Инфекция Helicobacter pylori (Hp) тесно связана с четырьмя заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта: (1) хронический гастрит; (2) пептическая язва; (3) MALT-лимфома; и (4) рак желудка. Инфекция Hp может играть роль в развитии таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, гипертония, цереброваскулярные заболевания, иммунные нарушения, алиментарные и метаболические заболевания и кожные заболевания.
Инфекция может вызывать системный иммунный ответ и хронический воспалительный ответ, провоцируя высвобождение большого количества медиаторов воспаления, цитокинов и острых реактантов, которые могут лежать в основе патофизиологии вызываемых ею внежелудочных заболеваний, и эта ассоциация может характеризоваться активацией медиаторов воспаления или индукцией аутоиммунного ответа.
Патогенность инфекции Hp, которая колонизирует только слизистую желудка, для других системных заболеваний основана на следующих характеристиках: инфекция Hp является хронической и персистирующей инфекцией; местная инфекция может вызвать системный ответ; персистирующая инфекция может вызывать хронические воспалительные и иммунные реакции, приводящие к повреждению in situ и отдаленным последствиям. Инфекция Hp, особенно вирулентные штаммы, может участвовать в патогенезе, вызывая местное воспаление желудка, выделяя эндотоксины в кровь, вызывая повышение уровня воспалительных факторов, увеличивая продукцию кислородных радикалов и формируя перекрестный иммунный ответ организма.
Сердечно-сосудистые заболевания
Ишемическая атеросклеротическая болезнь сердца (ИБС) Задолго до открытия выделения Hp считалось, что ИБС может иметь некоторую связь с язвенной болезнью. В 1994 году Мендалл впервые сообщил, что инфекция Hp может быть связана с развитием ишемической болезни сердца, предположив, что инфекция Hp может привести к медленному повышению уровня С-реактивного белка и фибриногена в сыворотке крови и вызвать образование атеросклеротических бляшек, и, следовательно, инфекция Hp в детстве может привести к развитию ишемической болезни сердца во взрослом возрасте. Если эта гипотеза верна, то колонизация слизистой желудка Hp может выступать в качестве независимого фактора риска ишемической болезни сердца; тот факт, что бактерию можно уничтожить, делает этот результат значимым.
После доклада Мендалла было проведено еще не менее 40 контролируемых клинических исследований связи между инфекцией Hp и ишемической болезнью сердца, результаты которых были весьма противоречивыми. Некоторые исследования подтверждают выводы Mendall, предполагая, что инфекция Hp может быть связана с рестенозом после ПТЦА при ишемической болезни сердца. Соответственно, была выдвинута гипотеза о том, что инфекция Hp, как хроническая персистирующая инфекция, может способствовать формированию атеросклеротической бляшки за счет длительной стимуляции воспаления на низком уровне или способствовать нестабильности атеросклеротической бляшки. Отрицательные результаты также были получены в многочисленных исследованиях. Было высказано предположение, что связь между Hp и ишемической болезнью сердца, возможно, следует обсуждать отдельно между стабильной ишемической болезнью сердца и острыми коронарными синдромами, но текущие исследования не показали более последовательных результатов ни в том, ни в другом состоянии.
Несмотря на многочисленные споры, большинство исследований в настоящее время рассматривают инфекцию Hp как независимый фактор риска ишемической болезни сердца. Опосредованное им системное воспаление может осуществляться через С-реактивный белок, клеточные киназы, белок теплового шока 60, перекрестные иммунные реакции на бактериальные антигены и повышение уровня фибриногена. hp-инфекция приводит к снижению уровня HDL и apoA1 в сыворотке крови и повышению уровня apoB, способствуя образованию атеромы. повышенная продукция кислородных радикалов, снижение уровня антиоксидантов и повышение уровня воспалительных веществ в присутствии hp-инфекции, вторичной по отношению к Гипергомоцистеинемия вследствие нарушения всасывания витамина В12 при Нр-ассоциированном хроническом гастрите также может быть вовлечена в развитие ишемической болезни сердца. Белок теплового шока (hsp) экспрессируется в атеросклеротических бляшках вторично после инфекции, что позволяет предположить, что 60 кДа-hsp из организмов Hp может быть перекрестно иммунным с hsp из эндотелиальных клеток человека, что приводит к повреждению сосудистой стенки через образование иммунного комплекса in situ. Хотя полученные в настоящее время данные весьма противоречивы, ишемическая болезнь сердца является одной из основных причин смертности и инвалидности во всем мире, и если инфекция Hp будет идентифицирована как независимый фактор риска, это может привести к значимой помощи в лечении ишемической болезни сердца благодаря излечимой природе инфекции. Это может потребовать дальнейшего подтверждения в ходе крупных, контролируемых, многоцентровых проспективных исследований с едиными диагностическими критериями.
