Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) — относительно распространенное эндокринное заболевание. Патогенез, клинические проявления и лечение ВГН сложны, поэтому многие клиницисты путаются в правильной диагностике и ведении этого заболевания. В целях стандартизации и улучшения диагностики и лечения ВГН Группа гонадологии отделения эндокринологии Китайской медицинской ассоциации организовала обсуждение этой темы и разработала данный консенсус для клинического применения.
Определение
Идиопатический/изолированный гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ), также известный как врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, — это состояние, при котором гипофиз выделяет меньше гонадотропина из-за врожденного дефекта нейронов ГнРГ в гипоталамусе или нарушения синтеза, секреции или действия ГнРГ, что приводит к гипогонадизму. （Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГ). Существуют две основные клинические категории в зависимости от того, есть ли у пациента сочетание нарушений обоняния: пациенты с нарушенным обонянием, известные как синдром Каллмана (KS), и пациенты с нормальным обонянием, известные как нормосмическая идиопатическая гипогонадотропная ГГ (nIHH).
Этиология
Было выявлено более 20 генетических мутаций, вызывающих ВГН, таких как KAL1, FGFR1, FGF8, GnRH, GNRHR, PROK2, PROKR2, TAC3, TACR3, DAX1, NELF, CHD7, SEMA3A, SOX2, FEZF1 и другие. У пациентов с семейным анамнезом подробный анализ способа наследования может подсказать определенные генетические мутации. Например, мутации KAL1 являются преимущественно рецессивными по Х-хромосоме, а мутации FGFR1 и PROKR2 — преимущественно аутосомно-доминантными. Если пациентов обследовать на наличие этих генов, то мутации могут быть обнаружены примерно у 1/3 пациентов. В последние годы ежегодно выявляется 1-2 новых патогенных гена для ВГН. Хотя исследования показали, что у пациентов с мутациями FGFR1 может быть сочетание пороков развития скелета и аномалий зубов, что пациенты с мутациями PROKR2 часто имеют избыточный вес или ожирение, и что пациенты с мутациями KAL1 и FGFR1 склонны к крипторхизму, простого соответствия между генетическими мутациями и клиническими особенностями не существует. В связи с этим медицинским центрам, имеющим такую возможность, рекомендуется проводить скрининг пациентов с ВГН на наличие причинного гена, чтобы получить больше клинического опыта и углубить понимание заболевания.
Клинические проявления
1. Невозможность развития вторичных половых признаков и нарушение гаметогенеза: у мужчин — детский голос, маленький половой член, отсутствие роста волос на лобке, маленькие яички или крипторхизм, отсутствие сперматогенеза; у женщин — дисплазия молочных желез, инфантильная вульва и первичная аменорея.
2. Задержка закрытия эпифиза, верхний объем/нижний объем <1, расстояние между пальцами > высоты, предрасположенность к остеопорозу.
3. Нарушение обоняния: из-за аномального развития обонятельной луковицы и обонятельного пучка около 40-60% пациентов с ВГН имеют комбинированную потерю обоняния и не способны распознавать запахи.
4. другие проявления: дефекты средней линии лица, такие как расщелина губы и нёба; изолированные почки; короткие пальцы рук (ног) и синдактилия; деформации скелета или дисплазия зубов; избыточный вес и ожирение; зеркальное движение и т.д.
Диагноз
Мужчины >12 лет костного возраста или ≥18 лет биологического возраста без вторичных половых признаков и увеличенными яичками, низким уровнем тестостерона (≤100ng/dl) и низким или «нормальным» уровнем гонадотропинов (FSH и LH). Женщины с отсутствием вторичных половых признаков и менструаций к 14 годам, с низким уровнем эстрадиола и низким или «нормальным» уровнем гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Диагноз ставится, когда не найдена четкая причина.
Для диагностики МГН необходимо сочетание возраста, вторичных половых признаков, объема гонад, уровня гормонов и костного возраста, поскольку половое созревание — это динамический процесс, который постоянно меняется.
