Синдром Прадера-Вилли, также известный как синдром Прадера-Лабхара-Вилли, синдром приятной куклы, синдром крипторхизма-карликовости-ожирения-умственной отсталости, синдром гипотонии-умственной отсталости-гипогонадизма и ожирения. Впервые об этом синдроме было сообщено Прадером и др. в 1965 году, и на сегодняшний день зарегистрированы сотни случаев. Расовые и гендерные различия в заболеваемости отсутствуют, а заболеваемость в Китае неизвестна; по оценкам, в Китае страдают 50 000-100 000 пациентов, при этом ежегодно появляется 1 500-4 500 новых случаев (за рубежом заболеваемость оценивается как 1 на 12 000 — 1 на 15 000). Причины и генетические механизмы PWS очень специфичны и сложны, в большинстве случаев мутация происходит de novo, т.е. оба родителя нормальны, и лишь очень небольшое число случаев передается по наследству. Большинство случаев можно отнести к генетическим ошибкам, допущенным на стадии формирования яйцеклетки (сперматозоида) или эмбриона, когда более 10 генов на длинном плече хромосомы 15 пропущены или подавлены. Это расстройство является классическим примером геномного импринтинга — неменделевского генетического феномена. Его этиология обусловлена микроделециями в околоцентральной критической области длинного плеча хромосомы 15 (15qll.2-ql2), т.е. делециями в непарентальной дисомии хромосомы 15 с материнской стороны или в критическом фрагменте на хромосоме 15 с отцовской стороны. Одним из основных отличий ожирения при PWS является повышение уровня грелина, который снижен при других формах ожирения. Грелин, белок желудочного происхождения, может быть, по крайней мере, частично ответственен за чрезмерный аппетит при PWS. Настоящее исследование показывает наличие импринтированных генов SNRPN, NDN, MAGEL2, MKRN3 и Cl5orf2 в области 15q11-q13, которые присутствуют только на отцовском аллеле хромосомы 15. SSNRPN, расположенный в центральной области импринта, кодирует пять сно-РНК, считается, что он тесно связан с фенотипом PWS и является наиболее надежным диагностическим локусом. Большинство случаев PWS можно выявить и использовать для пренатальной диагностики. У нормальных людей CpG-остров материнской области 15q11-q13 SNRPN сильно метилирован, тогда как CpG-остров отцовской SNRPN не метилирован, так что материнский ген инактивирован, тогда как отцовский ген SNRPN экспрессируется (генетический импринтинг). Когда отцовский SNRPN отсутствует (или функционально дефектен) в области 15q11-q13, у ребенка проявляется фенотип PWS. Клинические симптомы и особенности Клинические симптомы сложны, варьируются по возрасту и имеют большие индивидуальные различия в симптомах и тяжести. У людей с этим заболеванием есть трудности с кормлением, они медленно растут в неонатальный период, обычно начиная с двухлетнего возраста, что приводит к постоянному набору веса и тяжелому ожирению, которое необходимо предотвратить, чтобы оно не привело к диабету, гиперлипидемии, гипертонии и сколиозу. У ребенка нормальные языковые навыки, но фактический IQ ниже, чем в общей популяции. 1. новорожденный и младенец: низкая подвижность плода во время беременности, низкий вес при рождении, гипотония (мягкое тело), трудности с кормлением (не ест, трудности с сосанием и глотанием, часто требуется наполнение назогастрального зонда), слабый плач (не плачет), плохая подвижность конечностей (не двигается), медленный рост, вялость, повторяющиеся респираторные инфекции, недостаточная вентиляция легких, пневмония, апноэ сна, болезненность гортани, проблемы с сердцем (овальный канал не закрыт). Недоедание в младенчестве является характерным проявлением у детей с PWS в Китае. 2. особенности внешности (с или без): узкое лицо, узкий выпуклый лоб, длинный череп, одно веко, миндалевидные глаза, косоглазие, узкая переносица, тонкая верхняя губа, опущенные уголки рта, маленький рот, низкий рост, белая кожа, светло-коричневый цвет волос, небольшая деформация челюсти, деформация ушей, маленькие руки и ноги, узкие руки с прямыми локтевыми краями, крипторхизм. 3. Проблемы с аппетитом: дисфункция нижнего зрительного таламуса приводит к отсутствию чувства насыщения и неконтролируемому аппетиту в возрасте от 1 до 6 лет. Это, в сочетании с низкой скоростью метаболизма и медленным потреблением калорий (потребность в калориях пациента с PWS составляет около 2/3 от потребности нормального человека того же возраста), приводит к быстрому набору веса. Чрезмерное ожирение приводит к различным осложнениям: нарушению обмена веществ, диабету, гипертонии, ишемической болезни сердца, инсульту, неалкогольной жировой болезни печени, нарушениям сна, апноэ сна (сонливость/храп), обструкции дыхательных путей и т.