Другие сердечно-сосудистые заболевания О связи инфекции Hp с развитием мерцательной аритмии стало известно недавно, но об этом сообщается крайне редко.
Цереброваскулярные заболевания Подобно ишемической болезни сердца, инсульт связан с атеросклерозом и сужением просвета церебральных и базальных артерий, и в 1995 году Маркус обнаружил ассоциацию между развитием инсульта и инфекцией Hp. При ультразвуковом исследовании было обнаружено, что стеноз сонной артерии у инфицированных Hp был больше, чем у неинфицированных. В настоящее время считается, что Hp может участвовать в развитии цереброваскулярных заболеваний, либо самостоятельно, либо влияя на факторы риска.
Мигрень и первичный феномен Рейно Воспалительная реакция вследствие хронической персистирующей инфекции Hp может влиять на высвобождение вазоактивных веществ, таких как клеточные киназы, простагландины, лейкоцитарные хемокины, свободные радикалы кислорода, фактор, активирующий тромбоциты, и фибриноген, которые играют регулирующую роль в вазодилатации. Развитие мигрени и феномена Рейно может быть связано с дисрегуляцией сосудистого тонуса. В нескольких исследованиях сообщалось о высокой распространенности инфекции Hp, особенно высоковирулентных штаммов, у пациентов с мигренью и первичным феноменом Рейно, а успешная эрадикация привела к симптоматическому улучшению у некоторых пациентов. Однако масштабные клинические исследования не имеют достаточной поддержки.
Гематологические заболевания
Железодефицитная анемия Наиболее определенная ассоциация с инфекцией Hp в настоящее время считается железодефицитная анемия. Некоторые авторы считают, что педиатрические пациенты с тяжелой железодефицитной анемией плохо поддаются лечению только добавками железа. У некоторых из этих пациентов инфекция Hp была обнаружена при гастроскопической патологии, и было проведено лечение по эрадикации Hp; после эрадикации Hp гемоглобин повысился в разной степени, и симптомы анемии улучшились. Статистика Annibale показывает, что примерно 18% рефрактерной анемии связано с инфекцией Hp.
Точный механизм железодефицитной анемии, вызванной инфекционно-ассоциированным гастритом, до конца не выяснен и может быть связан с изменением рН в желудке из-за бактериальной колонизации желудка, что влияет на всасывание железа, использование сывороточного железа для роста бактерий и истощение плазменного трансферрина, который в основном поставляется лактоферрином и необходим для роста и размножения Hp. Hp также может влиять на всасывание железа в кишечнике, воздействуя на путь VitC в желудочном соке. В то же время персистирующая инфекция Hp вырабатывает медиаторы воспаления, которые приводят к хроническому гастриту и язвам, в результате чего возникают проблемы с пищеварением и мальабсорбцией или хроническая потеря крови, что в конечном итоге приводит к железодефицитной анемии. Однако не все пациенты, инфицированные Hp, страдают железодефицитной анемией, поэтому этот вопрос также следует анализировать в зависимости от конкретного пациента.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) и аллергическая пурпура У большинства пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в сыворотке крови обнаруживаются специфические антитела к тромбоцитам, что свидетельствует об аутоиммунной ассоциации заболевания. Было высказано предположение, что инфекция Hp может способствовать развитию аутоиммунного заболевания через антигенное обратное действие. Сообщалось, что после эрадикационной терапии у пациентов с ИТП, инфицированных Hp, уровень тромбоцитов повысился до нормы, а у некоторых пациентов исчезли сывороточные антитела к тромбоцитам, в то время как у пациентов без инфекции Hp и неудачной эрадикации значительных изменений этих двух показателей в ходе наблюдения не наблюдалось. Патогенез аллергической пурпуры неизвестен и может быть обусловлен образованием иммунных комплексов, вызванных бактериальными или вирусными инфекциями, другими заболеваниями и т.д., которые активируют комплемент и вызывают некротизирующий васкулит. Имеются сообщения о случаях пациентов с аллергической пурпурой в сочетании с инфекцией Hp, у которых симптомы исчезли после эрадикации Hp, а затем рецидивировали через 10 месяцев наблюдения, они снова сдавали положительный анализ на Hp, и их симптомы снова исчезли после успешной эрадикации. Конечно, взаимосвязь между этими двумя заболеваниями еще не ясна, и механизм роли Hp в патогенезе еще не выяснен, но эрадикационная терапия для пациентов с вышеперечисленными заболеваниями в сочетании с инфекцией Hp может быть эффективной для некоторых пациентов.