1. история болезни
Обратите внимание на следующие клинические признаки: история рождения, любой ускоренный рост в высоту в период полового созревания и продолжающееся увеличение роста после 18 лет (что свидетельствует о задержке закрытия эпифиза), любой рост волос на лобке, способность распознавать запахи, любая задержка пубертатного развития или семейная история нарушений фертильности или расстройств обоняния, а также любая история хирургического лечения расщелины губы и неба. Пациентов мужского пола следует спрашивать об эрекции и эякуляции, а также об истории хирургического лечения крипторхизма; пациентов женского пола следует спрашивать о развитии молочных желез и менструациях.
2. физическое обследование
У пациентов мужского пола следует измерить рост, верхний и нижний объем, расстояние между пальцами, вес и ИМТ, лобковые волосы по Таннеру, длину неэрегированного полового члена и объем яичек (в сравнении с яичкомером Прадера); следует учитывать важность объема яичек в диагностике ВГН: крипторхизм или объем 1-3 мл предполагает диагноз ВГН; объем ≥4 мл предполагает задержку пубертатного развития или частичное развитие. IHH; у пациентов женского пола следует измерять рост, размер груди и лобковых волос по Таннеру и степень зрелости вульвы.
3. Дополнительные обследования.
(1) Общее обследование: функция печени и почек, анализ крови и мочи, чтобы исключить хронические системные заболевания или недоедание, вызывающие задержку полового созревания.
(2) Половые гормоны: ФСГ, ЛГ, тестостерон, эстрадиол, прогестерон (женские); особое внимание уделяется уровню ЛГ в базальном состоянии: ЛГ в концентрации 0-0,7 МЕ/л предполагает наличие ВГН; ЛГ ≥ 0,7 МЕ/л предполагает задержку пубертатного развития или частичную ВГН.
(3) Другие соответствующие гормоны: GH/IGF-1, PRL, АКТГ/кортизол (8 часов утра)/24 часа свободный кортизол в моче, FT4/TSH.
(4) Визуализация: МРТ области седла для исключения различных поражений гипофиза и гипоталамуса; плотность костной ткани, УЗИ обеих почек и костного возраста.
Костный возраст является важным показателем роста и развития и имеет большое значение для выявления заболеваний. Существуют различные методы определения костного возраста, но в настоящее время широко используется метод картирования G-P: возраст оценивается по скелетному рисунку ладонных и лучезапястных суставов, при необходимости дополнительно проводятся рентгеновские снимки локтевого, голеностопного, пяточного и крыла подвздошной кости, которые помогают определить костный возраст. У нормальных мужчин половое созревание начинается естественным образом в 12 лет, но у пациентов с ВГН или у тех, у кого половое созревание временно задержано, костный возраст обычно отстает от биологического на 2-3 года. В случаях временной задержки полового созревания половое созревание начнется, когда костный возраст достигнет 12 лет; если костный возраст >12 лет или даже когда эпифиз закрыт и нет признаков полового созревания, а уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона низкие, можно подтвердить диагноз ВГН, а не временной задержки полового созревания.
(5) Тест на возбуждение гонарелином: внутривенное введение гонарелина 100 мкг и измерение уровня ЛГ на 0 и 60 минутах: у мужчин LH60min≥8IU/L предполагает инициацию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси или задержку пубертатного развития; или тест на возбуждение трепростином: внутримышечное введение трепростина 100 мкг и измерение уровня ЛГ на 0 и 60 минутах. У мужчин LH60min≥12 МЕ/л указывает на полную активацию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси или задержку полового созревания; LH60min≤4 МЕ/л указывает на отсутствие активации гонадной оси и может быть диагностирован как IHH. LH60min от 4 до 12 МЕ/л указывает на частичное нарушение функции гонадной оси и требует наблюдения; у женщин LH60min≥18 МЕ/л указывает на полную активацию гонадной оси. У женщин LH60min≥18 МЕ/л означает полную активацию гонадной оси; LH60min≤6 МЕ/л означает отсутствие активации гонадной оси и может быть диагностирован как ИГХ; LH60min в диапазоне 6-18 МЕ/л означает частично нарушенную функцию гонадной оси.
