Развитие полового созревания связано с началом функционирования оси ГПГ. Различные экологические факторы, такие как эндокринные разрушители окружающей среды, загрязнение пищи и воды эстрогеном, изменения в образе жизни, межгосударственное усыновление и рост ожирения из-за переедания, способствуют наступлению преждевременного полового созревания через воздействие на ось ГРГ и даже через генетическое влияние. Раннее начало развития молочных желез, но не раннее начало менструации, т.е. увеличенное время между развитием молочных желез и менархе, позволяет предположить, что развитие молочных желез связано с влиянием экзогенного эстрогена, а не с инициацией оси ГРГ. Это подтверждает важную роль факторов окружающей среды в развитии повышенной частоты преждевременного полового созревания. 1. Кисспептин и его рецептор GPR54 Кисс-1 — это ген, связанный с началом полового созревания; продукт, кодируемый Кисс-1, кисспептин, связывается со своим рецептором GPR54 и стимулирует ГнРГ-зависимое высвобождение ЛГ и ФСГ, в основном воздействуя на нейроны ГнРГ. KISS-1 является мощным стимулятором секреции ГнРГ и регулирует обратную связь половых гормонов в обоих направлениях на уровне гипоталамуса. Генетические исследования показали, что инактивирующие мутации приводят к гипогонадотропному гипогонадизму, а активирующие мутации — к преждевременному половому созреванию, которое также может регулироваться гипоталамическим гонадотропин-рилизинг-гормоном. Исследования на самках крыс с преждевременным половым созреванием показали, что экспрессия Kiss-1 в мРНК гипоталамуса прогрессивно увеличивалась в период раннего и средне-позднего полового созревания у самок крыс с истинным преждевременным половым созреванием, что позволяет предположить, что Kiss-1 может быть вовлечен в развитие истинного преждевременного полового созревания. Недавние исследования выявили мутацию в GPR54 у женщины с преждевременным половым созреванием, которая привела к замене кодона 386 аргинина на пролин, а исследования культур in vitro показали, что эта мутация вызывает длительную активацию внутриклеточного сигнального пути, связанного с ответом, демонстрируя связь мутации с преждевременным половым созреванием. Исследования показали, что мутации в гене рецептора ЛГ в основном ответственны за семейное преждевременное половое созревание у мужчин и являются аутосомно-доминантными. Мутации в гене рецептора ЛГ могут привести к аномалиям в развитии органов-мишеней половых гормонов. Активирующие мутации в гене рецептора ЛГ могут приводить к преждевременному половому созреванию у мужчин в семьях. Активирующие мутации в рецепторе ФСГ могут увеличить секрецию ФСГ и привести к половому созреванию. У мужчин-носителей активирующих мутаций наблюдается мезенхимальная гиперплазия яичек и гигантизм, а у женщин-носителей — преждевременное половое созревание, синдром поликистозных яичников или преждевременная менопауза. У девочек с гонадотропин-независимым преждевременным половым созреванием мутации A307T и S680D были обнаружены в экзоне 10. ER — это фактор транскрипции, участвующий в экспрессии и регуляции генов в тканях женских позвоночных. Он связывается с эстрогеном, образуя димер, который стимулирует транскрипцию целевых генов, специфически связываясь с элементами эстрогенового ответа в целевом гене, тем самым способствуя пролиферации и дифференциации клеток. Он играет ключевую роль в развитии вторичных половых признаков и поддержании репродуктивного цикла у самок, а также влияет на фертильность. Li Bing и др. обнаружили мутацию R548C в экзоне 8 гена ER у пациенток с преждевременным половым созреванием и продемонстрировали высокую активность этой мутации in vitro путем конструирования и экспрессии плазмидного вектора. 5. Нейроэндокринные факторы, влияющие на нейроны ГнРГ Механизм циклического высвобождения нейронов ГнРГ изучен недостаточно хорошо. Существует гипотеза, что в срединном гипоталамическом бугре есть нейроны, которые издают синхронизированные и ритмичные нервные импульсы, и эти нейроны известны как флуктуирующие генераторы. Ингибирование этих генераторов требует посредничества факторов, которые могут включать активные аминокислоты, норэпинефрин, дофамин, опиоидоподобные пептиды и т.