Лейкемия Причина лейкемии неизвестна. В качестве возможной причины неоднократно упоминалась ранняя вирусная инфекция. Среди причин, которые пока точно не известны, сообщается, что воздействие Hp в младенчестве может привести к развитию лейкемии в детском или взрослом возрасте. Однако в настоящее время доказательств этому нет.
Респираторные заболевания
Хронический бронхит Задолго до открытия Hp эпидемиологические исследования показали, что заболеваемость хроническим бронхитом в два-три раза выше у пациентов с пептическими язвами, чем у пациентов без язв. Начиная с 1999 года, некоторые исследователи в ходе исследований обнаружили, что заболеваемость хроническим бронхитом значительно выше у людей, инфицированных Hp, по сравнению с контрольной группой без инфекции Hp. Однако связь между инфекцией Hp и хроническим бронхитом неизвестна, либо потому, что они подвержены воздействию общего фактора, либо потому, что между ними существует причинно-следственная связь. Возможно также, что инфекция Hp действует как провоспалительный медиатор в сочетании с другими специфическими экологическими, генетическими и неизвестными факторами, стимулируя развитие хронического бронхита. Однако доказательства связи между инфекцией Hp и хроническим бронхитом основаны на серологически контролируемых экспериментах, и для их подтверждения или исключения необходимы дальнейшие исследования.
Бронхоэктазы Некоторые исследования выявили более высокую частоту заражения Hp у пациентов с бронхоэктазами, однако клинических данных, подтверждающих наличие причинно-следственной связи между этими двумя заболеваниями, недостаточно.
Другие Ассоциация инфекции Hp с туберкулезом, бронхиальной астмой и раком легких изучалась отдельно, но нет единого мнения и окончательного заключения.
Другие желудочно-кишечные расстройства
Заболевания печени Первичный билиарный цирроз характеризуется хроническим повреждением экзокринных желез, и у пациентов часто наблюдается сухой синдром. ПЦР, гибридизация in situ и секвенирование ДНК образцов биопсии печени показали более высокую частоту инфицирования Hp у пациентов с первичным склерозирующим холангитом и билиарным циррозом по сравнению с небилиарным циррозом и здоровым контролем. Была выдвинута гипотеза, что в дополнение к фактору перекрестного иммунитета, инфекция вирулентными штаммами Hp может выделять токсины в кровоток и попадать в печеночные кровеносные синусоиды через портальную систему, что приводит к прогрессирующему разрушению гепатоцитов и малых желчных протоков.
Оседая в слизистой желудка и расщепляя мочевину с образованием аммиака, может ли это повлиять на уровень аммиака в крови у цирротических пациентов и привести к развитию или обострению печеночной энцефалопатии? Исследования на животных показали, что живые бактерии Hp в желудке цирротических крыс могут влиять на концентрацию аммиака в крови, при этом у зараженных Hp цирротических крыс повышается уровень аммиака в крови и снижается выживаемость по сравнению с контрольной группой. Однако в исследованиях на людях инфекция Hp или ее отсутствие, как оказалось, не влияли на уровень аммиака в крови или развитие печеночной энцефалопатии. Неясно, связана ли инфекция Hp с гепатоканцерогенезом.
Нарушения в работе поджелудочной железы и желчевыводящих путей Инфекция Hp может влиять на физиологию поджелудочной железы через последующую гипергастринемию. Недавние исследования подтвердили наличие Hp в желчи и желчном пузыре пациентов с хроническим панкреатитом, и существует гипотеза, что Hp может быть причиной 10-30% случаев, которые в настоящее время классифицируются как идиопатический панкреатит, но он не связан с экзокринной функцией поджелудочной железы. Более высокая частота заражения Hp была обнаружена у пациентов с раком поджелудочной железы, однако неясно, существует ли связь между этими двумя заболеваниями. Что касается взаимосвязи между инфекцией Hp и желчнокаменной болезнью, существует несколько сообщений из Китая и других стран, в которых в желчи пациентов были обнаружены антигенные или бактериофаговые белковые компоненты Hp, что позволяет предположить, что Hp может быть вовлечен в образование желчных камней.