(6) Тест на возбуждение ХГЧ (опционально): используется для оценки функции интерстициальных клеток яичек (клеток Лейдига), существует два основных метода. Однократная внутримышечная инъекция 2000-5000 МЕ ХГЧ для определения уровня тестостерона в крови через 0, 24, 48 и 72 часа. Или внутримышечная инъекция ХГЧ 2000IU дважды в неделю в течение 2 недель для определения уровней тестостерона D0, D4, D7, D10 и D14. Тестостерон ≥100ng/dl указывает на наличие мезенхимальных клеток яичек, а тестостерон ≥300ng/dl — на хорошую функцию мезенхимальных клеток. Тест может быть ложноотрицательным, поэтому его результаты следует оценивать с осторожностью и при необходимости повторить или провести экспериментальное лечение гонадотропинами в течение 3 месяцев, чтобы наблюдать за изменениями уровня тестостерона.
(7) Обонятельный тест: если не удается определить запах алкоголя, белого уксуса, воды и шампуня, можно предположить диагноз синдрома Калмана. Обонятельные вызванные потенциалы и тонкое МР-сканирование обонятельной луковицы и обонятельного пучка (по желанию) могут быть использованы для объективной оценки степени нарушения обоняния и статуса развития обонятельной луковицы и обонятельного пучка.
Дифференциальный диагноз
1. множественные нарушения секреции гормонов передней доли гипофиза: в дополнение к нарушению функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, также присутствует один или несколько других дефектов секреции гормонов передней доли гипофиза. Поэтому необходимо провести скрининг функции ПРЛ, оси GH-IGF-1, оси TSH-FT4 и оси ACTH-F. Дисплазия передней доли гипофиза, синдром дисфункции ствола гипофиза, опухоли гипофиза и гипоталамуса и другие патологии седловидной области могут привести к недостатку секреции различных гормонов передней доли гипофиза.
2. соматическая задержка полового созревания: также известна как «временная задержка полового созревания». У большинства мальчиков половое созревание происходит до 14 лет. У небольшого числа мальчиков половое созревание задерживается до 14-18 лет или даже позже. Несмотря на задержку полового созревания, они достигают зрелого возраста с нормальным ростом, функцией гонадной оси и плотностью костей. Задержка соматического полового созревания может быть связана с худощавым типом телосложения или семейной историей задержки полового созревания. Диагноз соматической задержки полового созревания ставится, если к 12 годам у пациента наблюдается LH60min ≥ 8 МЕ/л при проведении теста на возбуждение гонарелином или LH60min ≥ 12 МЕ/л при проведении теста на возбуждение трепростином. Последующее наблюдение или прием тестостерона в малых дозах — оба варианта лечения. Соматическая задержка полового созревания у женщин встречается редко.
3. Влияние состояния питания на пубертатное развитие: Недоедание, вызванное чрезмерным соблюдением диеты и хронической диареей, может привести к задержке пубертатного развития или гипогонадотропному гипогонадизму у обоих полов. Нервная анорексия является распространенной причиной аменореи у женщин. Ожирение может привести к криптогенному пенису и снижению уровня тестостерона у мужчин, что легко может быть ошибочно диагностировано как ВГН. У пациентов с ожирением уровень тестостерона снижается с увеличением веса, а уровень гонадотропинов и объем яичек обычно близки к норме. Уровень тестостерона может значительно повыситься после снижения веса путем контроля диеты или хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте.
4. хронические системные заболевания влияют на пубертатное развитие: нефротический синдром, тяжелый гипотиреоз, цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника и т.д. могут вызвать задержку пубертатного развития.