д. III. Факторы окружающей среды, способствующие увеличению частоты преждевременного полового созревания Изменения различных факторов окружающей среды способствуют увеличению частоты преждевременного полового созревания через их влияние на ось ГПГ и, возможно, через их влияние на соответствующие гены. Влияние факторов окружающей среды на пубертатное развитие может быть многогранным. Более ранние сроки развития молочных желез без значительно более раннего времени до первой менструации, т.е. более длительное время от развития молочных желез до первой менструации, позволяет предположить, что развитие молочных желез обусловлено влиянием экзогенного эстрогена, а не инициацией оси ГРГ. Это еще одна причина, по которой факторы окружающей среды имеют большое значение. 1. Эндокринные разрушающие соединения (ЭРС) — это различные факторы окружающей среды, которые, воздействуя на ось ГРГ и, возможно, на соответствующие гены, способствуют увеличению частоты преждевременного полового созревания. Инцидент с «молочным порошком» заставил обратить более пристальное внимание на влияние экологических факторов на эндокринную систему. Влияние факторов окружающей среды на пубертатное развитие может быть многогранным. EDCs — это вещества, присутствующие в окружающей среде, которые могут нарушать работу различных частей эндокринной системы и вызывать аномальные эффекты; EDCs могут влиять на синтез, секрецию и транспорт естественных гормонов и связываться с гормональными рецепторами для получения эстрогенной или антиандрогенной активности, что может изменить функцию эндокринной системы у людей и диких животных, приводя к нарушениям репродуктивной функции, развития и поведения. Исследования показали, что время развития молочных желез опережает время первой менструации, в то время как время первой менструации не имеет существенного опережения. Длительное время от развития молочных желез до первой менструации позволяет предположить, что развитие молочных желез и раннее появление волос на лобке обусловлено влиянием экзогенного эстрогена, а не осью ГРГ. Вещества, попадающие в окружающую среду из моющих средств, пестицидов, инсектицидов и пластмассовой промышленности, а также продукты их распада могут стать EDC в природе. Эти вещества имеют некоторые общие характеристики: они химически стабильны в окружающей среде и могут сохраняться в течение длительных периодов времени; большинство из них хорошо растворимы в липидах и легко поглощаются организмом, но не легко разлагаются и не легко выводятся, и могут накапливаться в пищевой цепи, обогащая экосистему. EDC могут EDC в основном представляют собой небольшие молекулы, которые связываются с рецептором эстрогена, а также могут действовать взаимозаменяемо с естественными эстрогенами, стимулируя выработку эстрогенных эффектов. EDC могут нарушать дифференциацию репродуктивных органов при воздействии до рождения, и могут нарушать развитие репродуктивной системы при введении после рождения, особенно в период полового созревания. Дибутилфталат (DBP) и 2-этилгексилфталат являются широко используемыми пластификаторами с эстрогенной активностью. В одном исследовании DBP и DEHP были обнаружены в сыворотке крови 27,3% и 22,7% девочек с преждевременным половым созреванием, соответственно, в то время как у нормальных детей DBP и DEHP были обнаружены только у 4% и 3%. Преждевременное половое созревание. Эстрогены окружающей среды включают природные эстрогены, синтетические эстрогены и загрязнители окружающей среды. Они сильно отличаются по структуре и имеют множество различных способов воздействия на эстроген, но все они обладают следующими четырьмя способностями: ① имитировать эндогенные гормоны; ② антагонизировать эндогенные гормоны; ③ нарушать производство и метаболизм эндогенных гормонов; ④ нарушать производство и метаболизм гормональных рецепторов. По данным Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, допустимое суточное количество эстрадиола через пищу составляет 0,43 нг/день для мальчиков и 3,24 нг/день для девочек, а избыточное потребление эстрадиола зависит от концентрации стероидов в мясе. Концентрация стероидов у крупного рогатого скота со стероидами и без них значительно различается. Самые высокие концентрации эстрадиола обнаруживаются в тканях беременных телок. Если эту говядину едят беременные, то, по оценкам, каждые 100 г говядины могут привести к потреблению 1600 нг эстрадиола в день у детей. Это потребление значительно превышает нормативы FDA. Гексэстрол, синтетический гормон, был обнаружен в 40 случайных образцах курицы, проданной в городе Наньян в 2006 году, причем во всех в разной степени. Это иллюстрирует серьезность загрязнения продуктов питания эстрогенами. Поэтому загрязнение пищи эстрогенами является одной из возможных причин преждевременного созревания. В настоящее время дыни и овощи, продаваемые на рынке, большие и красивые, но безвкусные. Эти растительные гормоны также известны как регуляторы роста растений. В городе Шэньян были собраны образцы различных фруктов, продаваемых в 2 супермаркетах и 3 фермерских рынках, и процент обнаружения этиленгликоля (растительного созревающего агента) составил 92,00%. Процент обнаружения составил 90,00%. 