета. 7) Экстракорпоральное мембранное легкое (ЭКМО): после широкого применения в клинике ингаляции NO, использование ЭКМО при тяжелой легочной гипертензии стало редким; однако, оно все еще может быть использовано у пациентов, у которых другие методы не дали результатов, особенно у пациентов с легочной гипертензией, усугубленной респираторными заболеваниями или с тяжелыми врожденными пороками сердца, требующими экстренного хирургического вмешательства. (8) Хирургия: предсердная септостомия (Atrial Septostomy) используется для снижения нагрузки на правое сердце и увеличения объема крови в циркуляции путем создания шунта справа налево, и применяется только для паллиативной помощи при критической легочной гипертензии, легочной гипертензии в конечной стадии и в ожидании трансплантации легких из-за высокого риска. Трансплантация легких или комбинированная трансплантация сердца и легких часто используется как последнее средство, и не подходит для каждого пациента в конечной стадии из-за недостатка донорских источников, многочисленных осложнений и высокого риска. 6. Легочная гипертензия при врожденных пороках сердца 1) Врожденный порок сердца с шунтом слева направо: Тяжесть легочной гипертензии зависит в основном от размера шунта и типа порока сердца. Если у маленького ребенка с ASD наблюдается тяжелая легочная гипертензия, его следует предупредить о наличии IPAH или стеноза легочных вен; в отличие от этого, у детей с большими дефектами межжелудочковой перегородки (VSD) органические поражения легочного сосудистого русла могут развиться в возрасте до 2 лет, а большинство детей с пороком расположения крупных сосудов теряют возможность хирургического вмешательства к 9 месяцам. Большинство детей с комбинированной дислокацией крупных сосудов теряются после операции к возрасту 9 месяцев. (2) Транспозиция больших сосудов: быстрое прогрессирование легочного сосудистого заболевания у детей с транспозицией больших сосудов в сочетании с ЗВУР может быть связано с высокими шунтами и высоким давлением в легочной артерии. Трудно понять, почему у некоторых детей с интактной желудочковой перегородкой и низким давлением в легочной артерии развивается тяжелое легочное сосудистое заболевание даже после своевременной корректирующей операции; механизм этого неизвестен. (3) Легочная венозная гипертензия: некоторые виды легочной гипертензии вызваны повышением легочного венозного давления. Например, митральный стеноз может вызвать тяжелую легочную гипертензию из-за обструкции легочного кровотока, но это может быть обратимо с помощью хирургической коррекции; дилатационная кардиомиопатия также может привести к легочной гипертензии из-за повышенного давления в левом предсердии. Более сложной дилеммой является стеноз легочной вены, который может быть вызван аномальным легочным венозным возвратом или послеоперационным осложнением, которое может привести к критической легочной гипертензии в ближайшем послеоперационном периоде. (4) Послеоперационная легочная гипертензия: при легочной гипертензии с врожденным пороком сердца раннее хирургическое лечение является лучшим способом снижения заболеваемости и смертности ребенка; при современном уровне интенсивной терапии и использовании послеоперационного оксида азота (NO) и других легочных вазодилататоров, частота послеоперационной легочной гипертензии значительно снизилась по сравнению с 20 годами назад, а хорошая механическая вентиляция, оксигенация и вспомогательная медикаментозная терапия позволят снизить заболеваемость. помогают поддерживать среднее давление в легочной артерии в нормальном диапазоне; однако у некоторых детей с комбинированным ИПАГ операция может ускорить развитие заболевания легочных сосудов. В дополнение к вышеупомянутым препаратам, которые уже находятся на клинической стадии, в настоящее время исследуются такие препараты, как ингибиторы Rho-киназы и ингибиторы матриксной металлопротеиназы, которые имеют большие перспективы в лечении и даже обращении вспять легочной гипертензии и вызванного ею заболевания легочных сосудов, при этом средняя выживаемость пациентов с ИПАГ увеличивается на Однако следует отметить, что для лечения легочной артериальной гипертензии у детей все еще существует очень ограниченное количество дорогостоящих препаратов, поэтому необходимы постоянные усилия взрослых врачей, педиатров (включая кардиологических, респираторных и неонатальных) и исследователей.