5. различные наследственные заболевания или синдромы, сочетающиеся с гипогонадизмом: распространенными являются синдром Прадера-Вилли, проявляющийся крайним ожирением и ВГН; мутация гена DAX-1, проявляющаяся врожденной гипоплазией надпочечников и ВГН; синдром Лоуренса-Муна-Бидла, проявляющийся крайним ожирением, сахарным диабетом и ВГН.
6. частичный МГН: Существуют индивидуальные различия в степени повреждения гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. У некоторых пациентов может наблюдаться вегетативное частичное развитие вторичных половых признаков, увеличение объема яичек до 4-10 мл, эрекция и выброс семени, а также более низкие, чем нормальные, уровни гонадотропинов и тестостерона. Функция гонадальной оси у этих пациентов может вернуться к норме в будущем. В то же время они получают лечение сперматогенеза с лучшими результатами, чем пациенты с полным ВГН.
7. ИГХ в детстве: ИГХ часто не диагностируется у детей мужского пола до 18 лет, но некоторые дети появляются в раннем возрасте с характерными клиническими проявлениями ИГХ, такими как отсутствие микропубертата (аномально низкий уровень гонадотропинов с 0-12 месяцев у новорожденных), маленькие яички (или крипторхизм), маленький половой член и обонятельные нарушения. Таким детям можно проводить периодическую краткосрочную терапию низкими дозами андрогенов или ХГЧ, чтобы приблизить развитие полового члена к уровню сверстников, уменьшить психологическую нагрузку на ребенка и родителей, при этом необходимо следить за изменениями костного возраста.
8. гипергонадотрофный гипогонадизм: первичный гипогонадизм или недостаточность гонадальной функции вследствие различных причин, при этом вспомогательные тесты указывают на сниженный уровень половых гормонов и значительно повышенный уровень гонадотрофинов. Например, синдром Тернера (типичный кариотип 45, XO) характеризуется различными пороками развития, такими как карликовость, множественные родинки, локтевой эктропион и пубертатная дисплазия; синдром Клайнфельтера (типичный кариотип 47, XXY) характеризуется частичным пубертатным развитием, развитием мужской груди и нарушением сперматогенеза.
Лечение мужского ВГН
Существует три основных варианта лечения, включая замену тестостерона, сперматогенную терапию гонадотропинами и импульсную сперматогенную терапию ГнРГ. Схемы могут быть выбраны в зависимости от функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси пациента и потребностей пациента, и могут переключаться между собой. Заместительная терапия андрогенами способствует маскулинизации, позволяя пациенту вести нормальную половую жизнь и эякулировать, но не производить сперму; терапия гонадотропинами способствует выработке тестостерона и спермы в яичках; а импульсная терапия ГнРГ способствует развитию яичек, стимулируя секрецию гонадотропина гипофизом.
1. заместительная терапия тестостероном
(1) Заместительная терапия тестостероном может способствовать проявлению мужского начала, если у пациента нет потребности в фертильности в момент после постановки диагноза ВГН. Через 6 месяцев увеличить дозу до взрослой: таблетки тестостерона ундеканоата, от 80 мг 2/день до 80 мг 3/день или инъекции тестостерона ундеканоата 250 мг внутримышечно 1 раз в месяц; такой режим постепенно увеличивает дозу тестостерона, имитируя нормальный процесс пубертатного развития, позволяя пациенту постепенно развивать мужественность и избегая быстрого повышения тестостерона. Этот режим постепенно увеличивает дозу тестостерона для имитации нормального процесса полового созревания, позволяя пациенту постепенно развивать маскулинизацию и избегая быстрого повышения тестостерона, приводящего к болезненным эрекциям.