38 из 42 отечественных фруктов были обнаружены, в то время как 8 из 8 импортных фруктов были обнаружены с коэффициентом 100,00%. Это свидетельствует о серьезности загрязнения продуктов питания эстрогенами. Кроме того, грибки и вырабатываемые ими токсины, такие как зеараленол, могут загрязнять не только кукурузу, но и ячмень, пшеницу, овес, сорго и другие зерновые культуры. Заражение может произойти до сбора урожая или при неправильном хранении зерна после сбора урожая. Токсин и его метаболиты, производимые грибком в почве, также могут действовать на клеточные рецепторы эстрогена, с которыми он имеет более низкое сродство, чем эндогенный эстроген; грибковый токсин может связываться с рецепторами эстрогена и оказывать эстрогенное и пропролиферативное действие; благодаря оказываемому эстрогенному действию он способствует пульсирующей секреции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и запускает половое созревание. 3. Психологические/социальные факторы Исследование методом случай-контроль 60 детей с преждевременным половым созреванием и 120 детей без преждевременного полового созревания показало, что такие факторы, как частое обучение или консультации родителей по вопросам воспитания, частое употребление животной пищи, частое употребление пищевых добавок, постоянное использование химических продуктов для взрослых, мало времени на внеклассные занятия спортом и плохие отношения в семье были связаны с преждевременным половым созреванием у детей. Анкетный опрос детей в возрасте 6-9 лет с преждевременным половым созреванием в Шэньчжэне в 2006 году показал, что дети в группе с преждевременным половым созреванием проводили больше времени за просмотром телевизора, чем в контрольной группе; частота выявления преждевременного полового созревания была выше среди детей с семейной историей гипертонии, диабета и заболеваний щитовидной железы. Опрос, проведенный в 2000 году среди девочек в столицах провинций по всему Китаю, показал, что у девочек в районах с низким уровнем жизни менархе наступало позже, чем у девочек в экономически развитых районах, что свидетельствует о влиянии региональных различий, условий жизни и экономического развития на пубертатное развитие. Частота преждевременного полового созревания увеличивается у детей, усыновленных за границу после двухлетнего возраста. Изменения в характере роста после двухлетнего возраста, вероятно, имеют определенные эндокринные эффекты, которые увеличивают риск развития преждевременного полового созревания. Изменения в пищевых привычках и характере роста могут играть определенную роль. Психологические факторы также играют определенную роль: у индийских детей, мигрировавших в возрасте от 3 до 6 лет, чаще развивается преждевременное половое созревание, чем у детей, усыновленных в возрасте до 2 лет. Ранний опыт переживания эмоций и эмоционального общения может кардинально повлиять на развитие правого полушария мозга, особенно лимбической системы. Эта система, в свою очередь, вносит вклад в контроль изменений вегетативной реакции на чрезвычайные ситуации, и эта стрессовая реакция может влиять на функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Предполагается, что усыновленные внутри страны дети переживают больше стрессовых жизненных событий и более склонны к преждевременному половому созреванию, чем дети, мигрировавшие со своими родителями. Поскольку дети старшего возраста более восприимчивы к психологическим стрессам, дети, усыновленные после двухлетнего возраста, имеют значительно более высокий риск преждевременного полового созревания, чем дети, усыновленные в более раннем возрасте. 