д. Существует риск внезапной смерти. Переедание может привести к тяжелой перфорации желудочно-кишечного тракта. 4. Моторное развитие: моторное развитие задерживается, например, подъем головы в 8 месяцев, сидение в 1 год, ходьба в 2 года, дети школьного возраста развивают моторные навыки на один-два года позже, чем их сверстники. Хотя мышечный тонус с возрастом улучшается, дефицит мышечной силы, координации и равновесия сохраняется. 5. Интеллект/язык: Умственная отсталость от легкой до умеренной степени с IQ от 40 до 105, в среднем 70, и небольшое количество детей с тяжелой умственной отсталостью или нормальным интеллектом. Задержка языкового развития (например, не говорит до 3 лет): недостатки артикуляции, плохая разборчивость речи, повторение речи. 6. проблемы с обучением: трудности с обучением вызваны низким уровнем интеллекта, высоким уровнем абстрактного мышления, математических расчетов, систематической и последовательной интеграции, а также плохими навыками восприятия слуховой информации, что приводит к ухудшению жизненных навыков, решению проблем и социальной компетентности. Однако память, чтение, особенно визуальное познание и пространственно-концептуальная организация хорошие (например, хорошо справляется с головоломками); понимание языка хорошее, но поверхностное, а вербальные навыки хорошие. 7. эмоциональные поведенческие проблемы: плохая переносимость фрустрации, эмоциональная неустойчивость, импульсивность, раздражительность, ковыряние кожи (самоповреждение), запрограммированное поведение, упрямство, нежелание сотрудничать, споры, оппозиционность, вызывающее поведение, воровство и ложь (связанные с едой), прятание еды, собственничество, уход от отношений, эгоцентризм, разговор о себе, громкие разговоры, вышагивание взад и вперед, гиперактивность, синестезия, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия (усиливается в подростковом возрасте), агрессивное поведение, невнимательность. 8. гонадальный дисгенез 8. гипогонадизм: гонадальных гормонов обычно недостаточно, яички у мальчиков опущены (односторонний или двусторонний крипторхизм требует хирургического вмешательства), короткий половой член; малые половые губы и клитор у девочек, вторичные половые признаки не видны, половое созревание в основном задерживается и неполное, нет сообщений о бесплодии. 9. проблемы с глазами: сходящееся косоглазие/внутреннее косоглазие, близорукость, дальнозоркость, астигматизм, скошенность наружных углов глаз кверху, голубые склеры, пятна в радужной оболочке, катаракта. 10. стоматологические проблемы: большинство пациентов имеют проблемы с полостью рта, такие как кариес, сколы зубов и аномальное выравнивание зубов из-за слишком мягкой эмали, липкой слюны, скрежетания зубами и срыгивания. 11. аномалии терморегуляции: нестабильная температура тела в младенчестве, часто с постоянной лихорадкой, измененная температурная чувствительность у детей старшего возраста и взрослых. 12. Скелетная система: высокая частота сколиоза (около 30% до 10 лет и около 80% после 10 лет, которая может увеличиваться при лечении гормоном роста) или горбатости, остеопороз (склонность к переломам), дисплазия бедра (склонность к вывихам), экзостоз стопы, нарушение баланса нижних конечностей. Необходимы рентгенография и регулярный осмотр. 13. Прочее: высокий болевой порог и относительная нечувствительность к болевым раздражителям. Отсутствие рвоты. Гастропарез: задержка опорожнения желудка из-за гипокинеза желудка. Гипотиреоз. Гипоадренализм. Зуд. Послеанестезиологическая реанимация (у пациентов с PWS могут быть аномальные реакции на обычные дозы лекарств и анестетиков, требующие тщательного наблюдения). Ночной энурез. Периодические судороги, эпилепсия или психические расстройства. Кроме того: в 2001 году в литературе Великобритании сообщалось, что смертность при PWS достигает 3%. I. Клинический скоринговый диагноз II. Молекулярно-генетический диагноз III. Дифференциальный диагноз В случаях, когда анализ метилирования, например MS-MLPA, не дал положительного результата, необходимо уточнить наличие других фенотипов, сходных с РВС, в сочетании с результатами хромосомного кариотипирования G-полос levelarrayCGH и других анализов. Лечение 1. диетическое поведение и управление питанием 2. управление гонадальным дисгенезом и пубертатным развитием 3. терапия гормоном роста 4. управление другими эндокринными проблемами 5. генетическое консультирование 6. последующее наблюдение