(2) Пациенты моложе 18 лет, наблюдающиеся по поводу маленького полового члена: краткосрочная терапия тестостероном в низких дозах (таблетки тестостерона ундеканоата, 40 мг 1-2 раза в день в течение 3 месяцев) помогает увеличить размер полового члена, близкий к размеру человека того же возраста, обычно не влияя на костный возраст или рост в течение всей жизни.
(3) Пероральные таблетки тестостерона ундеканоата всасываются в виде цельных частиц через лимфатические пути кишечника, поэтому их следует принимать во время или сразу после еды. Употребление богатой жирами пищи будет способствовать усвоению препарата.
(4) Инъекция тестостерона ундеканоата — это препарат на масляной основе. После глубокой внутримышечной инъекции тестостерон ундеканоат в каплях масла постепенно всасывается в кровь, поэтому одна инъекция может поддерживать высокий уровень тестостерона до одного месяца.
(5) Эффективность: после 6 месяцев приема препарата может проявиться мужественность, а через 2-3 года она может приблизиться к нормальной мужественности взрослого человека.
(6) Последующее наблюдение: первоначально 2 года, последующее наблюдение раз в 2-3 месяца для контроля изменений вторичных половых признаков, объема яичек, гонадотропинов и тестостерона. После этого рутинное физическое обследование, включающее рост, вес, объем яичек, гонадотропины, тестостерон, УЗИ простаты и ПСА, гемоглобин и минеральную плотность костной ткани, можно проводить раз в год. Если наблюдается прогрессивное увеличение объема яичек, препарат следует отменить для наблюдения и предупреждения возможности обратного изменения функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси до нормы.
2.ХГЧ/ХМГ комбинированная сперматогенная терапия
(1) Целевая группа: пациенты МГН с потребностями в фертильности.
(2) Принцип: хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) имеет ту же альфа-субъединицу, что и ЛГ, и аналогичную бета-субъединицу, которая может имитировать стимулирующее действие ЛГ на мезенхимальные клетки яичек и способствовать выработке тестостерона. Постменопаузальный уротропин (HMG) содержит компоненты ФСГ и ЛГ. Поэтому комбинированное внутримышечное введение ХГЧ+ХМГ может способствовать выработке сперматозоидов в яичках.
(3) Дозировка и протокол: Начните с внутримышечных инъекций ХГЧ 2000-3000 МЕ дважды в неделю в течение 3 месяцев, в течение этого времени доза ХГЧ корректируется, чтобы попытаться поддерживать тестостерон крови на уровне 300-500 нг/дл; затем добавьте внутримышечные инъекции ХМГ 75-150 МЕ 2-3 раза в неделю в сочетании с ХГЧ для лечения сперматогенеза. Для повышения комплаентности ХГЧ и ХМГ можно смешивать в физрастворе (или воде для инъекций) и вводить внутримышечно два раза в неделю.
(4) Последующее наблюдение: наблюдение с интервалом в 2-3 месяца. Необходим контроль уровня тестостерона и ХГЧ в крови, объема яичек и рутина спермы; 70-85% пациентов производят сперматозоиды в течение 0,5-2 лет после комбинированного приема препаратов. Генетически рекомбинантно сконструированные синтетические ЛГ и ФСГ, которые являются более чистыми и могут самостоятельно вводиться пациентам подкожно, стоят дорого и имеют схожую эффективность с комбинированной терапией ХГЧ+ГМГ.
(5) Предикторы эффективности: исходный объем яичек и величина увеличения объема яичек во время лечения являются наиболее важными предикторами сперматогенеза. Исходный объем яичек более 4 мл является благоприятным фактором для успешного сперматогенного лечения, в то время как для крипторхизма (история болезни) верно обратное; история предыдущей андрогенной терапии не влияет на результат сперматогенного лечения.
(6) Лечение плохого исхода: если уровень тестостерона ниже 100ng/dl на протяжении всего лечения, или если нет прогрессивного увеличения объема яичек и не обнаруживаются сперматозоиды в сперме в течение 2 лет лечения, можно рассмотреть вопрос о прекращении или испытании импульсной терапии ГнРГ.