Желудочно-кишечная MALT-лимфома Связь между Hp и желудочной MALT-лимфомой хорошо установлена, и сообщалось о регрессии желудочной MALT-лимфомы после эрадикации Hp. Недавно было установлено, что инфекция Hp в желудке также связана с некоторыми внежелудочными MALT-лимфомами, такими как лимфомы слюнных желез, тонкой кишки и прямой кишки, и опухоли в этих местах исчезали после эрадикации Hp.
Аутоиммунные заболевания
Сухой синдром (синдром Шегрена), распространенное клиническое состояние, связанное с иммунной дисфункцией, проявляется как прогрессирующее разрушение экзокринных желез, при этом у пациентов наблюдается спонтанная сухость глаз, сухость во рту и другие симптомы снижения секреции желез. Фигура изучил четырех пациентов с первичным сухим синдромом и обнаружил, что трое из них были инфицированы Hp и имели различную степень облегчения симптомов после успешной эрадикационной терапии. В одном из отчетов было обнаружено, что у пациентов с сухим синдромом частота как инфекции Hp, так и позитивности антител к белку теплового шока 60 была выше, чем в остальных двух группах. Авторы предполагают, что инфекция Hp вызывает системную воспалительную реакцию, при которой белок теплового шока бактериофага 60 может быть перекрестно иммунным с аутоантигенами человека, что приводит к разрушению путем инфильтрации плазматических клеток и лимфоцитов в экзокринных железах. Однако о том, улучшает ли эрадикационная терапия симптомы, в исследованиях не сообщалось.
Клинически у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом и сахарным диабетом также наблюдалась более высокая частота позитивности Hp-серологии по сравнению с контролем и преобладание вирулентных штаммов, с положительной корреляцией между уровнями антимикросомальных антител и анти-HpIgG в сыворотках пациентов. Пациенты с инсулинозависимым сахарным диабетом (IDDM) имеют более высокую распространенность инфекции Hp в сыворотке крови, а пациенты с IDDM, инфицированные Hp, также имеют более высокий уровень муральных антител и антител к островковым клеткам в сыворотке крови; уровень анти-Hp и антител к островковым клеткам в сыворотке крови снижается по мере прогрессирования заболевания. Сообщалось также, что инфекция Hp связана с мембранозной нефропатией и постпрандиальной гипогликемией.
Патогенез связанных с этим иммунных нарушений неясен, и инфекция Hp может быть вовлечена в качестве причинного или усугубляющего фактора у лиц с предрасположенностью к иммунным нарушениям. Гипотеза перекрестного иммунного ответа предполагает, что бактериальная инфекция вызывает выработку аутоантител и приводит к повреждению клеток, поскольку сама бактерия имеет те же антигенные детерминанты, что и многочисленные эпителии человека. Однако в районах с высоким уровнем распространенности инфекции Hp частота аутоиммунных заболеваний не увеличивается одновременно с этим; и объяснение того, почему инфекции, приобретенные в раннем возрасте, требуют десятилетий, чтобы вызвать заболевание, ожидает дополнительных исследований.
Кожные заболевания
Хроническая крапивница Инфекция Hp может быть связана с различными кожными заболеваниями, включая хроническую крапивницу, пруритус эпидермидис и мультиформную эритему, и лечение, направленное на уничтожение Hp, может улучшить симптомы кожных заболеваний. Сообщалось о более высоких показателях инфицирования Hp у пациентов с хронической крапивницей, чем у здоровых людей. Большинство пациентов с Нр-инфекцией достигли клинической ремиссии или исчезновения симптомов после успешной эрадикации бактерий, в то время как у пациентов без Нр-инфекции или без эрадикации не было облегчения симптомов. Предполагается, что хроническая персистирующая инфекция Hp может привести к повышению проницаемости сосудов кожи под действием медиаторов воспаления, что приводит к появлению уртикариальной сыпи. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, вызывает ли инфекция Hp повышение уровня IgE в сыворотке крови.
Пищевая аллергия Некоторые исследования показали, что колонизация Hp может нарушать защитный эффект слизистого барьера желудка, повышая риск развития пищевой аллергии.