4. Диетические и пищевые факторы: анкетный опрос детей в возрасте 6-9 лет с преждевременным половым созреванием в Шэньчжэне в 2006 году показал, что дети в группе с преждевременным половым созреванием значительно чаще употребляли напитки, мясо и птицу, оздоровительные добавки и суп из китайских трав, чем дети в обычной группе. Дети из группы с преждевременным развитием значительно чаще употребляли напитки, мясо и птицу, биологически активные добавки и суп с китайскими травами, чем дети из нормальной группы. ИМТ отрицательно коррелирует с началом менструации. Исследование, проведенное в 2004 году в Шэньчжэне, Китай, показало, что преждевременное половое созревание у женщин связано с пищевым обменом. Это может быть связано с увеличением количества жира в организме, вызванным перееданием, и увеличением секреции лептина из адипоцитов, что способствует высвобождению гонадотропинов и приводит к преждевременному половому созреванию. Распространенность преждевременного полового созревания выше у детей, усыновленных внутри страны, чем у тех, кто мигрировал со своими семьями, что позволяет предположить, что генетические факторы не объясняют эти различия. У детей, которые мигрировали вместе со своими семьями, не было изменений в их пищевых привычках, и их модель роста была относительно стабильной, поэтому риск преждевременного полового созревания не был значительно выше. Структура питания приемного ребенка, а также изменение общей калорийности рациона и увеличение массы тела, возможно, способствовали их раннему пубертатному развитию. Факторы питания, напрямую или через регуляцию питательных гормонов (например, инсулина, лептина, IGF-1), вовлечены во многие процессы формирования мозга и жизненные события, которые влияют на мозг. Лептин может быть ключевым звеном между пищевыми факторами и мозгом, влияя на нейронные пути, идущие от аркуатного ядра к гипоталамусу, и таким образом влияя на функцию гипоталамуса. Лептин, вырабатываемый жировыми клетками, действует как сигнал к отложению жира в гипоталамусе, который «разрешает» пубертатное развитие, когда отложение жира достигает определенного количества. 5. Факторы светового загрязнения Световое загрязнение относится к явлению чрезмерного или несоответствующего светового излучения, производимого современным обществом, которое оказывает неблагоприятное воздействие на среду обитания и производства человека. В 2006 году анкетный опрос детей в возрасте 6-9 лет с преждевременным половым созреванием в Шэньчжэне показал, что дети в группе с преждевременным половым созреванием проводили больше времени за просмотром телевизора, чем в контрольной группе. Мелатонин, выделяемый шишковидной железой в организме, подавляет высвобождение гонадотропинов из гипофиза, что может тормозить половое развитие. Когда человек засыпает ночью, шишковидная железа выделяет большое количество мелатонина, выделение которого прекращается на рассвете. У людей шишковидная железа обычно достигает своего пика в детстве и подавляет преждевременное развитие гонад; однако с 7-10 лет она начинает деградировать. Дети, которые подвергаются воздействию слишком большого количества света, например, сильного освещения, длительного просмотра телевизора или монитора компьютера, ослабляют тормозящий эффект на половое развитие, снижая секрецию мелатонина шишковидной железой, что приводит к началу полового созревания и даже преждевременному половому созреванию В целом, хотя генетические факторы являются основными факторами, влияющими на пубертатное развитие, генетические факторы не являются ключевым фактором в росте заболеваемости преждевременным половым созреванием Генетический фактор не является ключевым в увеличении частоты возникновения преждевременного полового созревания. Поскольку окружающая среда резко меняется, неизбежно страдает и наша эндокринная система. Наличие эстрогена и эстрогеноподобных загрязнителей окружающей среды, изменение образа жизни, включая эпидемию ожирения, и нейроэндокринные изменения, вызванные стрессом современного образа жизни, — все это способствует увеличению частоты преждевременного полового созревания у детей. Кроме того, факторы окружающей среды, которые приводят к генетическим мутациям или развитию опухолей с эндокринным эффектом, также могут способствовать развитию преждевременного полового созревания. Экологические и социальные факторы являются важными аспектами развития преждевременного полового созревания. Поэтому важно понять факторы, способствующие росту заболеваемости преждевременным половым созреванием, и глубоко изучить патогенез преждевременного полового созревания, чтобы не только помочь в лечении преждевременного полового созревания, но и помочь предотвратить и снизить заболеваемость преждевременным половым созреванием.