(7) Другие: некоторые литературные данные свидетельствуют о том, что только ХГЧ может поддерживать сперматогенез после выработки большого количества сперматозоидов; при выработке большого количества сперматозоидов сперма может быть заморожена, если у пациента пока нет потребности в фертильности; если при длительном лечении вырабатывается лишь небольшое количество сперматозоидов, а жена долгое время не может зачать ребенка естественным путем, для повышения шансов на беременность необходимо использовать методы вспомогательной репродукции; если в сперме не обнаруживаются сперматозоиды, для извлечения спермы может быть предпринята аспирация придатка яичка или яичек; успешный результат После завершения фертильности, если пациент не планирует заводить еще одного ребенка, он может перейти на программу заместительной терапии тестостероном.
3. Лечение сперматогенеза импульсным ГнРГ
(1) Популяция: пациенты с фертильной потребностью в ИГХ и наличием достаточного количества функционально интактных гонадотропиновых клеток в передней доле гипофиза, а также большинство пациентов с врожденным дефицитом гормонов передней доли гипофиза.
(2) Принцип: импульсное подкожное введение ГнРГ с помощью крошечных насосов имитирует физиологическое высвобождение ГнРГ из гипоталамуса и стимулирует секрецию гонадотропинов из гипофиза, что в свою очередь способствует развитию яичек и сперматогенезу. Поэтому наличие достаточного количества функционирующих гонадотропиновых клеток в передней доле гипофиза является необходимым условием для успешного лечения.
(3) Начальная доза и последующее наблюдение: ГнРГ (Гонарелин) 10 мкг/90 мин. после 3 дней с помпой, если уровень ЛГ в крови ≥1 МЕ/л, это свидетельствует об эффективности начального лечения. Если ЛГ не повышен, это говорит о дефиците клеток гонадотропина передней доли гипофиза или о сильно нарушенной функции и плохом прогнозе лечения. После этого будут проводиться ежемесячные контрольные визиты для мониторинга ФСГ, ЛГ, тестостерона и спермы, корректировки дозы и частоты приема Гонарелина для поддержания тестостерона на среднем нормальном уровне, насколько это возможно, а после стабилизации, контрольные визиты могут проводиться раз в 3 месяца для корректировки дозы препарата в соответствии с конкретным состоянием пациента.
(4) Сперматогенная эффективность: производство сперматозоидов возможно после 3 месяцев лечения. Уровень сперматогенеза у пациентов без крипторхизма составляет 100% в течение 2 лет. Постепенное увеличение размеров яичек в процессе лечения свидетельствует о хорошем прогнозе. Импульсный ГнРГ сперматогенез более эффективен, чем лечение ХГЧ/ХМГ.
Лечение ВГН для женщин
При отсутствии фертильности проводится циклическая комбинированная заместительная терапия эстрогенами и прогестагенами, способствующая развитию вторичных половых признаков. Для женщин, нуждающихся в фертильности, показана терапия овуляции гонадотропинами или импульсная терапия ГнРГ.
1. заместительная терапия эстрогенами и прогестинами
Добавление половых гормонов для имитации нормального пубертатного развития, насколько это возможно. Контрольная схема: начать с низкой дозы эстрогена (Эстрадиола валерат 0,5-1 мг 1/день) в течение 6-12 месяцев; затем увеличить дозу эстрадиола (Эстрадиола валерат 2 мг 1/день) в течение 6-12 месяцев; если развитие молочных желез и размер матки (УЗИ) приближаются к уровню взрослых женщин или находятся на нем, то циклическая комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами (Эстрадиола валерат 2 мг 1/день х 11 дней, Эстрадиола валерат 2 мг + ципротерона ацетат 1 мг × 10 дней, с отменой вагинального кровотечения во время прекращения приема); в течение первых 2 лет лечения наблюдайте за изменениями размеров молочных желез и матки с интервалом 2-3 месяца. После этого последующие визиты должны проводиться раз в 6-12 месяцев.