Розацеа Исследование 290 дерматологических пациентов с диагнозом розацеа и тестом на Hp показало, что частота инфицирования Hp была намного выше у пациентов с розацеа, чем у пациентов без розацеа. Эрадикация Hp была достигнута у 51 из 53 пациентов, лечившихся от инфекции, при этом у 51 пациента симптомы исчезли, у одного значительно улучшились и у одного не изменились через 2-4 недели; в то время как у неинфицированных спонтанного уменьшения симптомов не наблюдалось. Уровень IL-8 и TNFα в плазме значительно снизился после лечения. Эрадикационное лечение привело к резкому улучшению симптомов розацеа, и во многих других исследованиях были получены аналогичные результаты.
Другие заболевания, связанные с инфекцией Hp
Колонизация полости рта и заболевания пародонта Путь передачи Hp до конца не изучен. Большинство исследований показывают, что в естественной среде человек является единственным источником инфекции и что передача инфекции от человека к человеку является важным путем, при этом большинство из них предполагают, что более вероятны фекально-оральный, орально-оральный и гастро-оральный пути. Сообщается, что Hp обнаруживается в слюне и зубном налете, и одна и та же форма Hp присутствует в слизистой желудка и зубном налете в исследованиях, где несколько штаммов Hp могут присутствовать в полости рта одновременно, что делает ее местом обитания и источником реинфекции для Hp. Наличие Hp в зубном налете коррелирует с глубиной пародонтальных карманов и состоянием воспаления у пациентов с пародонтитом, при этом частота обнаружения Hp выше в воспаленных, умеренно глубоких пародонтальных карманах. Однако из-за низкой чувствительности существующих методов обнаружения Hp в зубном налете, современные исследования еще не пришли к единому мнению о связи между инфекцией Hp и заболеваниями пародонта.
Задержка роста развития у детей и плода Часто инфекция Hp также связана с социально-экономическим статусом и условиями жизни, а также с условиями скученности, что также может повлиять на развитие ребенка. Yan и др. обнаружили, что курение (p=0,001), рост матери и серопозитивность по Hp были независимыми факторами риска ВУГР в их исследовании Hp и внутриутробной задержки роста (ВУГР). НРГР является независимым фактором риска развития ВПР, а инфекция Hp у беременных женщин может влиять на внутриутробное развитие плода. Этому нет хорошего объяснения.
Перспективы исследования инфекции и внежелудочных заболеваний
Распространенность инфекции Hp позволяет предположить, что, хотя Hp играет явно важную роль в развитии многих различных заболеваний, он является лишь кофактором; возможно, что инфекция Hp запускает или обостряет системное воспаление или предрасположенность к уже существующему заболеванию, участвующие в патогенезе.
Поскольку инфекция Hp излечима, она предлагает новое и эффективное средство лечения некоторых заболеваний, связанных с ней, например, ишемической болезни сердца. Однако этот вывод нуждается в дальнейшем обосновании. Во-первых, следует провести более крупные клинические эпидемиологические исследования, чтобы устранить влияние сопутствующих факторов риска, например, изучить связь между инфекцией Hp и ишемической болезнью сердца у более молодых пациентов с заболеванием коронарных артерий, чем у пожилых. В исследованиях следует использовать единые диагностические критерии или золотые стандарты, насколько это возможно, чтобы сделать выводы более последовательными. Во-вторых, исследования должны быть посвящены изучению его патогенеза, выяснению роли прямого действия бактерий, действия токсинов вирулентных штаммов, системного воспаления, вызванного инфекцией, и аутоиммунного ответа, вызванного сходством антигенов, в развитии заболевания. При таком количестве заболеваний, связанных с инфекцией Hp, могут существовать одни и те же патогенные пути. Выяснение патогенетических механизмов может помочь подтвердить связь между Hp и внежелудочными заболеваниями и создать основу для лечения. В-третьих, эффективность антимикробной терапии должна быть четко установлена в крупных, контролируемых проспективных исследованиях, с объективными критериями оценки эффективности и исключения влияния других факторов. Поскольку антибиотики не являются специфичными для инфекции Hp, состояния, в которых могут присутствовать инфекционные факторы, такие как розацеа, необходимо контролировать с помощью общей антимикробной терапии. Пациенты как в лечебной, так и в контрольной группе должны наблюдаться в течение более длительного периода времени, чтобы исключить другие факторы и влияние спонтанного заживления.
Никогда ранее не было обнаружено возбудителя, связанного с таким количеством заболеваний, как Hp, а эффективность эрадикационной терапии еще более обнадеживает. Дальнейшие исследования, безусловно, продвинут понимание патогенеза и лечения Hp и внежелудочных заболеваний.