2. лечение, способствующее овуляции
Импульсная терапия ГнРГ для вызова регулярных менструаций и овуляции и повышения шансов на беременность. Гонарелин 10 мкг/90 мин; наблюдение с интервалом 2-3 месяца для мониторинга гонадотропинов, эстрадиола, прогестерона, объема матки, объема яичников и количества фолликулов; будьте внимательны к гиперстимуляции яичников и риску разрыва фолликулов.
Или, под наблюдением специалиста по вспомогательной репродукции, провести лечение овуляции гонадотропином с частотой получения яйцеклеток почти 100%.
Другие соображения, связанные с лечением
(1) ХГЧ при крипторхизме и микропенисе: У детей в возрасте до 2 лет лечение ХГЧ может способствовать опущению крипторхизма в мошонку. Многие руководства рекомендуют проводить фиксацию крипторхизма в возрасте до 1 года, чтобы уменьшить влияние на сперматогенную функцию яичек. У детей краткосрочное лечение ХГЧ (500-1000 МЕ внутримышечно дважды в неделю в течение 3 месяцев) может способствовать росту пениса за счет увеличения выработки андрогенов в яичках. Во время приема препарата следует контролировать состояние полового члена, уровень тестостерона в крови, рост и костный возраст.
(2) Вегетативное возвращение к нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (реверсия): примерно у 3-20% пациентов функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси может самостоятельно вернуться к норме в ходе длительного лечения, что называется реверсией. Клиническими проявлениями являются постепенное повышение уровня эндогенного гонадотропина, постепенное увеличение объема яичек и автономная выработка тестостерона и спермы. На момент постановки диагноза повышенный уровень ЛГ в базальном состоянии или тест на возбуждение трепростином, при относительно большом базальном объеме яичек, является важным показателем будущего разворота функции гонадной оси. Поэтому важно следить за изменениями объема яичек и уровня гонадотропинов в течение курса лечения. У пациентов с эндогенным ЛГ ≥ 1 МЕ/л препарат следует периодически отменять, чтобы понаблюдать, запускается ли вегетативная функция гонадальной оси, и при необходимости повторить тест на возбуждение трихостатином для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадальной оси.
(3) Генетическое консультирование: Как только диагноз причинного гена ясен, можно сделать приблизительную оценку риска заболевания у потомства; KAL1 — рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой; FGFR1 и PROKR2 — аутосомно-доминантное. Диагноз причинного гена у большинства пациентов неясен. Даже при одной и той же генетической мутации функция гонадной оси может значительно отличаться. Из-за сложной взаимосвязи между генотипом и клиническим фенотипом трудно точно оценить риск развития заболевания у потомства.
(4) Регулярный прием кальция и витамина D: плотность костной ткани проверяется с интервалом в 2-3 года. При длительном приеме тестостерона BMD может прийти в норму.
(5) Психологическая оценка и лечение: длительный гипогонадизм и плохое развитие вторичных половых признаков могут привести к низкой самооценке и серьезно повлиять на качество жизни. После приема андрогенов и лечения сперматогенеза настроение будет улучшаться по мере развития вторичных половых признаков и выработки спермы. Поэтому психологическая поддержка должна оказываться своевременно в процессе консультирования и лечения.
(6) Влияние тестостерона на обмен веществ: длительный дефицит тестостерона связан с развитием ожирения и диабета. Заместительная терапия тестостероном улучшит состав тела, повысит чувствительность к инсулину и снизит уровень С-реактивного белка, тем самым улучшив обмен глюкозы, липидов и других веществ в крови. Поэтому во время лечения следует регулярно контролировать уровень глюкозы и липидов в крови, а также поощрять пациентов поддерживать идеальную массу тела.